transfeminine-science/content/misc/estraderm/index.md

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title: 雌二醇外用贴片（Estraderm）说明书
weight: 1000
description: 本文为美国诺华制药公司的雌二醇外用贴片（Estraderm）说明书的中文翻译，略有改动。
keywords: [雌二醇, 贴片, Estraderm]
aliases: /misc/estraderm
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<section class="box">

**译者按：** 本文为美国诺华制药公司的雌二醇外用贴片（Estraderm）说明书的中文翻译，略有改动。译文篇幅很长，其中[专家用说明书]({{< ref "#brand1" >}})约 1.2 万字，[患者用说明书]({{< ref "#patient-info" >}})约 2700 字，可跳转阅读后者。说明书原文：<https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/019081s042lbl.pdf>

修改日期：2012 年 7 月\
**请仔细阅读说明书并在医师指导下使用**
</section>

# Estraderm® {#brand1}

#### （雌二醇透皮制剂） {#name1}

#### 仅限处方使用 {#full-info}

<section class="box">

## 警告：本品有子宫内膜癌、心血管疾病、乳腺癌风险和疑似痴呆风险 {#boxed-warning}

### <u>雌激素单药治疗</u> {#estrogen-alone-therapy}

> **子宫内膜癌风险**

高剂量雌激素用于子宫完整的妇女，可提高其子宫内膜癌风险。已知在雌激素治疗中加用一种孕激素制剂，可降低子宫内膜增生（可能是子宫内膜癌之前兆）的风险。\
如绝经后妇女出现未确诊的持续或反复性异常阴道出血，应采取适当的诊断手段以排除恶性肿瘤（包括酌情进行定向或随机子宫内膜取样）。\
——参见“[警告事项 - 恶性肿瘤 - 子宫内膜癌]({{< ref "#endometrial-cancer" >}})”

> **心血管疾病风险和疑似痴呆风险**

雌激素单药治疗不得用于预防心血管疾病或痴呆。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”“[警告事项 - 心血管疾病]({{< ref "#cardiovascular-disorders" >}})”和“[疑似痴呆风险]({{< ref "#probable-dementia" >}})”

美国“妇女健康倡议”（WHI）雌激素单药研究报告，绝经后妇女（50～79 岁）每日以口服结合雌激素（CE，0.625 mg/天）单药治疗，持续 7.1 年，其患卒中与深静脉血栓（DVT）的风险增加。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”和“[警告事项 - 心血管疾病]({{< ref "#cardiovascular-disorders" >}})”

WHI 附属的认知研究（WHIMS）中的雌激素单药研究报告，绝经后妇女（65 岁或以上）以 CE（0.625 mg/天）单药治疗 5.2 年后，其发生疑似痴呆的风险较安慰剂组有所增长。尚不清楚该结果是否对较年轻的绝经后妇女适用。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”“[警告事项 - 疑似痴呆风险]({{< ref "#probable-dementia" >}})”和“[注意事项 - 老年用药]({{< ref "#geriatric-use" >}})”

对于其他剂量下的 CE 和其它给药形式的雌激素，尽管缺乏可比数据支持，但应视为同样具有上述风险。

### <u>雌激素—孕激素联合治疗</u> {#estrogen-plus-progestin-therapy}

> **心血管疾病风险和疑似痴呆风险**

雌激素—孕激素联合治疗不得用于预防心血管疾病或痴呆。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”和“[警告事项 - 心血管疾病]({{< ref "#cardiovascular-disorders" >}})”和“[疑似痴呆风险]({{< ref "#probable-dementia" >}})”

WHI 雌激素、孕激素复方研究报告，绝经后妇女（50～79 岁）接受口服 CE（0.625 mg/天）、醋酸甲羟孕酮（MPA，2.5 mg/天）联合治疗 5.6 年后，其 DVT、肺栓塞（PE）、卒中与心肌梗塞（MI）患病风险较安慰剂组有所提高。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”和“[警告事项 - 心血管疾病]({{< ref "#cardiovascular-disorders" >}})”

WHI 附属的 WHIMS 雌激素、孕激素复方研究报告，绝经后妇女（65 岁或以上）接受 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg）联合治疗 4 年后，其出现疑似痴呆的风险较安慰剂组有所增长。尚不清楚该结果是否对较年轻的绝经后妇女适用。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”“[警告事项 - 疑似痴呆风险]({{< ref "#probable-dementia" >}})”和“[注意事项 - 老年用药]({{< ref "#geriatric-use" >}})”

> **乳腺癌风险**

WHI 雌激素合并孕激素研究表明，浸润性乳腺癌的患病风险也有所增长。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”和“[警告事项 - 恶性肿瘤 - 乳腺癌]({{< ref "#breast-cancer" >}})”。

对于其他剂量下的 CE、MPA 和其它给药形式的雌激素与孕激素制剂，尽管缺乏可比数据支持，但应视为同样具有上述风险。

雌激素以及加用的孕激素均应按每名患者的情况，在确保疗效、控制风险的前提下，以最小有效剂量、最短使用时长开出。

</section>

## 简介 {#description}

Estraderm（雌二醇透皮制剂）（*以下简称“本品”*）设计用于贴合皮肤，通过薄膜以有限速率释放雌二醇。

本品分为 0.05 mg 或 0.1 mg 剂型，贴合渗透性处于平均水平的皮肤时，每日可向体内给予 0.05 或 0.1 mg 雌二醇（皮肤渗透性的个体间差异约达 20%）。两种剂型的接触面积分别为 10、20 cm<sup>2</sup>，雌二醇（标准品）含量分别为 4、8 mg，乙醇（标准品）含量分别为 0.3、0.6 mL。两种剂型单位面积内的成分含量相等。

雌二醇（标准品）为白色结晶粉末，化学名称为雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17&beta;-二醇。化学结构式如下。

{{< figure src="https://scimg.chem960.com/cas/0/50-28-2.png" width="50%" >}}

本品由四层材料构成，自外表面至皮肤接触面分别是：

1. 最外层，为透明聚醋酸乙烯酯薄膜
1. 药物贮存层，含有雌二醇（标准品）与乙醇（标准品），以羟丙基纤维素（NF）制成胶状物；
1. 析出层，为聚醋酸乙烯酯薄膜
1. 粘贴层，以轻质矿物油（NF）与聚异丁烯制成

另粘贴面外贴有硅化聚酯薄膜作为保护膜，使用前须撕下。

本品的有效成分为雌二醇；其余成分均无药理活性。本品使用时，雌二醇会随乙醇蒸发而释放。

<section class="box">

{{< figure src="estraderm-1.jpg" width="50%" >}}

由上而下分别为：最外层、药物贮存层、析出层、粘贴层和保护膜。

</section>

## 药效学特性 {#clinical-pharmacology}

内源性雌激素在促进女性生殖系统和第二性征的发育和维持方面，起到很大作用。人体内诸循环雌激素在代谢相互转化作用下处于动态准平衡，但其中雌二醇是最主要的胞内雌激素，对胞内受体的效力也远高于雌酮、雌三醇等代谢物。在月经周期正常的成年女性中，雌激素主要来自卵巢卵泡；其每日可分泌 70～500 μg 雌二醇，分泌量依月经周期阶段而异。绝经后，内源性雌激素大多系由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮经外周组织转化而来的雌酮；因此，雌酮及其硫酸结合物：硫酸雌酮，构成了绝经后妇女体内循环雌激素的绝大部分。

雌激素通过与靶组织的细胞受体结合而发挥作用。迄今已发现两种雌激素受体；二者在不同组织中的分布比例各异。

循环雌激素可通过一种负反馈机制，调节脑垂体促性腺激素（促黄体激素，即 LH，和促卵泡激素，即 FSH）的分泌。在绝经后妇女中，可见雌激素对这两种激素的水平有降低作用。

一项采用透皮雌二醇的研究中，0.1 mg 剂量使雌二醇血药水平升高 66 pg/mL，平均达 73 pg/mL。研究中未发现肾素或其它肝蛋白浓度有明显升高（肝蛋白包括性激素结合球蛋白、甲状腺素结合球蛋白和皮质类固醇结合球蛋白）。

### 药代动力学特性 {#pharmacokinetics}

雌二醇（*经皮吸收后*）仅有一小部分被皮肤代谢。相反的是，口服雌二醇会被肝脏迅速代谢成雌酮及其结合物，导致雌酮的循环水平高于雌二醇。因此，透皮给药不仅可形成治疗所需的雌二醇血药水平，且产生的雌酮及其结合物水平更低，所需总剂量也低于口服。

