archive
/
transfeminine-science
mirror of https://github.com/project-trans/transfeminine-science
1
0
Fork 0
Code Issues Actions Packages Projects Releases Wiki Activity

first commit

pull/1/head
Septs 2022-08-09 12:14:37 +08:00
commit 5b596979c5
No known key found for this signature in database
GPG Key ID: 6C253909AE7FC3A4
15 changed files with 3478 additions and 0 deletions
Show Stats Download Patch File Download Diff File Expand all files Collapse all files

9
.editorconfig 100644
View File

@ -0,0 +1,9 @@
root = true
[*]
charset = utf-8
end_of_line = lf
indent_size = 2
indent_style = space
insert_final_newline = true
trim_trailing_whitespace = true

7
.vscode/extensions.json vendored 100644
View File

@ -0,0 +1,7 @@
{
"recommendations": [
"EditorConfig.EditorConfig",
"esbenp.prettier-vscode",
"DavidAnson.vscode-markdownlint"
]
}

7
.vscode/settings.json vendored 100644
View File

@ -0,0 +1,7 @@
{
"editor.formatOnSave": true,
"editor.codeActionsOnSave": {
"source.fixAll": true
},
"editor.defaultFormatter": "esbenp.prettier-vscode"
}

15
LICENSE.md 100644
View File

@ -0,0 +1,15 @@
# Transfeminine Science License
Transfeminine Science is [Copyright](https://en.wikipedia.org/wiki/Copyright) of [Aly W][aly-w].
and the other authors of Transfeminine Science.
[All rights are reserved](https://en.wikipedia.org/wiki/All_rights_reserved).
Please do not reproduce content from Transfeminine Science unless given direct permission from [Aly W][aly-w].
(e.g., for [translation projects](https://transfemscience.org/misc/#transfeminine-science-translations)).
If permission to reproduce content is granted, the content should be properly attributed and linked back to the original page(s) on Transfeminine Science.
see <https://transfemscience.org/about/#license>
[aly-w]: https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/

37
README.md 100644
View File

@ -0,0 +1,37 @@
# mtf-wiki/transfeminine-science
## 关于
由于 limelight 的限制访问，这是对 [tfsci-sc/articles](https://github.com/tfsci-sc/articles) 的存档和整理工作。
该存档工作 [Aly W](aly-w) 本人已知晓，并授权仅存档简体中文内容。
[aly-w]: https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/
## 目录
### 综合性文章
- [女性倾向跨性别者的激素治疗简介 (Aly W., 2018)](articles/transfem-intro.md)
- [对非二元女性倾向跨性别者的激素治疗可能性的探索 (Aly W., 2019)](articles/nonbinary-transfem-overview.md)
### 特定主题类
#### 雌激素
- [经阴囊及新阴唇给药对女性倾向跨性别者经皮雌二醇吸收的极大增强 (Aly W., 2019)](articles/genital-e2-application.md)
- [关于女性倾向跨性别者舌下含服戊酸雌二醇片剂的简介 (Aly W., 2019)](articles/sublingual-ev.md)
#### 抗雄激素
- [低剂量的醋酸环丙孕酮足以最大限度地抑制女性倾向跨性别者的睾酮水平 (Aly W., 2019)](articles/cpa-dosage.md)
- [法国关于醋酸环丙孕酮和脑膜瘤风险的研究的最新进展以及对女性倾向跨性别者的影响 (Aly W., 2020)](articles/cpa-meningioma.md)
### 未分类
- [舌下含服雌二醇及口服醋酸甲羟孕酮在女性倾向跨性别者中的应用 (Aly W., 2020)](articles/sublingual-e2-mpa-jain-2019.md)
- [性激素与性激素结合球蛋白及其对女性化激素治疗的意义 (Aly W., 2020)](articles/shbg.md)
## LICENSE
[LICENSE](LICENSE.md)

