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title: 用药风险
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{{< notice warning "用药安全提示" >}}
“是药三分毒”，HRT 用药也不例外。须严格控制用药途径与剂量，在确保疗效的同时尽量降低用药风险。
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## 雌激素用药风险

雌激素最常见的药物不良反应有：**乳房紧张/乳房疼痛、腹痛、水肿与头痛。** [^1]\
最严重的不良反应有：**静脉血栓（严重时可导致心肌梗塞与中风）与乳腺癌**[^2] [^3] [^15]。口服雌二醇或人工合成雌激素（如炔雌醇）的这项风险更大。

下表为口服戊酸雌二醇片“[补佳乐]({{< ref "estradiol-valerate" >}})”说明书列出的各不良反应 [^2]：

```csv
系统器官分类,常见,不常见,罕见
免疫系统疾病,,超敏反应,
代谢和营养类疾病,体重变化<br>（体重增加或减轻）,,
精神病类,,抑郁症,焦虑症、性欲增强或减弱
神经系统疾病,头痛,眩晕,偏头痛
眼部疾病,,视觉障碍,隐形眼镜不耐受
心脏疾病,,心悸,
胃肠道疾病,恶心、腹泻,消化不良、食欲增加,气胀、呕吐
皮肤和皮下组织疾病,皮疹、瘙痒,黄褐斑、<br>荨麻疹、<br>多形性红斑、<br>结节性红斑、<br>血管性紫癜,多毛症、痤疮、脱发
肌肉骨骼和结缔组织疾病,,,肌肉痛性痉挛
生殖系统和乳房疾病,*月经出血特征变化*、<br>*撤退性出血增强或减弱*、<br>*经间期出血*,乳房发紧感和疼痛,*痛经*、<br>*阴道分泌物改变*、<br>经前综合征、<br>乳房增大
全身疾病和给药部位症状,,水肿,疲劳
```

### 雌激素与血栓风险的关系

下表列出了不同雌激素类型、暴露量所引起的血栓相对风险率 [^3]：

```csv
雌激素,血栓风险率
口服雌二醇 &le;1 mg/天,1.2 倍
口服雌二醇 &gt;1 mg/天,1.4 倍
口服雌二醇约 1 mg/天合并孕激素,1.4–1.8 倍
透皮雌二醇 &le;50 μg/天,0.9 倍
透皮雌二醇 &gt;50 μg/天,1.1 倍
口服结合雌激素 &le;0.625 mg/天,1.4 倍
口服结合雌激素 &gt;0.625 mg/天,1.7 倍
口服结合雌激素约 0.625 mg/天合并孕激素,1.5–2.4 倍
现代避孕药，如*达英-35*<br>（炔雌醇与孕激素）,4.2 倍
早期避孕药<br>（高剂量炔雌醇与孕激素）,4–10 倍
高剂量聚磷酸雌二醇注射剂,2.1 倍
高剂量口服人工雌激素<br>（乙烯雌酚、炔雌醇或磷酸雌莫司汀）,5.7–10 倍
选择性雌激素受体调节剂<br>（他莫昔芬、雷洛昔芬）,约 1.5–3 倍
单用高剂量醋酸环丙孕酮,3–5 倍
```

更多详情可参见《[雌激素对凝血功能与血栓风险的影响](https://tfsci.mtf.wiki/zh-cn/articles/estrogens-blood-clots/)》。

### 雌激素相关资料

> **EMA 确认高强度雌二醇乳膏的使用时间不超过四周** [^16]
>
> PRAC 审查了关于高强度**雌二醇乳膏**用于治疗绝经期妇女阴道萎缩症状的安全性和有效性的现有数据。这些数据表明，绝经后妇女使用这些乳膏后，血液中的雌二醇水平高于正常绝经后的水平。PRAC 的结论是，雌二醇在血液中的吸收值得关注，可能导致与激素替代疗法（HRT）相似的副作用，口服或经皮肤（作为贴片）使用 HRT 的副作用包括静脉血栓栓塞（静脉血栓形成）、中风、子宫内膜癌和乳腺癌。此外，关于长期使用高强度**雌二醇乳膏**的安全性数据有限。
> 基于这些原因，PRAC 建议这些乳膏一个疗程最多只能使用 4 周。


## 孕激素用药风险

### 口服与非口服天然孕酮（黄体酮）

已知口服孕酮与类似于酒精的神经甾体副作用有关[^4]。\
非口服孕酮无任何已知副作用。

### 人工合成孕激素（如醋酸环丙孕酮）

详见“抗雄激素制剂”。



## 抗雄激素用药风险

### 醋酸环丙孕酮

醋酸环丙孕酮（色谱龙）最常见的副作用有：**_阴道点状出血_、体重增加或减轻、抑郁、性欲降低、勃起功能障碍和精子产量减少（停药后可逆）**[^5] [^6] [^7]。\
最严重的副作用有：**肝毒性、良性与恶性肝脏肿瘤（可能引起致命性腹内出血）、脑膜瘤与血栓栓塞形成**[^8] [^9]。