> **A. 吸收**

使用本品所产生的雌二醇血药浓度，与约 20 倍于本品剂量下的口服雌二醇所产生的浓度相当。一项单次用药研究中，14 名绝经后妇女单次使用本品，每日摄入外源性 0.05、0.1 mg 雌二醇；使用后，4 小时内雌二醇血药浓度升高，此后两种剂型分别维持血药浓度高于基线 32、67 pg/mL。同时，血清雌酮浓度分别仅升高 9、27 pg/mL。移除本品后 24 小时内，血清雌二醇、雌酮浓度恢复至用药前的基线。\
使用期间，尿中雌二醇结合物的大致排出量高于基线 5～10 倍，而在移除本品后 2 日内恢复至基线附近。

相比之下，口服雌二醇（2 mg/天）用于绝经后妇女时，连续服用 3 日后，雌二醇的血药平均水平较基线升高 59 pg/mL，而雌酮较基线升高 302 pg/mL。尿中雌二醇结合物排出量较基线增长约 100 倍，且停药 7～8 日后仍未回落至基线。

在一项为期三周的多次用药研究中，14 名绝经后妇女每周两次使用本品 0.05 mg 装，其稳态血清雌二醇、雌酮浓度分别增长 30 pg/mL 和 12 pg/mL。移除最后一个（第六个）贴片后，尿中雌二醇结合物排出量于 3 日内回落至基线，提示体内雌激素蓄积极少或不存在。

> **B. 分布**

外源性雌激素的分布特性与内源性雌激素相似。雌激素广泛分布于全身，在性激素靶器官内的分布浓度普遍更高。体内循环的雌激素大多与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。

> **C. 代谢**

外源性雌激素遵循内源性雌激素的代谢途径。诸循环雌激素在代谢相互转化作用下处于动态准平衡。雌激素的转化主要经肝脏内的细胞色素 P450（CYP）亚型：CYPIA2 和 CYP3A4 进行。雌二醇可进一步代谢成硫酸、葡萄糖醛酸结合物；雌二醇及其代谢物的葡萄糖醛酸化通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的亚型：UGT1A1、UGT2B7 进行。\
雌二醇可与雌酮相互转化；二者可转化为雌三醇，后者是经尿液排泄的主要代谢物。\
雌激素在肝脏经硫酸、葡萄糖醛酸化之后，结合物进入肝肠循环，随胆汁排出进入肠道，后经水解被肠道再吸收。在绝经后妇女中，循环雌激素相当一部分由硫酸结合物构成，尤其是硫酸雌酮；其可作为其它更高效力的雌激素的来源。

> **D. 排泄**

雌二醇、雌酮和雌三醇以葡萄糖醛酸和硫酸结合物的形式，从尿液排出。

透皮给药可形成治疗所需的雌二醇血药水平，同时使雌酮及其代谢物的循环水平低于口服给药，所需剂量也低于口服。由于雌二醇半衰期很短（约 1 小时），透皮给药时的雌二醇水平在本品移除后会迅速下降（例如在序贯疗程中）。

> **E. 特殊人群用药**

尚未对肾功能不全、肝功能不全患者等特殊人群进行药代动力学研究。

> **F. 药物相互作用**

体内及体外研究表明，雌激素部分经 CYP3A4 代谢。故 CYP3A4 诱导剂或抑制剂可能影响雌激素的代谢。\
CYP3A4 诱导剂：圣约翰草（贯叶连翘）制品、苯巴比妥、卡马西平与利福平等可降低雌激素血药浓度，从而可能减弱其疗效、改变子宫出血谱；\
CYP3A4 抑制剂：红霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韦与葡萄柚汁等均可增加雌激素的血药浓度，并可能产生副作用。

## 临床研究结果 {#clinical-studies}

### 本品对血管舒缩症状的影响 {#effects-on-vasomotor-symptoms}

有两项研究设计用于评定（本品）对绝经后妇女的中重度血管舒缩症状的缓解作用。\
其中一项试验评估了本品用于控制绝经后潮热发生率的有效性。该试验包含两个阶段，每阶段患者均治疗 21 天：

- 一期：针对两组患者（共 30 人）的双盲随机平行试验。其中，第一组给予透皮安慰剂贴片，另一组以本品给予雌二醇（0.10 mg/天）。
- 二期：单盲试验，加入第三组患者，以本品给予雌二醇（0.05 mg/天）。本阶段未引入安慰剂对照组。

研究收集并分析了内源性生殖激素（含雌二醇、雌酮、促卵泡激素和促黄体激素）的基线水平及治疗 21 天后水平的实验室测定值。结果如下（平均 ± 标准差）：

| 组别 | 潮热发生率基线<br>（次/小时）<br> | 治疗 21 天后潮热发生率<br>（次/小时） |
|-|-|-|
| Estraderm 0.05 mg/天 | 0.79±0.08 | 0.35±0.10 |
| Estraderm 0.10 mg/天 | 0.65±0.06 | 0.21±0.09 |
| 安慰剂 | 0.87±0.10 | 0.88±0.10 |

其中，两个治疗组的潮热平均发生率均有统计意义的减少；安慰剂组的平均发生率无明显变化。

两个 Estraderm 治疗组中可见雌二醇（E2）、雌酮（E1）的循环水平以及二者比例较基线有所提高，恢复至绝经前的早、中卵泡期水平。\
FSH、LH 水平皆较基线有所下降，也降至绝经前的水平。

另一项为双盲随机对照研究，设计用于评估本品对围绝经期症状的有效性，并与某种口服活性药物进行比较——该药在 0.625 mg 或 1.25 mg 剂量下，有效控制了患者（共 124 人）的围绝经期症状。研究中一部分患者已于参试前 3 个月切除卵巢，另一部分于参试前 6 个月经历最后一次月经。受试者有 75% 已切除卵巢。\
研究通过患者每日自行记录的潮热发生史和严重程度，以及其它五种围绝经期症状（盗汗、头痛、失眠、阴道不适和尿急）的发生史，来评价治疗的有效性。\
研究将第 1～3 周的潮热平均发生率和第 5～7 周的潮热平均发生率进行对比。受试者换用本品后，无论是已切除卵巢者还是整个实验组，无一出现相较口服药物有统计意义的差异。

### 本品对绝经后骨质疏松症的影响 {#effects-on-postmenopausal-osteoporosis}

有两项研究分别设计用于评定本品对绝经后妇女的骨质疏松症的预防、和治疗功效。

其中一项系为期两年的前瞻性双盲随机平行分层研究，计划评定本品对骨质疏松病变的预防效果。其中，受试妇女（共 95 人）已于参试前 2 年内切除卵巢或子宫，术后六个月以上未出现雌激素缺乏；受试者分为两个年龄层（40～49 岁，50 岁以上）参试，再分为三个治疗组（本品 0.025、0.05、0.10 mg/天）和一个安慰剂组。研究随后进行汇总分析，与安慰剂组做对比。研究通过双光子吸收法（DPA）对腰 2～4 椎骨密度（BMD）的<u>百分比变幅</u><sup>(原文如此——译者注)</sup>进行测定，作为衡量治疗有效性的主要指标。\
结果如下：

| 组别 | 骨密度平均变幅<br>（g/cm<sup>2</sup>） |
|-|-|
| Estraderm 0.10 mg/天 | +3.66 |
| Estraderm 0.05 mg/天 | +0.82 |
| Estraderm 0.025 mg/天 | -2.95 |
| 安慰剂 | -6.42 |

相比于安慰剂组，诸治疗组的骨密度变幅均有统计意义的差异。

另一项系为期 12 个月的双盲平行安慰剂对照试验，旨在评定本品与口服醋酸甲羟孕酮（MPA）合并用于患骨质疏松症、已证实有既往脊柱骨折的绝经后妇女时，对预防骨密度进一步流失和新发/恶化的脊柱骨折的临床有效性。其中，治疗组接受以下序贯疗程：

- 每 28 日为一周期，周期第 1～22 日内每隔 3.5 日使用本品一片（共 6 片），剂量 0.1 mg/天；
- 在第 13～22 日加用 MPA 口服片（10 mg/次，一次/天）；
- 第 23～28 日停药。