174
articles/bica-adoption.md 100644
View File

@ -0,0 +1,174 @@
# 比卡鲁胺在女性化激素治疗方面的使用状况，以及医学界对其的接受情况
| 作者 [Aly W.][author] | 首次发表于 2020 年 7 月 1 日 | 最后修改于 2022 年 3 月 7 日 |
| --------------------- | ---------------------------- | ---------------------------- |
[author]: https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/
| 译者 [Bersella AI][translator] | 翻译完成于 2022 年 5 月 27 日 |
| ------------------------------ | ----------------------------- |
[translator]: https://bersella-ai.cc
## 译者按
1. <u>**&#9888; 免责声明：本文不构成任何医疗、处方建议。** 如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。</u>
1. 以下《指南》《跨性别……指南》等应当皆指代同一事物，原文如此。
1. 因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。
---
## 摘要
> 比卡鲁胺是一种抗雄制剂，多年前其被推出时曾用于前列腺癌的治疗；但多年来，其因价格昂贵，未被推广至其它用途。不过，其价格已有所下降，现正广泛用于女性化激素治疗、以及其他群体（如顺性别妇女）由雄激素引起的症状的治疗上。
> 比卡鲁胺存在一些风险，例如肝毒性等罕见的不良反应；这引起了对其安全性的担忧，从而限制了其在女性倾向跨性别者当中的使用。不过，在恰当的监测与临床管理下，这些风险相对较低——尽管仍很显著。最近，跨性别医学方面的一些著名学者，对比卡鲁胺在女性倾向跨性别者上的使用持开放态度，在其著述中亦对此做积极评价。
> 比卡鲁胺也许会逐渐被认为在女性化激素治疗当中足够安全，就像螺内酯、醋酸环丙孕酮等风险很低的抗雄制剂一样；但是，在其被跨性别医学广泛接受前，可能还需更多的有关女性倾向跨性别者使用比卡鲁胺的研究与描述。
## 女性倾向跨性别者使用比卡鲁胺的历史
比卡鲁胺（Casodex 品牌）是一种非甾体类抗雄制剂和选择性雄激素受体拮抗剂；最初在 1995 年推出时，其用于顺性别男性治疗前列腺癌。前列腺癌由雄激素引起，因此可被抗雄制剂治疗。相比于螺内酯（Aldactone 品牌）与醋酸环丙孕酮（Androcur 品牌）等抗雄制剂，在雄激素拮抗效力、临床疗效、药理选择性和可耐受度等方面，比卡鲁胺具有显著优势。而相较早期的非甾体类抗雄制剂（如氟他胺，Eulexin 品牌；尼鲁米特，Anandron 品牌），比卡鲁胺则有更好的效力、药代动力学特性以及可耐受度，安全性也大大提高。不过，直到最近，比卡鲁胺才作为抗雄制剂用于女性化激素治疗。
之所以多年来比卡鲁胺未被广泛用于女性倾向跨性别者，是因为比卡鲁胺曾受制药厂专利的保护，价格亦十分昂贵。不过，从 2007 至 2009 年开始出现的比卡鲁胺仿制品，改变了这一事实。此后，陆续推出的醋酸阿比特龙（Zytiga 品牌，在 2011 年）、恩杂鲁胺（Xtande 品牌，在 2012 年）等抗雄制剂具有更高效力，因而取代了比卡鲁胺，成为前列腺癌的标准治疗用药。新药的研发使得近十年内比卡鲁胺的价格大幅下降，而逐渐变得可以承受。
2015 年以前，只有极少的文献<sup>(见[相关文献一页][alyw19_lit])</sup>和一些网络传闻提到了女性倾向跨性别者使用比卡鲁胺。2011 年，Louis Gooren 率先在有关女性化激素治疗的文献中明确提及比卡鲁胺<sup>([Gooren, 2011][g11]; [Aly W., 2019][alyw19_lit])</sup>。Gooren 其人是跨性别医学领域的主要资深学者之一，曾参与美国内分泌学会《跨性别激素治疗指南》的编纂<sup>([Hembree et al., 2009][h09]; [Hembree et al., 2017][h17])</sup>。1980 年代末到 1990 年代初，在阿姆斯特丹自由大学医学中心（VUMC）的性别焦虑专家中心，Gooren 及其同行开展了有关尼鲁米特（Anandron、Nilandron 品牌）作为抗雄制剂用于女性倾向跨性别者的研究<sup>([de Voogt et al., 1987a][v87a]; [de Voogt et al., 1987b][v87b]; [Gooren et al., 1987][g87]; [Johannes et al., 1987][j87]; [Rao et al., 1988][r88]; A[sscheman, Gooren, & Peereboom-Wynia, 1989][agp89]; [van Kemenade et al., 1989][k89]; [维基百科][wiki_nilu])</sup>。不过，他们后来似乎放弃了尼鲁米特的研究；这可能出于其肺毒性发生率高、以及其它因脱靶效应带来的副作用之缘故。尽管如此，从 1990 年代开始，Gooren 还是在其发表的资料中将氟他胺与尼鲁米特纳入到可用于女性化激素治疗的潜在选项当中<sup>([Asscheman & Gooren, 1992][ag92]; [Gooren, 1999][g99]; 见[相关文献][alyw19_lit])</sup>；也正因如此，氟他胺被一些《跨性别健康指南》及其它出版物收录了，不过评价并不大积极<sup>(例如 [Israel & Tarver, 1997][it97]; [Levy, Crown, & Reid, 2003][lcr03]; [Dahl et al., 2006a][d06a]; [Dahl et al., 2006b][d06b]; Hembree et al., 2009; [Moreno-Pérez et al., 2012][mp12])</sup>。作为一名对女性倾向跨性别者使用的非甾体类抗雄制剂感兴趣的学者，Gooren 本应对安全性远胜于氟他胺与尼鲁米特的比卡鲁胺引起注意；但是 Gooren 及其同行从未进行有关比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者的研究，在其发表的资料中也仅仅简单提及了这项用途。其他学者亦皆如是。
除了用于女性倾向跨性别者和患有前列腺癌的男性之外，比卡鲁胺还被研究用于治疗其他人群中由雄激素引起的症状。例如，其被用于治疗顺性别妇女的多毛症；部分人患有多囊卵巢综合征，其余则没有<sup>([Müderris, Bayram, & Güven, 1999][mbg99]; [Müderris et al., 2002][m02]; [Bahceci et al., 2004][b04]; [Müderris & Öner, 2009][mo09], [PDF][mo09_pdf], [英语译文][mo09_eng]; [Moretti et al., 2016][m16]; [Moretti et al., 2018][m18]; [维基百科][wiki_use_bica_s])</sup>。比卡鲁胺还被研究了结合阿那曲唑（Arimeidex 品牌；一种芳香化酶抑制剂）用于顺性别男孩的非促性腺激素相关性早熟的治疗上<sup>([Kreher et al., 2006][k06]; [Lewis et al., 2009][l09]; [Mitre & Lteif, 2009][ml09]; [Stenger et al., 2009][s09]; [Lenz et al., 2010][l10]; [Reiter et al., 2010][r10]; [Tessaris et al., 2012][t12]; [Özcabı et al., 2015][o15]; [Kor, 2018][k18]; [Arya & Davies, 2019][ad19]; [Nabhan & Eugster, 2019][ne19]; [Finkle et al., 2020][f20]; [Gurnurkar, DiLillo, & Carakushansky, 2021][gdc21]; [维基百科][wiki_use_bica_m])</sup>。此类性早熟很罕见，其中促性腺激素释放激素（GnRH）调节机制失去了作用。在美国，这种比卡鲁胺结合阿那曲唑的特定疗法已完成了二期临床试验，并提交了新药申请，但未获通过；原因是在主要疗效终点——限制身高上之效果的证据尚不充分<sup>([AstraZeneca, 2008][az08])</sup>。不过，尽管在适应症之外，比卡鲁胺仍被用于该疗法；而在经美国食品药品监管局（FDA）批准的 Casodex 药品标示中，亦提及了比卡鲁胺的这项用途<sup>([FDA, 2017][fda17])</sup>。
到了 2015 年中，比卡鲁胺在女性倾向跨性别者当中的使用和相关讨论稀少的事实，开始有了改变。维基百科上有关比卡鲁胺的内容，从最基本的页面逐步扩充了起来；现在有了更丰富的用药信息。此外，在网络圈子里，一些女性倾向跨性别者开始提倡本群体使用比卡鲁胺——例如正叙述其较之于现成选项的优势、以及其用于女性化激素治疗的优良潜力的笔者。
今后一段时间里，许多开明的医务工作者，都开始接纳比卡鲁胺用在女性倾向跨性别者上。其中，最早的一项对女性倾向跨性别者使用比卡鲁胺的临床研究，开始于 2013 年；其论文摘要于 2017 年发表，全文则于 2019 年发表<sup>([Neyman, Fuqua, & Eugster, 2017][nfe17]; [Neyman, Fuqua, & Eugster, 2019][nfe19])</sup>。该研究是一项规模较小的回顾性图表总结，针对的是比卡鲁胺作为二线青春期阻断剂用于跨性别女孩——其保险拒绝给付其 GnRH 类似物的费用。目前为止，该研究仍为在比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者方面的唯一数据来源。虽然从各方面而言，其数据并不出色，但起码还算正规。该研究的发起者早前还发表了有关患有非促性腺激素相关性早熟的男孩们使用比卡鲁胺作为青春期阻断剂的论文<sup>(例如 Lenz et al., 2010; [Haddad & Eugster, 2012][he12])</sup>。Neyman, Fuqua 和 Eugster (2019) 的发现——尽管资料有限——有助于让医务工作者和学者对比卡鲁胺在女性化激素治疗当中的应用产生浓厚的兴趣。
无论如何，在当下，比卡鲁胺尚未在女性倾向跨性别者当中被广泛采用；这是因为，比卡鲁胺成为女性化激素治疗的一种选项的时间还不太久，而且关于女性倾向跨性别者使用之的研究与描述还很稀缺，其安全性亦引起担忧。事实上，《跨性别激素治疗指南》亦普遍未曾对此有过提及。目前，比卡鲁胺的使用基本上局限于一些思想更灵活的医务工作者、以及自行安排跨性别激素治疗用药（DIY）的人群里。
## 一些和比卡鲁胺有关的，限制了其使用率的担忧
目前为止，跨性别医学界并不大愿意认可比卡鲁胺在女性倾向跨性别者的使用。这是因为，关于女性倾向跨性别者使用之的研究与描述还很稀缺，尤其是在安全性方面。有一些担忧是和患有前列腺癌的男性当中由比卡鲁胺引起肝衰竭的罕见案例相关的。这些有关比卡鲁胺之肝毒性的已报告病例，一般发病很突然、且症状严重。对患有前列腺癌的男性而言，比卡鲁胺治疗其癌症的收益远大于概率极低的肝毒性之风险，因此这种风险足可容忍。不过，对一般既年轻而又健康的女性倾向跨性别者而言，比卡鲁胺并非用于治疗绝症；一旦因其患上肝衰竭而亡，那便得不偿失了。也正因如此，加州大学旧金山分校（UCSF）版《跨性别护理指南》警告，出于潜在肝脏风险的考虑，当下不应将比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者<sup>([Deutsch, 2016][d16])</sup>。
除了风险以外，目前还缺少可供指导适合女性倾向跨性别者使用的比卡鲁胺剂量之数据<sup>([Aly W., 2019][alyw19_dose])</sup>。目前普遍推荐使用的典型剂量，是 50 mg/天，但该剂量应该是缺少数据支持的情况下的主观臆断。