下表为台湾 Androcur 说明书列出的各不良反应 [^7]：

```csv
系统器官分类,非常常见,常见,不常见,罕见,非常罕见,频率不详
良性、恶性或不明肿瘤,,,,,良性与恶性肝脏肿瘤,脑膜瘤
血液与淋巴系统疾病,,,,,,贫血
免疫系统疾病,,,,过敏反应,,
代谢和营养类疾病,,体重增加；体重减少,,,,
精神病类,性欲减退、勃起功能障碍,抑郁心境、短暂性躁动,,,,
血管疾病,,,,,,血栓栓塞形成
呼吸、胸部和纵隔疾病,,呼吸困难,,,,
胃肠道疾病,,,,,,腹内出血
肝脏和胆囊疾病,,药物性肝损伤、肝毒性、肝炎,黄疸、肝衰竭,,,
皮肤和皮下组织疾病,,,皮疹,,,
肌肉骨骼和结缔组织疾病,,,,,,骨质疏松
生殖系统和乳房疾病,精子产量减少,男性乳房发育,,,,
全身疾病和给药部位症状,,疲劳、潮热、发汗,,,,
```

### 比卡鲁胺

比卡鲁胺最常见的不良反应有：**潮热、疼痛、乏力、便秘、感染、恶心、外周性水肿、呼吸急促、腹泻、尿血、遗尿与贫血**[^10]。\
最严重的不良反应有：**肝毒性、肝衰竭；也与极罕见的肺毒性**[^11] [^12]。

### 螺内酯

螺内酯最常见的不良反应有：**高钾血症，胃肠道反应（如恶心、呕吐、胃痉挛和腹泻）**[^13] [^14]。\
最严重的不良反应：**高钾血症（高风险者可引起猝死）**[^14]。

高年龄、肾功能不全、同时服用利钾药、钾补剂或含钾代用盐者属于高钾血症风险人群，须格外注意[^14]。

### 抗雄激素相关资料

> **加拿大公布抗雄激素药物安全性评估结果** [^17]
>
> 在临床文献中，也有对使用抗雄激素药物存在肝毒性风险的描述。
> 尽管类固醇类和非类固醇类抗雄激素药物都与肝毒性相关，但这些不良反应的发生频率及其临床特征，在不同药品间似乎有所不同。例如，观察性研究结果显示，使用**氟他胺**的患者出现肝毒性事件的发生频率高于那些使用**醋酸环丙孕酮**的患者（15.3%比 9.5%，p=0.034）。
> 此外，这项研究发现在严重的肝毒性（定义为肝酶水平升高大于 6 倍正常值上限）事件中，使用**氟他胺**者占 4.8%，使用**醋酸环丙孕酮**者占 3.8%。在严重肝毒性事件中，使用**比卡鲁胺**和**尼鲁米特**者罕有报告。


> **欧盟因脑膜瘤风险限制环丙孕酮的使用** [^18]
>
> 现有数据并未表明含有 1 或 2 毫克的低剂量**环丙孕酮**与**炔雌醇**或**雌二醇**联用治疗痤疮、多毛症、避孕或激素替代疗法的风险。然而，作为预防措施，这些药物不应用于**脑膜瘤患者**或有**脑膜瘤病史**者。
> 含高剂量环丙孕酮的药物已有该限制。


[^1]: [雌二醇片（Estrofem）说明书](https://tfsci.mtf.wiki/misc/estrofem/)
[^2]: [戊酸雌二醇片（Progynova）说明书](https://tfsci.mtf.wiki/misc/progynova/)
[^3]: [雌激素对凝血功能与血栓风险的影响](https://tfsci.mtf.wiki/zh-cn/articles/estrogens-blood-clots/)
[^4]: [口服孕酮及其引起的低孕酮水平与较弱效力的简论](https://tfsci.mtf.wiki/zh-cn/articles/oral-p4-low-levels/)
[^5]: [醋酸环丙孕酮（新西兰 Siterone）说明书](https://tfsci.mtf.wiki/zh-cn/misc/siterone-nz/)
[^6]: [醋酸环丙孕酮（南非 Androcur）说明书](https://tfsci.mtf.wiki/zh-cn/misc/androcur-za/)
[^7]: [醋酸环丙孕酮（台湾 Androcur）说明书](https://tfsci.mtf.wiki/zh-cn/misc/androcur-tw/)
[^8]: [低剂量醋酸环丙孕酮足可高效抑制睾酮](https://tfsci.mtf.wiki/zh-cn/articles/cpa-dosage/)
[^9]: [醋酸环丙孕酮和脑膜瘤风险](https://tfsci.mtf.wiki/zh-cn/articles/cpa-meningioma/)
[^10]: [比卡鲁胺（Casodex）说明书](https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/020498s028lbl.pdf) （英文）
[^11]: [女性倾向跨性别者的激素治疗简介 - 比卡鲁胺](https://tfsci.mtf.wiki/zh-cn/articles/transfem-intro/#bicalutamide)
[^12]: [比卡鲁胺在女性化激素治疗上的使用与接受情况](https://tfsci.mtf.wiki/zh-cn/articles/bica-adoption/)
[^13]: [螺内酯片说明书](https://tfsci.mtf.wiki/zh-cn/misc/spiro-tablet/)
[^14]: [女性倾向跨性别者的激素治疗简介 - 螺内酯](https://tfsci.mtf.wiki/zh-cn/articles/transfem-intro/#spironolactone)
[^15]: [女性化激素疗法与乳腺癌风险](https://tfsci.mtf.wiki/zh-cn/articles/breast-cancer/)
[^16]: 摘自 [药物警戒快讯第 4 期（总第 204 期）](https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/yjjsh/ywjjkx/20200612161701797.html)
[^17]: 摘自 [药物警戒快讯 2012 年第 11 期（总第 115 期）](https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/yjjsh/ywjjkx/20121130120001399.html)
[^18]: 摘自 [药物警戒快讯第 3 期（总第 203 期）](https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/yjjsh/ywjjkx/20200416143701885.html)