对照组则相应地给予等量安慰剂。\
治疗一年后，研究通过双光子吸收法（DPA）对腰 2～4 椎骨密度（BMD）的<u>百分比变幅</u>进行测定，作为衡量治疗有效性的主要指标。结果显示，联合治疗组的骨密度在治疗六个月后、一年后有统计意义的增加，分别为 +4.0% 和 +7.5%。安慰剂组仅观察到微小变幅（不足 1%）。

### 美国“妇女健康倡议”研究结果 {#womens-health-initiative-studies}

美国“妇女健康倡议”（WHI）研究招募约 27000 名绝经后妇女（大多健康）参与两项子研究，以评定口服 CE（0.625 mg/天）单药治疗或与 MPA（2.5 mg/天）联合治疗在对某些慢性疾病的作用上，相较安慰剂有何风险及收益。\
治疗中的主要终点为冠心病（CHD，分为非致命性心肌梗塞、静息性心梗和心梗猝死）发生；治疗中的主要不良结局为浸润性乳腺癌。研究还记录初次发生 CHD、浸润性乳腺癌、卒中、PE、子宫内膜癌（仅限 CE 合并 MPA 的子研究）、结直肠癌、髋骨骨折或非上述原因导致的死亡的人数，作为“总发病率”（*global index*）。两项子研究均未评定 CE 单药或 CE、MPA 复方对围绝经期症状的作用。

> **WHI 雌激素单药研究**

WHI 雌激素单药研究在早期观察到卒中风险升高，随即被中止；研究认为，无法按预先设定的主要终点收集更多有关雌激素单药的风险及收益的资料。\
该研究纳入 10739 名妇女（平均年龄 63 岁，范围 50～79 岁；白人占 75.3%，黑人占 15.1%，西班牙裔占 6.1%，其余人种占 3.6%），平均跟踪 7.1 年后所得结果如下。

<section class="box">

**「表一」WHI 雌激素单药研究中的相对和绝对风险观测结果**<sup>(1)</sup>

| 不良反应事件 | CE 相对安慰剂的风险比率<br>（95% 粗置信区间<sup>(2)</sup>） | CE 治疗组（5310 人）<br>每万人·年绝对风险率 | 安慰剂组（5429 人）<br>每万人·年绝对风险率 |
|-|-|-|-|
| CHD 事件<sup>(3)</sup> | 0.95 (0.78-1.16) | 54 | 57 |
| &nbsp;- *非致命性心梗* <sup>(3)</sup> | 0.91 (0.73-1.14) | 40 | 43 |
| &nbsp;- *CHD 猝死* <sup>(3)</sup> | 1.01 (0.71-1.43) | 16 | 16 |
| 卒中<sup>(3)</sup> | 1.33 (1.05-1.68) | 45 | 33 |
| &nbsp;- *缺血性卒中* <sup>(3)</sup> | 1.55 (1.19-2.01) | 38 | 25 |
| 深静脉血栓<sup>(3)(4)</sup> | 1.47 (1.06-2.06) | 23 | 15 |
| 肺栓塞<sup>(3)</sup> | 1.37 (0.90-2.07) | 14 | 10 |
| 浸润性乳腺癌<sup>(3)</sup> | 0.80 (0.62-1.04) | 28 | 34 |
| 结直肠癌<sup>(5)</sup> | 1.08 (0.75-1.55) | 17 | 16 |
| 髋骨骨折<sup>(3)</sup> | 0.65 (0.45-0.94) | 12 | 19 |
| 腰椎骨折<sup>(3)(4)</sup> | 0.64 (0.44-0.93) | 11 | 18 |
| 下臂/腕骨折<sup>(3)(4)</sup> | 0.58 (0.47-0.72) | 35 | 59 |
| 所有骨折<sup>(3)(4)</sup> | 0.71 (0.64-0.80) | 144 | 197 |
| 非以上原因导致的死亡<sup>(5)(6)</sup> | 1.08 (0.88-1.32) | 53 | 50 |
| 总死亡率<sup>(3)(4)</sup> | 1.04 (0.88-1.22) | 79 | 75 |
| “总发病率”<sup>(7)</sup> | 1.02 (0.92-1.13) | 206 | 201 |

(1) 汇总自 WHI 的多篇公开发表文章。文章可于此查阅：<https://www.nhlbi.nih.gov/whi>\
(2) “粗置信区间”即未按多重视图和多重比较进行修正的置信区间。\
(3) 结果基于平均跟踪 7.1 年后集中评审的数据。\
(4) 未纳入“总发病率”统计。\
(5) 结果为平均跟踪 6.8 年后所得。\
(6) 除乳腺癌、结直肠癌、确诊或疑似 CHD、PE、脑血管疾病以外的任何原因导致的死亡。\
(7) “总发病率”包括初次发生 CHD 事件、浸润性乳腺癌、卒中、肺栓塞、结直肠癌、髋骨骨折或非以上原因导致的死亡的人数。

</section>

在被 WHI“总发病率”所纳入的不良反应中，以下不良反应有统计意义的明显变化：

- 卒中：每万人·年增加 12 例
- 髋骨骨折：每万人·年减少 7 例

治疗组的“总发病率”所列不良反应的绝对风险率每万人·年增加 5 例，无统计意义。两组的总死亡率无差异。

研究结果显示，平均跟踪 7.1 年后，CE 单药治疗组和安慰剂组妇女之间的主要 CHD 事件（非致命性心梗、静息性心梗和 CHD 猝死）以及浸润性乳腺癌发生率总体无差异。\
研究结果显示，平均跟踪 7.1 年后，CE 单药治疗组和安慰剂组妇女之间发生卒中的类型分布和严重性（含致命性卒中）无统计意义的差异。雌激素单药可增加缺血性卒中的风险，且各组别妇女均发现此现象。

激素治疗开始相对于围绝经期开始的时间差，可能会影响总体风险—收益。WHI 雌激素单药研究显示，在处于 50～59 岁年龄层的妇女中，CHD 和总死亡率风险有下降趋势，但无统计意义（其中 CHD 危险比率 0.63，95% 置信区间 0.36～1.09；总死亡率危险比率 0.71，95% 置信区间 0.46～1.11）。

> **WHI 雌激素—孕激素复方研究**

WHI 雌激素—孕激素复方研究在早期触发预设的中止条件，随即被中止。平均治疗并跟踪 5.6 年后，观察到“总发病率”所列事件中的浸润性乳腺癌及心血管事件风险增加，以至大于预期收益。治疗组“总发病率”所列事件的绝对风险率每万人·年增加 19 例。

对 CE、MPA 联合治疗组妇女平均跟踪 5.6 年后，在 WHI“总发病率”所列事件中，以下事件的绝对风险率有统计意义的明显变化：

- CHD 事件：每万人·年增加 7 例
- 卒中：每万人·年增加 8 例
- PE：每万人·年增加 10 例
- 浸润性乳腺癌：每万人·年增加 8 例

+ 结直肠癌：每万人·年减少 6 例
+ 髋骨骨折：每万人·年减少 5 例

研究纳入 16608 名妇女（平均年龄 63 岁，范围 50～79 岁；白人占 83.9%，黑人占 6.8%，西班牙裔占 5.4%，其他人种占 3.9%），平均跟踪 5.6 年后集中评审所得结果如下。

<section class="box">

**「表二」平均跟踪 5.6 年后，WHI 雌激素—孕激素复方研究的相对和绝对风险率观测结果**<sup>(1)(2)</sup>

| 不良反应事件 | CE/MPA 相较安慰剂的风险比率<br>（95% 粗置信区间<sup>(3)</sup>） | CE/MPA 治疗组（8506 人）<br>每万人·年绝对风险率 | 安慰剂组（8102 人）<br>每万人·年绝对风险率 |
|-|-|-|-|
| CHD 事件 | 1.23 (0.99-1.53) | 41 | 34 |
| &nbsp;- *非致命性心梗* | 1.28 (1.00-1.63) | 31 | 25 |
| &nbsp;- *CHD 猝死* | 1.10 (0.70-1.75) | 8 | 8 |
| 卒中 | 1.31 (1.03-1.68) | 33 | 25 |
| &nbsp;- *缺血性卒中* | 1.44 (1.09-1.90) | 26 | 18 |
| 深静脉血栓<sup>(4)</sup> | 1.95 (1.43-2.67) | 26 | 13 |
| 肺栓塞 | 2.13 (1.45-3.11) | 18 | 8 |
| 浸润性乳腺癌<sup>(5)</sup> | 1.24 (1.01-1.54) | 41 | 33 |
| 结直肠癌 | 0.61 (0.42-0.87) | 10 | 16 |
| 子宫内膜癌<sup>(4)</sup> | 0.81 (0.48-1.36) | 6 | 7 |
| 宫颈癌<sup>(4)</sup> | 1.44 (0.47-4.42) | 2 | 1 |
| 髋骨骨折 | 0.67 (0.47-0.96) | 11 | 16 |
| 腰椎骨折<sup>(4)</sup> | 0.65 (0.46-0.92) | 11 | 17 |
| 下臂/腕骨折<sup>(4)</sup> | 0.71 (0.59-0.85) | 44 | 62 |
| 所有骨折 | 0.76 (0.69-0.83) | 152 | 199 |
| 总死亡率<sup>(6)</sup> | 1.00 (0.83-1.19) | 52 | 52 |
| “总发病率”<sup>(7)</sup> | 1.13 (1.02-1.25) | 184 | 165 |