目前为止，已有 10 例和比卡鲁胺有关的严重肝毒性病例被报告<sup>([图表][table_2a])</sup>。这些病例皆为患有前列腺癌的男性，且皆在开始比卡鲁胺疗法的六个月内发病，其中两例随后死亡。尽管这些病例不多，看上去多少令人安心，但需要注意，已报告的不良反应病例数往往远低于其实际发生率。例如，对于醋酸环丙孕酮，迄今有大约 50 例脑膜炎病例被报告；但法国政府在近期的一项大规模研究发现，仅在法国就有超过 500 例和持续服用超过 8 年的高剂量醋酸环丙孕酮相关的脑膜炎病例*进行了手术*<sup>([Aly W., 2020][alyw20_meni])</sup>。相应地，截至撰稿时，在美国 FDA 的国际 [MedWatch/FAERS 数据库][faers]当中，共有 40 例和比卡鲁胺相关的肝衰竭病例，其中 25 例死亡；还有 240 例与其相关的肺间质病变病例，而已报告的只有 14 例<sup>([表格][table_2b])</sup>。但据估计，该数据库也仅报告了不足 10% 的严重不良反应现象<sup>([Graham, Ahmad, & Piazza-Hepp, 2002][gap02])</sup>。因此，实际病例数可能远大于此。这些案例不过出于巧合：迄今尚未确认比卡鲁胺和肝毒性之间是否存在因果关系。尽管如此，它们还是引起了不小担忧。传闻还有一件和比卡鲁胺相关的女性倾向跨性别者死亡病例，尽管不曾公开发表，但已在跨性别医学界当中口口相传。根据在跨性别医学领域的几位可靠人士所言，该病例是一名住在德克萨斯州的 20 岁跨性别女孩，服用比卡鲁胺后出现急性肝衰竭，且事前无任何征兆。该病例促使一些关注比卡鲁胺的医务工作者和学者，对比卡鲁胺在女性倾向跨性别者激素治疗中的使用，作出了保留意见。
无论如何，这名女性倾向跨性别者的病例从未被公开发表、并确认属实。此外，和比卡鲁胺相关的肝毒性绝对发生率可能非常低。例如，在一次包含 4,000 名病人的三期随机对照试验中，肝功能检测结果异常（即血浆肝转化酶含量偏高）的发生率，在单服高剂量比卡鲁胺（150 mg/天）组别和安慰剂组别上分别仅有 3.4% 和 1.9% ——也即，比卡鲁胺在其中贡献了 1.5%<sup>([Anderson, 2003][a03]; [Iversen et al., 2004][i04])</sup>。还有，在一次严苛的将比卡鲁胺用于前列腺癌的临床试验中，超过 8,000 名男性无一出现严重肝毒性或肝衰竭<sup>([Blackledge, 1996][b96]; [Kolvenbag & Blackledge, 1996][kb96]; [McLeod, 1997][m97]; Anderson, 2003; Iversen et al., 2004)</sup>；不过，该试验对每名病人的肝功能皆做了细致监测，一旦检测到肝功能出现临床上足可引起担忧的异常情况，即要求其停止服用比卡鲁胺。该试验中，这些男性每日服用 50-150 mg 的比卡鲁胺，其中约 0.5-1.4% 的人产生了肝功能病变，随即停药<sup>(Blackledge, 1996; [See et al., 2002][s02])</sup>。故此，为避免出现严重肝毒性的可能，服用比卡鲁胺的人需要定期监测肝功能。
在肝毒性风险上，比卡鲁胺远低于其类似物氟他胺<sup>(Kolvenbag & Blackledge, 1996; [Schellhammer et al., 1997][s97]; [Thole et al., 2004][t04]; [Manso et al., 2006][m06]; [表格][table_2c])</sup>；不过，其仍保有微弱的肝毒性风险——还可能附带严重并发症。故此，有必要谨慎使用之，每个服用它的人都需要注意监测肝功能。
## 近期进展及未来展望
比卡鲁胺在顺性别妇女改善和雄激素相关的皮肤及体毛状况上的使用，正被逐渐接受并加以描述。例如，在意大利进行的、有关比卡鲁胺用于多毛症的一项严谨的三期随机对照试验，近期已被公开发表<sup>([Moretti et al., 2018][m18])</sup>。此外，一项有关比卡鲁胺用于顺性别妇女脱发的回顾性图表总结，业已于近期公开发表<sup>([Fernandez-Nieto et al., 2019][fn19]; [Ismail et al., 2020][i20]; [Fernandez-Nieto et al., 2020][fn20]; [Moussa et al., 2021][m21])</sup>。这些有关体毛的研究发现了使用比卡鲁胺后的较低、但显著的肝功能病变发生率。
一些跨性别医学研究者也对比卡鲁胺产生了兴趣<sup>([Aly W., 2019][alyw19_lit])</sup>。其中可能尤其要关注的是，美国内分泌学会 2009、2017 年版《跨性别激素治疗指南》<sup>(Hembree et al., 2009; Hembree et al., 2017)</sup>的领衔作者：Wylie Hembree，在近期的评述中对比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者做了积极评价<sup>([Fishman, Paliou, Poretsky, & Hembree, 2019][fpph19])</sup>。Hembree 及其同行提到了近期有关比卡鲁胺用于顺性别妇女多毛症的三期试验，以及有关比卡鲁胺作为青春期阻断剂用于跨性别女孩的研究，以支持将其用于女性倾向跨性别者的可能性。另一位在跨性别医学领域的主要学者、美国内分泌学会版《指南》<sup>(Hembree et al., 2017; [Mitchell, 2020][m20])</sup>的联名作者：Guy T’Sjoen，在一篇与其同行创作的评述里，似乎也对比卡鲁胺持开放态度<sup>([Iwamoto et al., 2019][i19])</sup>。特别是在美国以外的学者，对比卡鲁胺的态度可能更开放，这归功于醋酸环丙孕酮——在美国以外使用最广泛的一种抗雄制剂——长期使用后引起的健康顾虑<sup>([Aly W., 2020][alyw20_meni])</sup>。密歇根州立大学的学者：John Randolph，同样对比卡鲁胺作出了积极评价<sup>([Randolph, 2018][r18])</sup>，不过此后他似乎改变了他的观点<sup>([Michigan Medicine, 2020][mm20])</sup>。而另一方面，其他学者并不那么欢迎比卡鲁胺在女性倾向跨性别者当中的使用<sup>(例如 [Hamidi & Davidge-Pitts, 2019][hdp19]; [Cocchetti et al., 2020][c20])</sup>。
只要给以适当的健康监测，比卡鲁胺较低的风险应可为跨性别医学界所接受。这种情况就跟有极低的严重不良反应发生率的其它药品一样：诸如螺内酯（高钾血症），醋酸环丙孕酮（良性脑膜瘤、血栓、乳腺癌、肝毒性），等等。考虑到其风险，比卡鲁胺可能最终不会被推荐用于一线治疗。不过，如果其它抗雄制剂的可行性因为某些缘故（例如，未按预期起效、耐受度低、有禁忌症、无法获取等）而变得更低、以至不具备，那么比卡鲁胺可作为二线治疗的一种选项。跨性别医学界做的还不够。在比卡鲁胺可被女性倾向跨性别者广泛接纳、或者为《跨性别激素治疗指南》所广泛推荐之前，可能需要更多的相关进展才行——也即，对真正的女性倾向跨性别者使用比卡鲁胺进行研究并加以描述。
## 后记
### 后记一
2021 年 3 月，芬威健康版《跨性别健康临床实践指南》自 2015 年 10 月以来首次获得更新：
- Thompson, J., Hopwood, R. A., deNormand, S., & Cavanaugh, T. (2021). Medical Care of Trans and Gender Diverse Adults. Boston: Fenway Health. [[网址][T21] [PDF文档][T21_PDF]]
之所以提及此次更新，是因为该《指南》将比卡鲁胺列为女性倾向跨性别者的抗雄制剂选项之一。尽管该《指南》出于有关比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者的描述有限、以及其微弱的肝毒性风险之缘故，并未推荐其作为一线用药；但允许了在女性化激素治疗当中谨慎使用之：
> （在性别肯定激素治疗中，）是可以使用比卡鲁胺的；不过当下只有极个别研究考察了其在此情况下之使用以及相关联的风险/收益。考虑到已有暴发性肝炎病例报告，当下的共识是：将其纳入性别肯定激素治疗方案应当非常谨慎；只有当其替代选项皆已尝试或提供，并且充分讨论了其潜在风险之后，方可予以纳入。
这是第一份允许使用比卡鲁胺的《跨性别护理指南》，也是第二份纳入了比卡鲁胺的《指南》——首次纳入的是 UCSF 版《指南》，但其并不允许女性倾向跨性别者使用它。
在他处亦提供了从芬威健康版《指南》节选的有关女性倾向跨性别者使用比卡鲁胺的内容——还包括了对其安全性之监测的建议<sup>([Aly W., 2019][alyw19_lit_t])</sup>。
### 后记二
2021 年 9 月，南非洲艾滋病医师协会（SAHCS）首次发表了针对跨性别护理的《临床指南》：
- Tomson, A., McLachlan, C., Wattrus, C., Adams, K., Addinall, R., Bothma, R., Jankelowitz, L., Kotze, E., Luvuno, Z., Madlala, N., Matyila, S., Padavatan, A., Pillay, M., Rakumakoe, M. D., Tomson-Myburgh, M., Venter, W., & de Vries, E. (2021). Southern African HIV Clinicians’ Society gender-affirming healthcare guideline for South Africa. Southern African Journal of HIV Medicine, 22(1), a1299. [DOI:[10.4102/sajhivmed.v22i1.1299][sahiv21]] [[PDF文档][SAHIV21_PDF]]
令人惊异的是，该《指南》不仅纳入了比卡鲁胺，而且其推荐作为抗雄制剂的程度更甚于螺内酯与醋酸环丙孕酮。对于原因，其写道：“损耗神经类固醇的风险更低，因其并不易穿过血脑屏障”。不过，此效应并非除 5α-还原酶抑制剂以外的抗雄制剂所引起的已知顾虑之一；而事实上，比卡鲁胺的确能够渗透到人体的神经中枢<sup>([维基百科][wiki_pc_bica_d])</sup>。此外，该《指南》并未提及和比卡鲁胺相关的肝毒性或肝转化酶监测，这同样令人惊异。考虑到以上疏忽及其它因素，应当对其之推荐作谨慎说明。
本站在他处亦提供了从该《指南》节选的有关女性倾向跨性别者使用比卡鲁胺的内容<sup>([Aly W., 2019][alyw19_lit_sahiv])</sup>。
_更新：_ 该《指南》的领衔作者——Anastacia Tomson 博士，是一名跨性别女性，其显然深受 [Will Powers 博士及其跨性别护理讲座][alyw19_powers]的影响。这可能解释了为何该《指南》的推荐有异于常规。
## 参考文献
略
[alyw19_lit]: https://transfemscience.org/articles/bica-literature/
[g11]: http://doi.org/10.1056/NEJMcp1008161
[h09]: https://doi.org/10.1210/jc.2009-0345
[h17]: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01658
[v87a]: https://kinseyinstitute.org/pdf/HBIGDA_S10_1987OCR.pdf#page=55
[v87b]: https://doi.org/10.1002/pros.2990110403
[g87]: https://doi.org/10.1210/jcem-64-4-763
[j87]: https://kinseyinstitute.org/pdf/HBIGDA_S10_1987OCR.pdf#page=35
[r88]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(88)90024-6
[agp89]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2230.1989.tb02585.x
[k89]: https://doi.org/10.1007/BF01543196
[ag92]: https://doi.org/10.1300/J056v05n04_03
[g99]: http://web.archive.org/web/20070430161048/http://www.symposion.com/ijt/ijt990301.htm
[it97]: https://books.google.com/books?id=IlPX6E5glDEC&pg=PA66
[lcr03]: https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.2003.01821.x
[d06a]: https://doi.org/10.1300/J485v09n03_06
[d06b]: https://www.cpath.ca/wp-content/uploads/2009/12/guidelines-endocrine.pdf
[mp12]: https://doi.org/10.1016/j.endoen.2012.07.004
[mbg99]: https://doi.org/10.1093/humrep/14.Suppl_3.366-a
[m02]: https://doi.org/10.1080/gye.16.1.63.66
[b04]: https://doi.org/10.1159/000081973
[mo09]: https://www.turkiyeklinikleri.com/article/en-hirsutizm-tedavisinde-flutamid-ve-bikalutamid-kullanimi-55753.html
[mo09_pdf]: https://files.transfemscience.org/pdfs/M%C3%BCderris%20&%20%C3%96ner%20(2009)%20-%20Hirsutizm%20Tedavisinde%20Flutamid%20ve%20Bikalutamid%20Kullan%C4%B1m%C4%B1%20%5BFlutamide%20and%20Bicalutamide%20Treatment%20in%20Hirsutism%5D.pdf
[mo09_eng]: https://docs.google.com/document/d/1jwdHS1kUQk4pm4J1xVTtUehiFnrkIkpTMO1D1yI7fpI/view
[m16]: https://endo.confex.com/endo/2016endo/webprogram/Paper26631.html
[m18]: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01186
[k06]: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2006.04.027
[l09]: https://doi.org/10.1159/000239668
[ml09]: https://doi.org/10.1515/JPEM.2009.22.12.1163
[s09]: https://doi.org/10.1159/000239668
[l10]: https://doi.org/10.1542/peds.2010-0596
[r10]: https://doi.org/10.1515/jpem.2010.161
[t12]: https://doi.org/10.1507/endocrj.ej11-0214
[o15]: https://doi.org/10.4274/jcrpe.2067
[k18]: https://doi.org/10.1007/s42000-018-0029-1
[ad19]: https://doi.org/10.1515/jpem-2018-0419
[ne19]: https://doi.org/10.4158/ACCR-2018-0246
[f20]: https://doi.org/10.1097/DBP.0000000000000865
[gdc21]: https://doi.org/10.4274/jcrpe.galenos.2020.2020.0067
[az08]: https://web.archive.org/web/20190730023433/https://www.fda.gov/media/75809/download
[fda17]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/020498s028lbl.pdf
[nfe17]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Neyman,%20Fuqua,%20&%20Eugster%20(2017)%20-%20Bicalutamide%20as%20an%20Androgen%20Blocker%20with%20Secondary%20Effect%20of%20Promoting%20Feminization%20in%20Male%20to%20Female%20(MTF)%20Transgender%20Adolescents.pdf#page=4
[nfe19]: https://doi.org/10.1016/j.jadohealth.2018.10.296
[he12]: https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1795-9_71
[faers]: https://www.fda.gov/drugs/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers/fda-adverse-event-reporting-system-faers-public-dashboard
[gap02]: https://doi.org/10.1002/0470853093.ch17
[d16]: https://transcare.ucsf.edu/guidelines
[alyw19_dose]: https://transfemscience.org/articles/bica-dosage/
[alyw20_meni]: https://transfemscience.org/articles/cpa-meningioma/
[a03]: https://doi.org/10.1046/j.1464-410X.2003.04026.x
[i04]: https://doi.org/10.1097/01.ju.0000139719.99825.54
[b96]: https://doi.org/10.1159/000473847
[kb96]: https://doi.org/10.1016/S0090-4295(96)80012-4
[m97]: https://doi.org/10.1634/theoncologist.2-1-18
[s02]: https://doi.org/10.1016/S0022-5347(05)64652-6
[s97]: https://doi.org/10.1016/s0090-4295(97)00279-3
[t04]: https://doi.org/10.1159/000081585
[m06]: https://doi.org/10.1002/pds.1168
[fn19]: https://doi.org/10.1111/dth.13096
[i20]: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.03.034
[fn20]: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.04.054
[m21]: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2021.10.048
[fpph19]: https://doi.org/10.1007/978-3-030-05683-4_8
[m20]: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30192-3
[i19]: https://doi.org/10.1177%2F2042018819871166
[r18]: http://doi.org/10.1097/GRF.0000000000000396
[mm20]: http://www.med.umich.edu/1libr/ComprehensiveGenderServicesProgram/MMapproachFemGenderAffirmingHormones.pdf
[hdp19]: https://doi.org/10.1016/j.ecl.2019.02.001
[c20]: https://doi.org/10.3390/jcm9061609
[t21]: https://www.lgbtqiahealtheducation.org/publication/medical-care-of-trans-and-gender-diverse-adults-2021/
[t21_pdf]: https://www.lgbtqiahealtheducation.org/wp-content/uploads/2021/07/Medical-Care-of-Trans-and-Gender-Diverse-Adults-Spring-2021.pdf
[alyw19_lit_t]: https://transfemscience.org/articles/bica-literature/#thompson-et-al--fenway-health-2021
[sahiv21]: https://doi.org/10.4102/sajhivmed.v22i1.1299
[sahiv21_pdf]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8517808/pdf/HIVMED-22-1299.pdf
[alyw19_lit_sahiv]: https://transfemscience.org/articles/bica-literature/#tomson-et-al-2021--southern-african-hiv-clinicians-society-sahcs
[alyw19_powers]: https://transfemscience.org/articles/powers-fact-check/
[table_2a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Published_case_reports_of_bicalutamide-associated_liver_injury
[table_2b]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Published_case_reports_of_bicalutamide-associated_lung_toxicity
[table_2c]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Side_effects_of_combined_androgen_blockade_with_nonsteroidal_antiandrogens
[wiki_nilu]: https://en.wikipedia.org/wiki/Nilutamide#Transgender_hormone_therapy
[wiki_use_bica_s]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medical_uses_of_bicalutamide#Medical_uses_of_bicalutamide#Skin_and_hair_conditions
[wiki_use_bica_m]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medical_uses_of_bicalutamide#Male_early_puberty
[wiki_pc_bica_d]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacology_of_bicalutamide#Distribution