(1) 汇总自 WHI 的多篇公开发表文章。文章可于此查阅：<https://www.nhlbi.nih.gov/whi>\
(2) 结果基于集中评审的数据。\
(3) “粗置信区间”即未按多重视图和多重比较进行修正的置信区间。\
(4) 未纳入“总发病率”统计。\
(5) 含转移性和非转移性乳腺癌，但乳腺原位癌除外。\
(6) 除乳腺癌、结直肠癌、确诊或疑似 CHD、PE、脑血管疾病以外的任何原因导致的死亡。\
(7) “总发病率”包括初次发生 CHD 事件、浸润性乳腺癌、卒中、肺栓塞、结直肠癌、髋骨骨折或非以上原因导致的死亡的人数。

</section>

激素治疗开始相对于围绝经期开始的时间差，可能会影响总体风险—收益。WHI 雌激素—孕激素复方研究显示，在处于 50～59 岁年龄层的妇女中，总死亡率风险有下降趋势，但无统计意义（危险比率 0.69，95% 置信区间 0.44～1.07）。

### 美国“妇女健康倡议”认知研究结果 {#womens-health-intiative-memory-study}

“妇女健康倡议”附属认知研究（WHIMS）的雌激素单药研究，旨在对比 CE 单药（0.625 mg/天）和安慰剂对疑似痴呆（主要治疗结局）的影响，其中招募了 2947 名已切除子宫的绝经后妇女（大多健康；65～69 岁占比 45%，70～74 岁占比 36%，75 岁以上占 19%）。\
平均跟踪 5.2 年后，CE 单药治疗组相对安慰剂组的疑似痴呆风险比率为 1.49（95% 置信区间 0.83～2.66）；绝对风险率则分别为每万人·年 37 例和 25 例。研究中将阿尔兹海默症（AD）、血管性痴呆（VaD）和混合症状（同时具备 AD 和 VaD 特征）均视作疑似痴呆。治疗组和安慰剂组最常见的疑似痴呆归类为 AD。该研究仅对 65～79 岁妇女进行，其结论是否适用于较年轻的绝经后妇女尚不清楚。——参见“[警告事项 - 疑似痴呆]({{< ref "#probable-dementia" >}})”和“[注意事项 - 老年用药]({{< ref "#geriatric-use" >}})”

WHIMS 的雌激素—孕激素复方研究，旨在对比 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）复方和安慰剂对疑似痴呆（主要治疗结局）的影响，其中招募了 4532 名绝经后妇女（大多健康；65～69 岁占比 47%，70～74 岁占比 35%，75 岁以上占 18%）。\
平均跟踪 4 年后，CE、MPA 复方治疗组的疑似痴呆相对风险率为 2.05（95% 置信区间 1.21～3.48）；绝对风险率则为每万人·年 45 例（安慰剂组：22 例）。研究中将 AD、VaD 和混合症状（同时具备 AD 和 VaD 特征）均视作疑似痴呆。治疗组和安慰剂组最常见的疑似痴呆归类为 AD。该研究仅对 65～79 岁妇女进行，其结论是否适用于较年轻的绝经后妇女尚不清楚。——参见“[警告事项 - 疑似痴呆]({{< ref "#probable-dementia" >}})”和“[注意事项 - 老年用药]({{< ref "#geriatric-use" >}})”

综合两组 WHIMS 研究群体的数据之后，报告的疑似痴呆总相对风险率为 1.76（95% 置信区间 1.19～2.60）。组别之间的差异自治疗第一年起显现。尚不清楚以上结论是否适用于较年轻的绝经后妇女。——参见“[警告事项 - 疑似痴呆]({{< ref "#probable-dementia" >}})”和“[注意事项 - 老年用药]({{< ref "#geriatric-use" >}})”

## 适应症 {#indications-and-usage}

本品适应症有：

1. 围绝经期引起的中重度血管舒缩症状。
1. 围绝经期引起的中重度会阴、阴道萎缩。如仅需治疗会阴、阴道萎缩，宜考虑外用阴道制剂。
1. 由性腺发育不全、去势或原发性卵巢衰退引起的雌激素缺乏。
1. 绝经后骨质疏松的预防。如仅需预防绝经后骨质疏松，仅当患者处于骨质疏松症高发风险时考虑治疗，且应谨慎考虑非雌激素药物。\
   预防绝经后骨质疏松，主要依靠负重运动、适当补钙和补充维生素 D，以及必要时进行药物治疗。绝经后妇女每日需摄入平均 1500 mg 的钙。因此，如妇女在日常饮食中摄入的钙不足，可考虑服用钙补剂（前提是无禁忌症）。此外，绝经后妇女每日宜摄入 400～800 IU 的维生素 D，以确保钙吸收充分。

## 禁忌症 {#contraindications}

有以下任意情况的妇女禁用本品：

1. 未确诊的阴道异常出血
1. 现有、疑似乳腺癌，或有既往史
1. 现有或疑似雌激素依赖性肿瘤
1. 现有 DVT、PE，或有既往史
1. 现有动脉血栓性疾病（如卒中、心肌梗塞），或有既往史
1. 本品引起的超敏反应或血管性水肿
1. 现有 C 蛋白、S 蛋白或抗凝血酶不足，或有其它血栓形成性疾病
1. 现有或疑似妊娠

## 警告事项 {#warnings}

**请先参见“[文首的警告说明]({{< ref "#boxed-warning" >}})”。**

### 1. 心血管疾病 {#cardiovascular-disorders}

已有雌激素单药治疗引起卒中和 DVT 风险增加的报告。\
已有雌激素—孕激素联合治疗引起 PE、DVT、卒中和心梗风险增加的报告。\
如出现以上事件或有疑似征兆，应立即停止雌激素或雌、孕激素治疗。

有以下情况的患者应谨慎：

- 动脉疾病风险因素，如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇水平和肥胖等
- 深静脉血栓（VTE）风险因素，如有既往史或家族史、肥胖、系统性红斑狼疮等

#### 1a. 卒中风险 {#stroke}

据 WHI 雌激素单药研究报告，50～79 岁妇女给予 CE（0.625 mg/天）单药治疗，其卒中风险相较同年龄安慰剂组有统计意义的增长：治疗组每万人·年 45 例，安慰剂组 33 例。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”\
风险增长在治疗第一年显现，此后增长持续。如出现卒中或有疑似征兆，应立即停止雌激素单药治疗。\
分组分析表明，50～59 岁妇女给予 CE（0.625 mg/天）单药治疗，其卒中风险相较安慰剂组未见增长：治疗组每万人·年 18 例，安慰剂组 21 例。

据 WHI 雌激素—孕激素复方研究报告，50～79 岁妇女给予 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）联合治疗，其卒中风险相较同年龄安慰剂组有统计意义的增长：治疗组每万人·年 33 例，安慰剂组 25 例。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”\
风险增长在治疗第一年显现，此后增长持续。如出现卒中或有疑似征兆，应立即停止雌激素—孕激素联合治疗。

#### 1b. 冠心病风险 {#coronary-heart-disease}

据 WHI 雌激素单药研究报告，妇女给予雌激素单药治疗后，CHD 事件风险率相较安慰剂组总体未受影响。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”\
分组分析表明，50～59 岁妇女（围绝经期开始不足 10 年）给予 CE（0.625 mg/天）单药治疗，其卒中风险相较安慰剂组有所降低，但无统计意义：治疗组每万人·年 8 例，安慰剂组 16 例。