217
articles/cpa-dosage.md 100644
View File

@ -0,0 +1,217 @@
# 低剂量的醋酸环丙孕酮足以最大限度地抑制女性倾向跨性别者的睾酮水平
| 作者 [Aly W.][0] | 首次发表于 2019 年 7 月 1 日 | 最后修改于 2022 年 2 月 14 日 |
| ---------------- | ---------------------------- | ----------------------------- |
[0]: https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/
| 译者 [Bersella AI][1] | 翻译于 2022 年 3 月 2 日 |
| --------------------- | ------------------------ |
[1]: https://bersella-ai.cc
## 免责声明
**本文不构成任何医疗、处方建议。** 如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。
因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。
---
## 摘要
> 醋酸环丙孕酮（CPA）是一种孕激素与抗雄制剂，广泛用于女性化激素治疗。其作为孕激素的作用，远甚于作为雄激素受体拮抗剂的作用。一般作为孕激素用于顺性别妇女时，其剂量介乎 1\~2 mg/天；作为抗雄制剂时，其剂量介乎 50\~300 mg/天。但对于后者，会有强烈的孕激素过量影响，以及与之关联的副作用和风险。
> CPA 因其孕激素作用可抑制睾酮水平，故也有拮抗促性腺激素之效应。单服 CPA 时，睾酮水平最大可压制 50% 至 70%；而结合小剂量雌激素服用时，其可完全抑制来自性腺的睾酮分泌，并将睾酮水平降低约 95%——正好落入女性范围。尽管历史上曾有女性倾向跨性别者每日服用 50\~100 mg 的 CPA，但目前已知的是，5\~10 mg/天的剂量足以最大程度（或接近最大程度）抑制睾酮水平。
> CPA 本身通常以 50 mg/片的形式提供。这些片剂可被切药器切开，之后每日或隔日服用一次，这样日均剂量可减至 6.25 至 12.5 mg。低剂量 CPA 不仅可显著减少开销，而且有更好的耐受性及安全性。出于其低剂量仍保持的效用、以及和剂量相关的风险之考量，针对女性倾向跨性别者的 CPA 临床用量正在快速减少。
## 前言
本文讨论醋酸环丙孕酮（CPA）的剂量。CPA 是一种孕激素与抗雄制剂，用于女性倾向跨性别者的激素治疗。本文探讨了以更低剂量服用 CPA，并深入论证了低剂量的合理性。
如果读者只对推荐剂量感兴趣，可见[推荐剂量](#cpa-%E7%9A%84%E6%8E%A8%E8%8D%90%E5%89%82%E9%87%8F)一节。
## CPA 之效力、传统剂量与健康风险
CPA 是一种强效孕激素，在顺性别妇女身上，1 mg/天的剂量即可抑制排卵，1\~3 mg/天即可使子宫内膜转化 <sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacology_of_cyproterone_acetate#Pharmacodynamics); [表格](https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Oral_potencies_of_progestogens); [Endrikat et al., 2011](https://doi.org/10.1016/j.contraception.2011.04.009))</sup>。该剂量的 CPA 之效力，相当于处在黄体期的绝经前妇女自然产生的孕酮量（25 mg/天）以及孕酮水平（15 ng/mL）之效力。当作为孕激素用于顺性别妇女时（例如作为避孕药，或更年期激素疗法制剂），CPA 以每片 1/2 mg 的形式提供。
和其孕激素效力相反，CPA 作为雄激素受体（AR）拮抗剂之效力弱得多<sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacology_of_cyproterone_acetate#Pharmacodynamics))</sup>。作为抗雄制剂，其剂量一般介乎 50\~300 mg/天，对于顺性别男女皆如此。对于女性，一般使用 50\~100 mg/天以改善受雄激素影响的皮肤与毛发之状况（例如痤疮与多毛症）；而对于男性，则一般使用 100\~300 mg/天以治疗前列腺癌（若伴随手术/药物阉割，则使用 100\~200 mg/天；单服 CPA 疗法则需 200\~300 mg/天）<sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Cyproterone_acetate#Medical_uses))</sup>。为此，CPA 一般被制成 50mg 或 100mg 的片剂以供服用 <sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Cyproterone_acetate#Available_forms))</sup>。CPA 作为抗雄制剂有双重机制：通过其低剂量下的孕激素作用来抑制睾酮水平，高剂量下还可直接阻止睾酮作用于 AR。
CPA 因其孕激素效力远甚于 AR 拮抗剂效力，使用传统临床剂量会有强烈的孕激素过量影响。有三篇文献摘录描述了这点：
> CPA 与其前身醋酸氯地孕酮相似，皆为强效孕激素，在 20\~30 mg 剂量下即可使子宫内膜转化。……
> CPA 每个月为完全达到临床上的雄激素拮抗效果所需剂量的生理效力，应相当于一个月经周期内所产生孕酮之效力的三十倍。CPA 尽管是 _（抗雄）_ 这方面最有用的药物，但并非是理想的抗雄制剂，尤其是，某些副作用还与孕激素的过量摄入有关（而非其雄激素拮抗效应）。……
> 在需要 CPA 完全发挥雄激素拮抗效应的场合，产生的诸如疲倦、无力、体重增加等不良反应皆可能与严重过量摄入的孕激素之效力有关。 ([Hammerstein et al., 1975](<https://doi.org/10.1016/0022-4731(75)90311-8>))
> Fixson (1963) 在已摘除卵巢、且事前服用了雌激素的妇女身上试用 CPA；20\~30 mg 的剂量可使子宫内膜转化，这说明其为一种强效孕激素。对于月经推迟的试验，其有效剂量不明，但估计应低于 1mg/天<sup>(Miller and Jacobs 1986)</sup>。
> 相比于孕激素效力，CPA 的雄激素拮抗效应应被认为相当羸弱；为完全发挥该效应，需要每日服用 100mg，这相当于用于月经周期转化的剂量之三倍<sup>(Hammerstein and Cupceancu 1969)</sup>（值得一提的是，该数值相当于整个月经周期中黄体分泌的孕酮总量）。 ([Hammerstein, 1990](https://doi.org/10.1007/978-3-642-74612-3_35))
> 在内分泌学性质上，CPA 应具有较强的孕激素效力以及有限的雄激素拮抗效力。……
> 关于其孕激素活性，每月（每周期）需要 20-30 mg 以转化受雌激素驱动（oestrogen-primed）的子宫内膜，该剂量和醋酸氯地孕酮以及其它强效孕激素相似。为完全发挥雄激素拮抗效力，每日须至少服用 50-100 mg 的 CPA，此剂量相当于女性在整个月经周期的孕酮暴露量的两到三倍。必须承认，这种孕激素的摄入已严重过量，除非大幅减少其用量以及效力。……
> 已有人指出，CPA 并非一种有利于内分泌平衡的药物成分，因为其孕激素效力显著优于雄激素拮抗效力。有一种方法可以避免伴随高剂量反向序贯疗法而生的孕激素的严重过量：就是合并使用低剂量的避孕药和一种纯抗雄制剂（例如游离的环丙孕酮）。……
> 必须强调的是，CPA 远不是一种用于多毛症的抗雄疗法的理想药物，因为其孕激素效力过强，局部作用也并不佳。因此，在未来值得为此寻找平衡性更好的抗雄制剂。 ([Hammerstein, 1979](https://books.google.com/books?id=waMTAQAAMAAJ))
因高剂量 CPA 导致的孕激素摄入的高度过量，以及 CPA 高剂量下产生的已知不良反应与风险之间，存在一定关联<sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate))</sup>。这些副作用包括：疲倦、抑郁、体重增加、高泌乳素水平<sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#High_prolactin_levels))</sup>、良性脑膜瘤<sup>([Aly W., 2020](https://transfemscience.org/articles/cpa-meningioma/); [维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#Brain_tumors); [表格 1](https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Published_case_reports_of_cyproterone_acetate-associated_meningioma); [表格 2](https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Published_case_reports_of_cyproterone_acetate-associated_prolactinoma))</sup>、血栓<sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#Blood_clots))</sup>以及心血管问题<sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#Cardiovascular_effects))</sup>。这些风险和剂量相关；迄今未发现每日 1/2 mg 的 CPA 与此存在关联（但有一项例外，即合用炔雌醇时会提高血栓风险）。CPA 的肝毒性同样与剂量相关：一般当剂量超过 20 mg/天时，肝转化酶水平会有升高；若超过 100 mg/天，有罕见概率出现肝衰竭<sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#Liver_toxicity); [表格](https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Published_case_reports_of_cyproterone_acetate-associated_liver_toxicity))</sup>。低剂量能够尽量减少风险，这就是为何使用尽可能少的 CPA 的根本所在。