据 WHI 雌激素—孕激素复方研究报告，妇女给予 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）联合治疗后，CHD 事件风险率相较安慰剂组有所增加，但无统计意义：治疗组每万人·年 41 例，安慰剂组 34 例。\
相对风险率在治疗第一年可见增长，此后第 2～5 年有下降趋势。

一项有关心血管疾病二线预防的临床对照试验中（“心脏与雌激素/孕激素替代治疗研究”；HERS），有心脏病史的绝经后妇女（2763 人，平均年龄 66.7 岁）给予 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）联合治疗，该疗法对心血管未见任何收益。平均跟踪 4.1 年后，曾确诊冠心病的绝经后妇女使用该疗法，未降低 CHD 事件的总体发生率。治疗第一年，治疗组的 CHD 事件发生率高于安慰剂组；但此后发生率一致。\
参与 HERS 的受试者中，有 2321 人同意参与另一项非盲延伸试验，即 HERS II。该试验的平均跟踪期为 2.7 年，与 HERS 相加即为 6.8 年。治疗组和安慰剂组的 CHD 事件发生率，在 HERS、HERS II 以及综合二者来看均相当。

#### 1c. 静脉血栓栓塞风险 {#venous-thromboembolism}

据 WHI 雌激素单药研究报告，妇女给予 CE（0.625 mg/天）单药治疗后，其 VTE（含 DVT 及 PE）风险率相较同年龄安慰剂组有所增长：治疗组每万人·年 30 例，安慰剂组 22 例。但是，仅 DVT 风险的增长具备统计意义：治疗组每万人·年 23 例，安慰剂组 15 例。VTE 风险的增长在治疗第一、二年显现。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”\
如出现 VTE 或有疑似征兆，应立即停止雌激素单药治疗。

据 WHI 雌激素—孕激素复方研究报告，妇女给予 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）联合治疗后，VTE 风险率相较安慰剂组增长一倍，且有统计意义；而 DVT、PE 风险同样有统计意义的增长：

- VTE：治疗组每万人·年 35 例，安慰剂组 17 例
- DVT：治疗组每万人·年 26 例，安慰剂组 13 例
- PE：治疗组每万人·年 18 例，安慰剂组 8 例

VTE 风险的增长在治疗第一年显现，此后增长持续。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”\
如出现 VTE 或有疑似征兆，应立即停止雌激素—孕激素联合治疗。

如果可能，在接受可能引起血栓栓塞风险增加的手术之前，应提前 4～6 周以上停用雌激素；需长期卧床不动时，也应停用雌激素。

### 2. 恶性肿瘤 {#malignant-neoplasms}

#### 2a. 子宫内膜癌风险 {#endometrial-cancer}

已有子宫完整的妇女使用高剂量雌激素治疗导致子宫内膜癌风险增加的报告。报告中，使用高剂量雌激素后，患者的子宫内膜癌风险增至未使用者的 2～12 倍；风险与治疗时长和雌激素剂量有关。\
多数研究表明，雌激素使用不足一年时，不会使该风险明显增加。长期使用雌激素（5～10 年或以上）与更高的风险有关，且停药后至少 8～15 年内，风险仍会维持。

有必要对所有服用雌激素单药或雌、孕激素复方的妇女进行临床监测。如绝经后妇女有未确诊的持续、或反复的阴道异常出血，应采取适当的诊疗手段（如酌情进行定向或随机子宫内膜取样），以排除恶性肿瘤。

无证据表明天然雌激素在与人工雌激素等效的剂量下，导致的子宫内膜癌风险与人工雌激素不同。已证实在雌激素治疗中加用一种孕激素，可降低子宫内膜增生（可能是子宫内膜癌之前兆）的风险。

#### 2b. 乳腺癌风险 {#breast-cancer}

WHI 雌激素单药研究（CE 0.625 mg）是有关雌激素单药与乳腺癌之关系的方面迄今最重要的一项临床随机试验。据研究报告，平均跟踪 7.1 年后，CE 单药治疗组的浸润性乳腺癌风险未见增长（相对风险率：0.80）。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”

WHI 雌激素—孕激素复方研究（CE 0.625 mg/天 + MPA 2.5 mg/天）是有关雌、孕激素复方与乳腺癌之关系的方面迄今最重要的一项临床随机试验。研究中有 26% 的妇女报告早前曾使用雌激素单药或雌、孕激素复方治疗。平均跟踪 5.6 年后，CE、MPA 治疗组相对安慰剂组的浸润性乳腺癌风险比率为 1.24，绝对风险率为每万人·年 41 例（安慰剂组：33 例）。\
在有激素治疗经历的妇女中，治疗组的浸润性乳腺癌相对风险率为 1.86，绝对风险率为每万人·年 46 例（安慰剂组：25 例）。\
在从未接受激素治疗的妇女中，治疗组的浸润性乳腺癌相对风险率为 1.09，绝对风险率为每万人·年 40 例（安慰剂组：36 例）。\
该研究中，相较安慰剂组，CE、MPA 治疗组的浸润性乳腺癌病灶更大，检出淋巴结阳性的比例更高，癌症确诊时的阶段也更晚。罕有转移性癌症的报告；两组之间的报告率无明显差异。其它预后因素（如组织学亚型、分级和激素受体状态等）在两组之间未见有差异。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”

与此类似，已有观察性研究报告连续多年使用雌激素单药或雌、孕激素复方治疗之后，乳腺癌风险增加（雌激素单药增幅较小）。风险随用药时长增加，停药后约 5 年逐渐回落至基线（仅观察性研究有较多数据可佐证停药后的风险）。\
观察性研究表明，相比于雌激素单药治疗，雌、孕激素复方治疗引起乳腺癌的风险更高，显性化更早。但是，这类研究未发现不同配方、剂量或给药途径的雌、孕激素复方对乳腺癌风险有任何明显差异。

已有使用雌激素单药和雌、孕激素复方治疗导致乳腺 X 光异常结果（需进一步排查）增加的报告。

妇女应每月进行一次乳房自查，每年由医师进行一次乳房检查。此外，依患者年龄、风险因素和早前乳腺 X 光结果，应安排进行乳腺 X 光扫描。

#### 2c. 卵巢癌风险 {#ovarian-cancer}

WHI 雌激素—孕激素复方研究中，卵巢癌风险有些微增加，但无统计意义。平均跟踪 5.6 年后，CE、MPA 治疗组相对安慰剂组的卵巢癌风险比率为 1.58（95% 置信区间 0.77～3.24），绝对风险率为每万人·年 4 例（安慰剂组：3 例）。\
多项流行病学研究中，雌激素单药或雌、孕激素复方制剂的使用与卵巢癌风险增加有关——尤其是当使用时长达 5 年以上时。然而，并非所有流行病学研究均认为（*激素*）暴露的时长与风险增加有关，其中有的认为不存在联系。

### 3. 疑似痴呆 {#probable-dementia}

WHIMS 雌激素单药研究中，有 2947 名已切除子宫的 65～79 岁妇女被随机分配到 CE（0.625 mg/天）单药治疗组或安慰剂组。\
平均跟踪 5.2 年后，治疗组和安慰剂组分别有 28 名和 19 名妇女被确诊疑似痴呆。CE 单药治疗组的疑似痴呆相对风险率为 1.49（95% 置信区间 0.83～2.66），绝对风险率为每万人·年 37 例（安慰剂组：25 例）。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”与“[注意事项 - 老年用药]({{< ref "#geriatric-use" >}})”

WHIMS 雌激素—孕激素复方研究中，有 4532 名已绝经的 65～79 岁妇女被随机分配到 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）联合治疗组或安慰剂组。\
平均跟踪 4 年后，治疗组和安慰剂组分别有 40 名和 21 名妇女被确诊疑似痴呆。CE—MPA 联合治疗组的疑似痴呆相对风险率为 2.05（95% 置信区间 1.21～3.48），绝对风险率为每万人·年 45 例（安慰剂组：22 例）。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”与“[注意事项 - 老年用药]({{< ref "#geriatric-use" >}})”

综合以上两批受试者的结果，可知疑似痴呆的相对风险率为 1.76（95% 置信区间 1.19～2.60）。以上研究仅对 65～79 岁妇女进行，其结论是否适用于较年轻的绝经后妇女尚不清楚。——参见“[注意事项 - 老年用药]({{< ref "#geriatric-use" >}})”