历史上，曾有女性倾向跨性别者每日服用 50\~100 mg 的 CPA。但在 2017 年，美国内分泌学会发布了最新一版针对跨性别者激素治疗的临床实践指南，其中将 CPA 的推荐用量从 50\~100 mg/天降至 25\~50 mg/天<sup>([Hembree et al., 2017](https://doi.org/10.1210/jc.2017-01658); [Hembree et al., 2009](https://doi.org/10.1210/jc.2009-0345))</sup>。此举可能是受到了日渐明了的高剂量 CPA 之风险的驱动。不过，新的推荐用量似乎仍远超实际所需。
## 低剂量或高剂量 CPA 对睾酮的抑制
像 CPA 一类的孕激素，可以显著抑制出生指派性别为男、性腺完整的人群当中的睾酮水平。从 1970 年代到 1980 年代初发表的一系列规模较小、质量较低的研究项目发现，健康年轻男性每日服用 5\~10 mg 的 CPA，可将睾酮水平抑制 40\~70%。其中，一些项目报告了使用 5 mg/天剂量的睾酮抑制程度，和使用 10 mg/天剂量的几乎一致（皆抑制了约 50%；[图表](https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Testosterone_levels_with_5_or_10_mg_per_day_oral_cyproterone_acetate_in_men.png)）；而 10 mg/天剂量的效果则与 20 mg/天相近（皆为约 60\~70%；[图表](https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Androgen_levels_with_10_or_20_mg_per_day_oral_cyproterone_acetate_in_men.png)）。同一项目里即使 CPA 剂量加倍，也未能提高睾酮抑制率，这表明实际仅需 5 或 10 mg/天的 CPA 剂量，即可最大程度抑制睾酮。一项在 2002 年进行的、使用更现代和更可靠的血清睾酮定量方法的研究项目，发现了 10 mg/天用量的 CPA 可将睾酮水平抑制 66%（从约 600±150 ng/dL 压减至约 185 ng/dL；但未提供标准差数据）<sup>([Meriggiola et al., 2002a](https://doi.org/10.1210/jcem.87.5.8514))</sup>。
> ![figure](https://transfemscience.org/assets/images/0gzj2zppdq731.png) > ![figure](https://transfemscience.org/assets/images/sxcwo8ceyp731.png) > ![figure](https://transfemscience.org/assets/images/3teg0c7gulv31.png)
>
> ---
> 【多图表】男性单服低剂量 CPA 期间的睾酮水平。最下方的图表来自上述 2002 年的研究项目，使用了时间分辨荧光分析法（DELFIA）以测定睾酮水平。该项目还研究了不同剂量的地诺孕素（DNG）；其仅需 1 mg/天剂量即可抑制排卵，这点与 CPA 相似。
有关其它孕激素之研究项目——诸如去氧孕烯、地诺孕素、醋酸氯地孕酮等，也同样发现：在男性身上可最大程度抑制睾酮水平的剂量，约为妇女抑制排卵所需剂量的 5\~10 倍<sup>(维基百科 [1](https://en.wikipedia.org/wiki/Desogestrel#Antigonadotropic_effects); [2](https://en.wikipedia.org/wiki/Dienogest#Antigonadotropic_effects); [3](https://en.wikipedia.org/wiki/Medroxyprogesterone_acetate#Antigonadotropic_and_anticorticotropic_effects))</sup>。基于后者一般使用 1 mg/天的认知，可以认为 5\~10 mg/天剂量的 CPA 即可将睾酮的抑制效果最大化。该范围也与上述项目之发现相吻合。
有关更高剂量 CPA 的研究项目则发现，高剂量下睾酮的抑制效果，仅略优于低剂量的表现。近年来一些针对健康的青春期及青年女性倾向跨性别者的研究项目，发现在单服 50\~100 mg/天的 CPA 的情况下，睾酮水平被抑制了 46~61%（在 4\~12 个月内，从 456–602 ng/dL 降至 226–294 ng/dL）。<sup>([Toorians et al., 2003](https://doi.org/10.1210/jc.2003-030520); [Giltay et al., 2004](https://doi.org/10.1093/ajcn/80.5.1167); [T’Sjoen et al., 2005](https://doi.org/10.1677/joe.1.06112); [Tack et al., 2017](https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2017.03.251))</sup>
针对患有前列腺癌的老年人群的研究则发现，单服高剂量 CPA 疗法——每日服用 50\~100 mg——可最多将睾酮水平抑制 70\~80%（降到了 50–200 ng/dL）。<sup>([Gräf, Brotherton, & Neumann, 1974](https://doi.org/10.1007/978-3-642-80859-3_7); [Jacobi et al., 1980](https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.1980.tb02961.x) - [相关图表](https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Testosterone_and_luteinizing_hormone_levels_with_100_mg_per_day_oral_cyproterone_acetate_in_men.png); [Knuth, Hano, & Nieschlag, 1984](https://doi.org/10.1210/jcem-59-5-963) - [相关图表](https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Testosterone_levels_with_300_mg_per_week_cyproterone_acetate_and_100_mg_per_month_estradiol_undecylate_by_intramuscular_injection.png); [Schröder & Radlmaier, 2002](https://doi.org/10.1007/978-1-59259-152-7_15); [Nelson, 2011](https://books.google.com/books?id=fu3BBwAAQBAJ&pg=PA2938))</sup>
之所以在前列腺癌患者身上测出了更大的睾酮抑制率，可能是因为不同项目之间验血方法有所区别，以及/或者老年人群的 HPG 轴功能更弱、从而使睾酮水平更低。<sup>([Liu, Takahashi, & Veldhuis, 2017](https://doi.org/10.1007/978-3-319-53298-1_16); [Winters, Wang, & Fortigel Study Group, 2010](https://doi.org/10.2164/jandrol.109.009035))</sup>
目前已有人发现，长期使用单服孕激素疗法，会发生睾酮水平的“复原”或“逃逸”现象：尽管 _（前期）_ 其在最大有效剂量下即被显著抑制，但最终会逐渐回升。迄今该现象已在醋酸甲地孕酮上得到验证<sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Megestrol_acetate#Antigonadotropic_and_anticorticotropic_effects))</sup>；在 CPA 上亦有证实<sup>([Goldenberg & Bruchovsky, 1991](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1825143/); [Saborowski, 1987](https://www.worldcat.org/title/konservative-therapie-mit-cyproteronacetat-und-estradiolundecylat-beim-fortgeschrittenen-prostatacarcinom-e-5-jahres-studie/oclc/917571781); [Jacobi, Tunn, & Senge, 1982](https://scholar.google.com/scholar?cluster=8992751753331497790))</sup>。其中一项研究显示，睾酮水平起初被抑制了 70% 左右；但在第 6\~12 个月疗程中，其回升至 50% 左右，并在此后至多 24 个月内维持稳定。采用单服孕激素疗法抑制睾酮时，需要关注到睾酮的逃逸现象。不过，迄今尚未发现合用雌激素与孕激素疗法与此现象存在关联。
## 与雌激素合用时对睾酮的抑制作用
女性倾向跨性别者一般会将 CPA 与雌激素合用。雌激素同样可抑制睾酮水平。二者合用时，可产生抑制睾酮的协同作用，其剂量相较单服雌激素或孕激素时也更少。 _（如果单用雌激素，）_ 要将睾酮抑制到和经外科手术（即睾丸切除术）、或经药物（即 GnRH 拮抗剂）阉割相一致的水平，则要求相对较高的雌激素水平。当雌二醇浓度处在 200\~300 pg/mL 范围，其可抑制睾酮水平达 90% 左右（降至平均 50 ng/dL）；如提高到 500 pg/mL 左右，则睾酮抑制率可达 95%（平均达 15 ng/dL）<sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_estradiol#Effects_on_sex-hormone_levels); [图表](https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Antigonadotropic_effects_of_estradiol))</sup>。由于需要超生理剂量的雌二醇方可最大程度（或接近最大程度）抑制睾酮，因此，往往采用低剂量雌二醇结合抗雄制剂/孕激素的方式来替代。
在 1980 和 1990 年代，针对前列腺癌患者的临床研究发现，将高剂量孕激素（例如每日服用 100\~300 mg 的 CPA、或 40\~160 mg 的醋酸甲地孕酮）结合低剂量雌激素（例如每日服用 0.1\~0.2 mg 的己烯雌酚、或 0.5\~1.5 mg 的雌二醇）使用，可完全抑制性腺分泌睾酮，并将睾酮水平减至阉割后的范围（小于 50 ng/dL）<sup>([Geller et al., 1981a](https://doi.org/10.1210/jcem-52-3-576); [Geller et al., 1981b](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6782738); Geller & Albert, 1983; [Goldenberg et al., 1988](<https://doi.org/10.1016/S0022-5347(17)42073-8>); [Johnson et al., 1988](<https://doi.org/10.1016/0090-4295(88)90726-1>); [Geller, 1988](<https://doi.org/10.1016/0090-4295(88)90402-5>); [Venner et al., 1988](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3285485); [Geller, 1991](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1825145); Bruchovsky, 1991; [Bruchovsky et al., 1993](<https://doi.org/10.1002/1097-0142(19930901)72:5%3C1685::AID-CNCR2820720532%3E3.0.CO;2-3>); [Goldenberg et al., 1996](<https://doi.org/10.1016/S0090-4295(96)00048-9>))</sup>。这里有一篇文献摘录对此做了详述：
> 如前所述，CPA 并未完全抑制血浆睾酮浓度：其被抑制了 70% 左右，但数值仍相当于阉割后浓度的三倍。为系统研究该问题，Rennie 等 (59) 调查并对比了 12 种睾酮除去法。他们发现，将 CPA 与极低剂量的乙烯雌酚（0.1 mg/天）合用，可高效去除雄激素（例如血浆睾酮、组织内的双氢睾酮）。该团队 (60,61) 随后还发现，每日 200mg、甚至 100mg 的 CPA 足以获得相似的内分泌反馈，这也和其第二阶段临床治疗的相当正面的反馈具有关联性。出于内分泌学的视角，这项研究法不仅具有较多潜在优势，而且逻辑性很强：这种给药方案可结合两种制剂的抗雄效果；仅需少量雌激素，即可将血浆睾酮水平降低至经过阉割的程度。一旦睾酮达到阉割后水平，只需少量 CPA 即可中和剩余雄激素（主要来自肾上腺）的作用。在第三阶段疗程里，并未将合用低剂量 CPA 及乙烯雌酚的疗法，与常规疗法进行比较。考虑到内分泌反馈与观察结果，二者合用的疗法应该具有相对其它常规疗法的竞争力。(Schröder & Radlmaier, 2002)
一项 2016 年的研究发现，在每日服用 50 mg 的 CPA、并涂抹 1\~2 mg 雌二醇透皮凝胶的女性倾向跨性别者当中，45 pg/mL 左右的雌二醇水平（结合 CPA）并不足以抑制睾酮到女性/阉割后范围；其睾酮水平约为 120\~190 ng/dL<sup>([Gava et al., 2016](https://doi.org/10.1111/cen.13050); [图表](https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hormone_levels_with_low-dose_estradiol_gel_and_oral_cyproterone_acetate_in_transgender_women.png))</sup>。不过，85 pg/mL 左右的雌二醇水平（结合 CPA）则完全抑制了性腺的睾酮分泌，最终睾酮水平约在 20 ng/dL。因此，结合 CPA 来完全抑制睾酮所需的雌二醇浓度，需达到一个特定最小值。
另一项在 2019 年进行、针对口服 CPA 与戊酸雌二醇的女性倾向跨性别者的研究显示，完全抑制睾酮水平所需的雌二醇浓度，中位数为 76 pg/mL，第 25 百分位数为 63 pg/mL<sup>([Angus et al., 2019](https://doi.org/10.1530/EC-19-0272); [图表](https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Testosterone_levels_with_estradiol_alone,_estradiol_plus_spironolactone,_and_estradiol_plus_cyproterone_acetate_in_transfeminine_people.png))</sup>。
> ![figure](https://transfemscience.org/assets/images/d2l5r870zp731.png) > ![figure](https://transfemscience.org/assets/images/6xcr4b6ivuv41.png) > ![figure](https://transfemscience.org/assets/images/3teg0c7gulv31.png)
>
> ---
> 【多图表】男性、女性倾向跨性别者合用 CPA 与低剂量雌激素时的睾酮浓度。右上图附注：透皮雌二醇平均剂量在第 6\~12 个月有所提升。
Fung 等人 (2017) 发现，女性倾向跨性别者结合 25/50 mg 每日的 CPA 与口服雌二醇（约 3.5 mg/天）或透皮雌二醇（约 3.5 mg/天的凝胶，或约 100 μg/天的贴片）使用，可完全、一致地抑制性腺的睾酮分泌，睾酮水平被抑制约 95%<sup>([Fung, Hellstern-Layefsky, & Lega, 2017](https://doi.org/10.1080/15532739.2017.1290566))</sup>。该剂量的雌二醇被认为可达到平均 100 pg/mL 的雌二醇水平<sup>([Aly W., 2020](https://transfemscience.org/articles/e2-equivalent-doses/); [维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol))</sup>。Fung 等人 (2017) 的研究恰巧比美国内分泌学会的 2017 年版《指南》早发布六个月；该研究可能是促使后者所推荐的 CPA 剂量减少的原因（从 50\~100 mg/天降至 25\~50 mg/天）。
迄今罕有研究了结合低剂量 CPA 与中、低剂量雌激素对睾酮之抑制的项目。不过，基于单服 5\~10 mg/天的 CPA 已可最大程度抑制睾酮的事实，可以认为其效果与高剂量的类似。根据部分研究，结合使用 5\~12.5 mg/天的 CPA 与用于生理替代的睾酮的健康年轻男性，已检测不出促性腺激素（小于 0.5 IU/L），睾丸功能因此被完全抑制<sup>([Meriggiola et al., 1998](https://doi.org/10.1093/humrep/13.5.1225); [Meriggiola et al., 2002b](https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/j.1939-4640.2002.tb02311.x))</sup>。雌二醇的促性腺激素拮抗效应，相对睾酮更强<sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacology_of_bicalutamide#Influences_on_hormone_levels))</sup>，因此这些发现或许也适用于结合 CPA 与用于生理替代的雌二醇的情况（例如平均 100\~200 pg/mL 的雌二醇浓度）。
依据 [Meyer 等人 (2020)](https://doi.org/10.1530/EJE-19-0463) [[PDF](<https://files.transfemscience.org/pdfs/Meyer%20et%20al.%20(2020)%20-%20Safety%20and%20Rapid%20Efficacy%20of%20Guideline-Based%20Gender-Affirming%20Hormone%20Therapy_%20An%20Analysis%20of%20388%20Individuals%20Diagnosed%20with%20Gender%20Dysphoria.pdf>)] 对 155 名女性倾向跨性别者合用 CPA 与雌二醇进行的研究，10、25、50 mg/天剂量的 CPA 并未在睾酮水平上形成差异；三者皆达到较高抑制率（平均降至 15–20 ng/dL，落入女性正常范围的下限）。其中所用雌二醇形态包括：戊酸雌二醇口服片（剂量范围 3–10 mg/天、中位数 6 mg/天），以及雌二醇透皮贴片（100 μg/天）。雌二醇浓度平均达 100 pg/mL；而四分位间距（即第 25、第 75 百分位之差）则可达 100 pg/mL 左右。该研究表明，对于女性倾向跨性别者，如果其雌二醇水平合适，仅需不超过 10 mg/天的 CPA 即可完全抑制睾酮水平。