### 4. 胆囊疾病风险 {#gallbladder-disease}

已有绝经后妇女服用雌激素出现胆囊疾病（需手术）的风险增至 2～4 倍的报告。

### 5. 高钙血症风险 {#hypercalcemia}

患有乳腺癌、且骨骼有转移灶的患者，摄入雌激素可能导致重度高钙血症。如发生高钙血症，应停用雌激素，并对症治疗，使血钙水平降低。

### 6. 视力异常风险 {#visual-abnormalities}

已有服用雌激素的患者出现视网膜血管栓塞的报告。如出现急性部分或完全失明，或有急性眼前垂、复视或偏头痛发作，应停药并等待检查。如眼科检查提示视神经盘水肿或视网膜血管病变，应终身停用雌激素。

### 7. 过敏性反应与血管性水肿 {#anathylactic-reaction-and-angioedema}

本品上市以来，已有使用本品时发生过敏性反应、需紧急处理的报告。具体的不良反应如下：

- 皮肤疾病（皮疹、皮肤瘙痒、面部/嘴唇/舌肿胀）
- 以下二者之一：
   + 呼吸道疾病（呼吸功能损伤）
   + 胃肠道疾病（腹痛、呕吐）

本品上市以来，已有使用本品的患者出现血管性水肿、需医疗干预的报告。水肿部位包括舌、喉、面部、手、头部和足。如舌、声门、喉部出现水肿，可能导致气道不畅。\
如患者使用本品出现任何过敏性反应、血管性水肿等，不应再行使用。

### 8. 遗传性血管性水肿 {#hereditary-angioedema}

对于患有遗传性血管性水肿的妇女，外源性雌激素可能会使其血管性水肿的症状加重。


## 注意事项 {#precautions}

### A. 一般注意事项 {#general}

> **A1. 关于未切除子宫的妇女需加用一种孕激素的事项**

已有研究报告，在雌激素序贯疗程中连续 10 日或以上加用一种孕激素，或者在雌激素不间断疗程中每日加用孕激素，可使子宫内膜增生的发生率低于雌激素单药治疗。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌之前兆。\
但是，相较雌激素单药，加用孕激素可能会带来额外的风险；其中包括乳腺癌风险增加。

> **A2. 关于血压升高的事项**

少量病例报告指出，（*人体*）对雌激素的某些特异性反应可导致血压的大幅升高。在一项大型随机安慰剂对照试验中，未发现雌激素对血压有任何普遍性作用。

> **A3. 关于高甘油三酯血症的事项**

对于有高甘油三酯血症既往史的妇女，雌激素治疗可能与血清甘油三酯（可诱发胰腺炎）的升高有关。如出现胰腺炎，考虑停止雌激素治疗。

> **A4. 关于肝功能不全和/或有胆汁郁积性黄疸既往史的患者的事项**

尽管透皮给予的雌激素可绕过肝脏代谢的首过效应，但如患者的肝功能不全，雌激素代谢可能较慢。如妇女有因雌激素使用或妊娠引起的胆汁郁积性黄疸既往史，应谨慎治疗，一旦症状复发则应停药。

> **A5. 关于甲状腺功能减退的事项**

使用雌激素可引起甲状腺素结合球蛋白（TBG）水平的升高。甲状腺功能正常的情况下，作为补偿，TBG 升高可引起甲状腺素分泌增加，维持血清游离 T<sub>4</sub>、T<sub>3</sub> 浓度在正常范围。如妇女同时接受甲状腺素替代治疗和雌激素治疗，则可能需提高甲状腺素的剂量，且应监测其甲状腺功能，以确保游离甲状腺素水平维持于合理范围内。

> **A6. 关于体液潴留的事项**

雌激素可导致一定程度的体液潴留。如妇女存在可能影响体液潴留的状况（如心功能或肾功能不全），开具雌激素时应密切观察。

> **A7. 关于低钙血症的事项**

对于患有甲状旁腺功能减退的妇女，雌激素可能会诱导低钙血症，故应慎用雌激素治疗。

> **A8. 关于子宫内膜异位症状加重的事项**

已有数个病例报告已切除子宫的妇女给予雌激素单药治疗后出现体内残余子宫内膜嵌入体的恶性病变。如妇女切除子宫后仍有残余的子宫内膜异位，应考虑加用孕激素。

> **A9. 关于其它症状加重的事项**

雌激素治疗可能导致以下症状加重：哮喘、糖尿病、癫痫、偏头痛、卟啉病、系统性红斑狼疮和肝脏血管瘤。如妇女有以上症状，应慎用雌激素。

### B. 供患者使用的说明书 {#patient-information}

建议医师开具本品处方时，与患者洽谈《[供患者使用的说明书]({{< ref "#patient-info" >}})》内容。

### C. 实验室检测指标 {#laboratory-tests}

已知血清 FSH 与雌二醇水平对中重度血管舒缩症状、中重度会阴及阴道萎缩的管理无参考意义。\
如需治疗由性腺功能减退、去势、原发性卵巢衰退引起的雌激素缺乏，则实验室检测结果有助于指导用药剂量。

### D. 药物与实验室检测指标的相互作用 {#drug-laboratory-test-interactions}

*雌激素可导致：*

1. 凝血酶原时间、凝血活酶时间、血小板凝聚时间加快；\
   血小板计数增加；\
   凝血因子 II、VII 抗原、VIII 抗原、VIII 促凝活性、IX、X、XII、VII-X 复合物和 II-VII-X 复合物增加；\
   β-血小板球蛋白增加；\
   凝血因子 Xa 抗体、抗凝血酶 III 水平下降；\
   抗凝血酶 III 活性降低；\
   纤维蛋白原水平及活性升高；\
   纤溶酶原抗原及活性升高。
1. TBG 升高，从而总循环甲状腺素升高——通过对蛋白结合碘（PBI）、T<sub>4</sub>（色谱柱法或放射免疫法）、T<sub>3</sub>（放射免疫法）水平的测定而得；\
   T<sub>3</sub> 再摄取减少，反映出 TBG 水平的升高；\
   游离 T<sub>4</sub>、游离 T<sub>3</sub> 水平不变；\
   如妇女正接受甲状腺素替代治疗，可能需增加甲状腺素剂量。
1. 其它血清结合蛋白的增加，包括皮质类固醇结合球蛋白（CBG）和 SHBG 等，从而导致循环皮质类固醇和性激素等增加；\
   游离睾酮、雌二醇等激素浓度可能下降；\
   其它血浆蛋白可能增加（例如血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白等）。
1. 血清高密度脂蛋白（HDL）和 HDL-2 胆固醇亚组分浓度均升高；\
   低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低；\
   甘油三酯水平升高。
1. 糖耐量降低。

### E. 致癌性、致突变性与对生育力的影响 {#carcinogenesis}

对某些动物物种长期连续给予天然和人工雌激素，可导致乳腺、子宫、子宫颈、阴道、睾丸和肝脏致癌率升高。

### F. 妊娠妇女用药 {#pregnancy}

妊娠期间禁用本品。——参见“[禁忌症]({{< ref "#contraindications" >}})”\
妊娠早期的妇女不慎服用口服避孕药（含雌激素与孕激素）之后，对其后代畸形的风险仅有微弱、以至无影响。

### G. 哺乳妇女用药 {#nursing-mothers}

哺乳期间禁用本品。已知哺乳妇女使用雌激素可导致母乳分泌减少、质量降低。妇女给予雌激素后，在其乳汁中检测到雌激素。哺乳妇女应慎用本品。

### H. 儿童用药 {#pediatric-use}

已有雌激素用于有青春期延迟的青年人以诱导青春期的实践。除此以外，雌激素对儿童患者的安全性及有效性尚未确立。

已知在儿童生理青春期尚未结束、发育正常时，超期多次使用大剂量雌激素，可加快骨骺闭合，导致成年身高较小。如需对骨骼生长尚未完成的患者给予雌激素，建议在用药期间定期监测骨龄和对骺骨化中心的影响。\
此外，对未开始青春期的女孩给予雌激素治疗，会诱发乳房发育和阴道角质化，并可能诱发阴道出血。

### I. 老年用药 {#geriatric-use}

现有研究中，对于 65 岁以上老年妇女使用本品的反馈是否与较年轻受试者不同，尚缺乏足够样本来判断。

> **“妇女健康倡议”研究结果**

WHI 雌激素单药研究显示，65 岁以上妇女以 CE（0.625 mg/天）治疗后，发生卒中的相对风险更高。\
WHI 雌激素—孕激素复方研究显示，65 岁以上妇女以 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）治疗后，发生非致命性卒中和浸润性乳腺癌的相对风险更高。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”

> **“妇女健康倡议”认知研究结果**

WHIMS 研究显示，65～79 岁绝经后妇女以雌激素单药或雌、孕激素复方治疗后，发生疑似痴呆的风险较安慰剂组更高。该研究仅对 65～79 岁妇女进行，其结论是否适用于较年轻的绝经后妇女尚不清楚。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”和“[警告事项 - 疑似痴呆风险]({{< ref "#probable-dementia" >}})”


## 不良反应 {#adverse-reactions}

请参见“[文首的警告说明]({{< ref "#boxed-warning" >}})”“[警告事项]({{< ref "#warnings" >}})”和“[注意事项]({{< ref "#precautions" >}})”。

因各临床试验的条件不同，无法将一种药物在临床试验中的不良反应发生率，与另一种药物的不良反应发生率进行直接比较；其也并非反映实际发生率。

临床试验中，本品最常见的不良反应为用药部位红肿、刺激感。有 17% 的妇女患者报告该不良反应，并有 2% 因此停止治疗。罕见皮疹的报告。另有罕见的系统性过敏反应报告。

### 上市后的不良反应报告 {#postmarketing-experience}

本品获准上市以来，发现的不良反应如下。这些不良反应来自使用者自发报告，规模不明，故无法准确估计其发生率、或建立与本品成分暴露的病理关系。

- **泌尿与生殖系统疾病**：突破性出血、点状出血、子宫内膜增生、子宫平滑肌瘤
- **乳房疾病**：乳腺癌、乳房不适、乳房疼痛和紧张感
- **心血管疾病**：高血压、静脉曲张、肺栓塞
- **胃肠道疾病**：腹痛、腹胀、肝功能指标异常、胆汁郁积性黄疸、恶心、呕吐、腹泻、胆结石、胆囊异常
- **皮肤疾病**：脱发、接触性皮炎、色素沉着异常、黄褐斑、皮肤瘙痒
- **中枢神经系统疾病**：情绪不稳、眩晕、抑郁、焦躁、性欲异常、头痛、偏头痛
- **其它疾病**：背痛、四肢痛、水肿、超敏反应、性欲异常、体重增加或体重减少

此外，已有其它形式的雌激素治疗引起的其它不良反应报告。


## 药物过量 {#overdosage}

雌激素摄入过量可能会引起恶心、呕吐、乳房紧张感、腹痛、困倦和疲乏；妇女可能出现撤退性出血。过量管理措施有停止本品治疗、对症治疗等。


## 用法用量 {#dosage-and-administration}

使用本品时，应将粘贴面置于清洁、干燥的躯干皮肤（如臀部、腹部等）。应选择不受阳光直射的部位粘贴。*不得将本品置于乳房。*\
本品应每周更换两次。粘贴部位应轮换，同一部位用药后应轮空至少一周。有油脂、破损或炎症的部位不宜粘贴。一旦本品启封、保护膜被揭开，则应立即使用。本品粘贴时应以手掌牢牢按压 10 秒左右，确保贴片、尤其是边缘接触良好。\
本品偶见脱落，此时可再次贴回；必要时可启用新的贴片。无论何种情况，均应遵循预设的疗程。

> **治疗开始时的事项**

对于子宫完整的绝经后妇女，应在其雌激素治疗开始时加用一种孕激素，以降低子宫内膜癌风险。无子宫的妇女无需加用。\
雌激素以及加用的孕激素应以最低有效剂量使用，在满足治疗目标和风险所需的情况下，用药时长应尽量短。应视临床情况定期（如每 3～6 个月）对患者进行重新评估，以确定是否仍有必要进行治疗。\
如子宫完整的绝经后妇女出现未确诊的持续、或反复的阴道异常出血，应采取适当的诊疗手段（如酌情进行定向或随机子宫内膜取样），以排除恶性肿瘤。

本品分为 0.05 mg 和 0.1 mg 两种剂型。患者应从最低剂量开始治疗。本品的最低有效剂量尚未确立。

- **中重度血管舒缩症状或中重度会阴、阴道萎缩的治疗**：开始时采用本品 0.05 mg 装，每周两片。
- **绝经后骨质流失的预防性治疗**：绝经后尽早开始以本品 0.05 mg/天治疗。剂量可按需调整。停止雌激素治疗可能导致骨质再次开始流失，流失速度与绝经后初期相仿。

如妇女当前未使用口服雌激素，可立即开始以本品治疗。但若正使用口服雌激素，应先停用口服激素，一周后再开始以本品治疗；不过如围绝经期症状在一周内复发，可提前使用本品。

> **治疗排期**

无子宫的患者可连续给予本品治疗。子宫完整的妇女应序贯给予本品治疗（如连续三周用药，后停药一周）。


## 包装规格 {#how-supplied}

*Estraderm 雌二醇透皮贴片 0.05 mg/天*——每片面积 10 cm<sup>2</sup>，含雌二醇（标准品）4 mg，粗给药速率\* 为 0.05 mg/天。\
每盒 8 片，以日期标注。（NDC 0078-0480-42）

*Estraderm 雌二醇透皮贴片 0.1 mg/天*——每片面积 20 cm<sup>2</sup>，含雌二醇（标准品）8 mg，粗给药速率\* 为 0.1 mg/天。\
每盒 8 片，以日期标注。（NDC 0078-0481-42）

_\* 参见“[简介]({{< ref "#description" >}})”。_

30°C (86°F) 以下保存。\
启封后请勿保存。一旦从封袋取出，需立即使用。

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# 供患者使用的说明书 {#patient-info}

## Estraderm® {#brand2}

#### （雌二醇透皮贴片） {#name2}

在您开始使用 Estraderm 贴片之前，请先阅读本**患者用说明书**，并在每次复诊开药时再次阅读所有内容。可能会有新增的内容。本说明书不能取代您的医师——您仍需向医师洽谈您的治疗状况或过程。

<section class="box">

### 有哪些有关 Estraderm（雌激素）的重要信息是需要我了解的？ {#most-important-info}

- 雌激素单药治疗可增加您罹患子宫癌症的几率。\
   如您在使用本品期间出现任何阴道异常出血，请立即向医师报告。绝经后出现阴道出血可能是子宫癌症的前兆。应由医师检查阴道异常出血的起因。
- 请勿将雌激素单药用于预防心脏病、卒中或痴呆（大脑功能减退）。
- 雌激素单药治疗可增加您罹患卒中或血栓的几率。
- 据一项针对 65 岁以上妇女的研究结果，雌激素单药治疗可增加您罹患痴呆的几率。
- 请勿将雌激素、孕激素复方用于预防心脏病、卒中或痴呆。
- 雌激素、孕激素联合治疗可增加您罹患心脏病、卒中、乳腺癌或血栓的风险。
- 据一项针对 65 岁以上妇女的研究结果，雌激素、孕激素联合治疗可增加您罹患痴呆的几率。
- 您应定期与医师洽谈是否仍有必要使用本品治疗。

</section>

### 什么是 Estraderm？ {#what-is-estraderm}

本品是一种外用贴片，内含雌二醇（一种雌激素）。按以下指示粘贴于皮肤后，本品可通过皮肤将雌激素释放到体内。

### Estraderm 的用途有哪些？ {#what-is-estraderm-used-for}

本品用于：

> **绝经后中重度潮热的缓解。**

雌激素是由妇女体内卵巢分泌的一种激素。一般当妇女处于 45～55 岁时，卵巢将停止分泌雌激素。体内雌激素水平的下滑会带来“更年期”或者是绝经期——此时每月固定的月经周期将停止。有人在正常绝经期前便已切除两侧卵巢；这会导致雌激素水平急剧下滑，即“手术性绝经”。\
当雌激素水平开始下滑，有的妇女会感到异常不适；例如，她们会感到面部、颈部和胸部在发热，或者突然有灼热感并伴有出汗（即“潮热”）。一些妇女症状较轻，无需补充雌激素；其他妇女症状可能会更严重。

> **绝经后阴道内壁和外围变化的缓解。**

对于此用途，您应定期与医师洽谈是否仍有必要以本品治疗。如您的诉求仅限于绝经后阴道内壁和外围变化的缓解，请与医师洽谈是否值得换以外用阴道制剂治疗。

> **治疗未绝经、但卵巢分泌雌激素不足的妇女的某些状况。**

> **帮助降低您罹患骨质疏松症的几率。**

绝经后，骨密度会变小，从而导致骨骼更脆弱、更易发生骨折，即骨质疏松症。如您的诉求仅限于绝经后骨质疏松症的预防，请与医师洽谈是否值得换以不含雌激素的其它疗法或药物治疗。\
还有其它方式可帮助您降低绝经后患骨质疏松症的几率，例如：负重运动（行走或跑步）、补钙（钙含量需达 1500 mg/天）、补充维生素 D（每日 400～800 个单位），等等。在采取以上措施之前，有必要与医师洽谈相关事项。\
您应定期与医师洽谈是否仍有必要继续以本品治疗。

### 哪些人不能使用 Estraderm？ {#who-should-not-use}

如您有以下情况，请勿开始使用本品：

- **异常的阴道出血**
- **现有特定的肿瘤，或有既往史**\
   雌激素可增加乳房、子宫等发生癌症的几率。如您现有癌症或有既往史，请与医师洽谈是否应以本品治疗。
- **卒中或心脏病既往史**
- **血栓，或有既往史**
- **肝脏疾病，或有既往史**
- **曾确诊有出血性疾病**
- **对本品及任一成分过敏**\
   本品成分详见[文末]({{< ref "#ingredients" >}})。
- **有怀孕可能**

#### 请将以下情形告知医师： {#tell-healthcare-provider}

- **有任何异常的阴道出血**：
   绝经后阴道出血可能是子宫癌症的前兆。应由医师检查阴道异常出血的起因。
- **您的一切身体不适**：
   如您患有哮喘、癫痫、糖尿病、偏头痛、子宫内膜异位、狼疮，或者心脏、肝脏、甲状腺、肾脏疾病，或血钙水平高，应由医师进行细致检查。
- **您正服用的一切药物**：
   要告知的包括处方药和非处方药、维生素和草本营养品等。有的药物可能会影响本品的作用；本品也可能会影响其它药物的作用。
- **即将接受手术或长期卧床**：
   这种情况下，您可能需停用本品。
- **正在哺乳**：
   本品所含激素可分泌到母乳中。


### 我该如何使用 Estraderm？ {#how-to-use}

1. 从最低剂量开始使用，并与医师洽谈当前剂量对您有何作用。
1. 治疗期间，雌激素应尽可能以最低剂量使用，且仅在需要治疗时使用。本品的最低有效剂量尚未确立。您应定期（如每 3～6 个月）与医师洽谈当前剂量，并决定是否仍有必要以本品治疗。

#### Estraderm 的使用方式和使用部位 {#how-and-where-to-apply}

每份贴片有独立包装。沿外包装的刻痕撕开包装（请勿裁剪），取出贴片。贴片内有气泡属正常现象。

{{< figure src="estraderm-2.jpg" width="40%" >}}

贴片表面有一层保护膜，其下就是需附着于皮肤的粘贴面。粘贴之前必须先撕下保护膜：首先，通过拇指和食指捏住贴片边缘并相向揉搓，使保护膜滑动；之后抓住贴片边沿，撕下保护膜并弃置之。尽量避免接触到粘贴面。

{{< figure src="estraderm-3.jpg" width="30%" >}} {{< figure src="estraderm-4.jpg" width="30%" >}}

将贴片粘贴面置于干燥、清洁的躯干皮肤表面（如臀部、腹部等）。

{{< figure src="estraderm-5.jpg" width="30%" >}}

应选择不受阳光直射的部位粘贴。对部分人而言，粘贴于臀部可能会更舒适。*请勿将本品置于乳房。*\
粘贴部位须轮换，同一部位用药后应轮空至少一周。有油脂、破损或炎症的部位不宜粘贴。请勿将本品置于中腰；紧身衣物可能会将其刮落。一旦本品启封、保护膜被揭开，则应立即使用。粘贴时应以手掌牢牢按压 10 秒左右，确保贴片、尤其是边缘接触良好。

本品应持续附着于皮肤，直至下一个更换时机。使用新贴片时，您可尝试换用另一个部位粘贴，找到最舒适、不易被衣物刮落之处。

#### Estraderm 的使用时间 {#when-to-apply}

本品每周应更换两次。每块贴片的背面有一周日期的选项，方便您记住用药规律。您可标记其中两个日期，此后须于每周的这两日更换贴片。\
更换贴片时，将用过的贴片取下并弃置。原粘贴处可能有粘合剂残留，可轻松刮落。之后，将新贴片置于除原粘贴处以外的部位。（同一部位用药后应轮空至少一周。）\
请注意：进行浸浴、游泳、淋浴等活动时，与水的接触不会影响贴片工作。本品偶见脱落，此时可再次贴回；必要时可启用新的贴片。无论何种情况，均应遵循预设的用药规律。


### Estraderm 可能的副作用有哪些？ {#possible-side-effects}

**治疗期间可能会发生的不良反应如下，按严重程度和发生频率进行划分。**\
**严重、但不常见的不良反应包括：**

- 心脏病
- 卒中
- 血栓
- 痴呆
- 乳腺癌
- 子宫内膜癌
- 卵巢癌
- 高血压
- 高血糖
- 胆囊疾病
- 肝脏疾病
- 子宫良性肌瘤的增大
- 严重的过敏反应

**如您发现以下任何征兆，或任何其它异常症状，请即联系医师：**

- 新发的乳腺肿块
- 异常的阴道出血
- 视力或声音改变
- 新发的严重急性头痛
- 严重胸痛、腿痛，可能伴有呼吸急促、虚弱和疲乏
- 嘴唇、舌头和面部肿胀

**症状较轻、但较常见的不良反应包括：**

- 头痛
- 乳房疼痛
- 阴道不规律出血或点状出血
- 胃/腹绞痛，腹胀
- 恶心、呕吐
- 脱发
- 体液潴留
- 阴道酵母菌感染

本品可能的不良反应不止于此。有关不良反应详情及建议，请咨询医师或药师。可向 FDA 报告不良反应事件，电话：1-800-FDA-1088。

#### 如何降低使用 Estraderm 出现严重副作用的几率？ {#lower-chances-serious-side-effect}

- 定期与医师洽谈，决定是否应继续以本品治疗。
- 如您有子宫，请与医师洽谈是否有必要加用一种孕激素。一般推荐有子宫的妇女加用孕激素，以降低罹患子宫癌症的几率。
- 如使用本品期间出现任何阴道出血，请即联系医师处置。
- 除医嘱另有指示之外，每年接受一次骨盆检查、乳房检查和乳腺 X 光扫描。如家族成员有乳腺癌既往史，或您曾出现乳房肿块或乳腺 X 光结果异常，可能需加大检查频次。
- 如您患有高血压、高胆固醇（高血脂）、糖尿病，或肥胖，或正在吸烟，您罹患心脏病的几率可能更高。请向医师咨询如何降低心脏病出现的几率。


### 如何安全、有效使用本品的一般说明 {#safe-effective-use}

药物有时按说明书外用途开出。请勿将本品超处方范围使用。请勿将本品给予他人，即使有相同的症状；本品可能对他人有害。\
**请将本品置于幼儿不可触及之处。**

本说明书总结了有关本品最重要的信息。如需更多信息，请与医师或药师洽谈。您可向其索要[供专家使用的说明书]({{< ref "#full-info" >}})。此外，还可拨打以下电话免费咨询：1-888-NOW-NOVA (1-888-669-6682)。


### Estraderm 的成分有哪些？ {#ingredients}

本品由四层材料构成。由外面至皮肤接触面分别是：

1. 最外层，为透明聚醋酸乙烯酯薄膜
1. 药物贮存层，含有雌二醇（标准品）与乙醇（标准品），以羟丙基纤维素（NF）制成胶状物
1. 析出层，为聚醋酸乙烯酯薄膜
1. 粘贴层，以轻质矿物油（NF）与聚异丁烯制成

另粘贴层外贴有硅化聚酯薄膜作为保护膜，使用前须撕下。

本品的有效成分为雌二醇；其余成分均无药理活性。本品使用时，雌二醇会随乙醇蒸发而释放。

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修订日期：2012 年 7 月（T2012-07）

Novartis Pharmaceuticals Corporation\
East Hanover, New Jersey 07936