另一项研究也发现，女性倾向跨性别者使用小于 20 mg/天、和大于 50 mg/天的 CPA，在睾酮抑制率上无任何区别<sup>([Even-Zohar et al., 2020](https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa046.1412))</sup>。
在雌二醇水平合适的情况下，为抑制睾酮甚至仅需低于 5 mg/天剂量的 CPA（例如 2 mg/天），然而尚无任何研究予以证实。不过，这种概念在对其它孕激素的研究中已有先例。例如，在一项研究里，女性倾向跨性别者每日服用 10 mg 的醋酸甲羟孕酮（该剂量大致相当于可抑制绝经前妇女排卵的 CPA 剂量：1 mg/天<sup>([表格](https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Oral_potencies_of_progestogens))</sup>），其睾酮水平下降了 63%，达 215 ng/dL（相比之下，雌二醇—螺内酯联合疗法可达 79 ng/dL）<sup>([Jain, Kwan, & Forcier, 2019](https://doi.org/10.1210/jc.2018-02253))</sup>。因此，可以期望极低剂量的 CPA 也能达到类似效果；而且，这种剂量还具有将人体孕激素暴露量减至正常生理水平的益处。
## 更低剂量 CPA 的临床应用
考虑到高剂量 CPA 的风险、以及其低剂量下较强的睾酮抑制能力，临床上低剂量 CPA 正更多地被用于女性化激素治疗。许多文献证实了这点，其中向女性倾向跨性别者推荐了更少的剂量<sup>(例如： [Lederbogen, 2009](http://doi.org/10.1055/s-0028-1090190); [Fung, Hellstern-Layefsky, & Lega, 2017](https://doi.org/10.1080/15532739.2017.1290566); [Heath & Wynne, 2019](https://books.google.com/books?id=-sCZDwAAQBAJ&pg=PA122); [Winkler-Crepaz et al., 2017](https://doi.org/10.1007/s10304-016-0116-9); [Mahfouda et al., 2018](<https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30305-X>); [Oliphant et al., 2018](https://hdl.handle.net/10289/12160); [Athanasoulia-Kaspar & Stalla, 2019](http://doi.org/10.1055/a-0801-3319); [Bourns, 2019](https://www.rainbowhealthontario.ca/resources/4th-edition-sherbournes-guidelines-for-gender-affirming-primary-care-with-trans-and-non-binary-patients/); [Fuss et al., 2019](https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2019.02.023); [Jacobeit, 2019](https://doi.org/10.1007/s41969-019-00080-x); [Nota, den Heijer, & Gooren, 2019](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544426/); [ANZCTR, 2020](https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=379339); [Meyer et al., 2020](https://doi.org/10.1530/EJE-19-0463) [[PDF](<https://files.transfemscience.org/pdfs/Meyer%20et%20al.%20(2020)%20-%20Safety%20and%20Rapid%20Efficacy%20of%20Guideline-Based%20Gender-Affirming%20Hormone%20Therapy_%20An%20Analysis%20of%20388%20Individuals%20Diagnosed%20with%20Gender%20Dysphoria.pdf>)]; [T’Sjoen et al., 2020](https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2020.01.012))</sup>。其中，Nota, den Heijer, & Gooren (2019) 的文章将 CPA 推荐的、最低必要剂量定为 10\~50 mg/天，该剂量与先前过大的推荐及使用剂量（100 mg/天）<sup>([Asscheman & Gooren, 1993](https://doi.org/10.1300/J056v05n04_03); [Gooren, Giltay, & Bunck, 2008](https://doi.org/10.1210/jc.2007-1809))</sup>形成了鲜明反差。
## 更高剂量 CPA 的雄激素受体拮抗效应
CPA 的雄激素受体（AR）拮抗效应相对较弱。为达到有意义、或明显的 AR 拮抗效果，每日需服用 50\~300 mg。但很不幸，该剂量造成了孕激素的严重过度摄入，继而存在与更高风险及更多不良反应的关联。因此，不宜再推荐使用这种剂量。基于合理的角度，CPA 应仅作为孕激素，以较低剂量来抑制睾酮水平。例如，可最大程度抑制睾酮的 CPA 剂量，大约在 10 mg/天或以下；适宜女性倾向跨性别者的最大剂量，应接近该数值。（不过，一天 12.5 mg 的剂量亦可接受。）
需要强调的是：将 CPA 结合雌激素使用，可将睾酮水平轻松抑制到女性、或阉割后范围（往往还*低于* 女性平均水平），因此并不需要伴随 AR 拮抗作用。无论如何，如果仍需要、或期望通过 AR 拮抗作用来中和剩余的处在女性、或阉割后水平的睾酮（例如治疗顽固痤疮、或有其它目的），可以在 CPA 之外再补充少量非孕激素类 AR 拮抗剂，例如比卡鲁胺、螺内酯等，这些相对高剂量 CPA 而言更为安全。
## CPA 的推荐剂量
### 抑制睾酮所需剂量
> **如结合雌激素使用：**
对于女性倾向跨性别者，下表所示 CPA 剂量足以最大程度抑制睾酮水平：
| 剂型 | 最小剂量 | 最大剂量 | 用法 |
| ---------- | ---------- | ---------- | -------------- |
| 10 mg 片剂 | 5 mg/天 | 10 mg/天 | 每日半片到一片 |
| 50 mg 片剂 | 6.25 mg/天 | 12.5 mg/天 | 每日 ⅛ 到 ¼ 片 |
最初一个月内，仅使用最小剂量。一个月过后，测量睾酮水平以确认其是否处在女性、或阉割后范围（小于 50 ng/dL）。如要完全抑制睾酮，需同时让雌二醇水平至少达到 65 pg/mL 左右（无关 CPA 剂量）。如果一个月后睾酮未被充分抑制、而雌二醇水平已足够，那么将 CPA 剂量加至最大推荐量，过一个月再测量睾酮水平。不过，作为替代，也可增加雌二醇用量；雌二醇水平越高，睾酮抑制率更佳。
> **如单服 CPA：**
不建议单服 CPA 以抑制睾酮；因为其存在骨质疏松风险，以及其它由性激素缺乏引起的症状<sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#Low_hormone_levels); [Aly W., 2019](https://transfemscience.org/articles/nonbinary-transfem-overview/))</sup>。无论如何，单服的推荐剂量基本等同于上述合用雌激素时的用量。不过，略高的剂量（10\~12 mg/天）不失为一种更好的选择。
### 孕激素作用所需剂量
对于女性倾向跨性别者，下表所示 CPA 剂量基本与通常的孕激素生理暴露量（即排卵期内孕激素水平）相似：
| 剂型 | 剂量 | 用法 |
| ---------- | ----------- | ------------ |
| 10 mg 片剂 | 2.5 mg/天 | 每日 ¼ 片 |
| 50 mg 片剂 | 3.125 mg/天 | 每日 1/16 片 |
### 一些补充
在合用 CPA 与雌激素治疗时，作为理想之举，应通过采血来测量睾酮水平，以确保其被充分抑制。
可以使用切药器来切割 CPA 片剂。另外，还可每过 2 日或 3 日服用一次 CPA（而非每日服用），这样可平摊日均剂量。有一点需要补充：CPA 的清除半衰期较长，一般为 1.5\~2 日，最长可达 4 日<sup>([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacology_of_cyproterone_acetate#Metabolism); [图表](https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cyproterone_acetate_levels_with_100_mg_oral_cyproterone_acetate_per_day_in_women.png))</sup>。因此，隔日服用、甚至每 3 日服用一次，是有市场的，也完全合情合理。
如果已经用 CPA 与雌激素压制睾酮到了女性、或阉割后水平，但仍期望通过 AR 拮抗作用来中和剩余睾酮；那么可以补充少量 AR 拮抗剂，例如比卡鲁胺（6.25\~25 mg/天）或螺内酯（100\~200 mg/天）。
---
## 后记
### 后记一
澳大利亚昆士兰大学的 Judith Dean 博士，正进行一项名曰 [GoLoCypro](https://researchers.uq.edu.au/research-project/38285) 的研究（2019-2022 年）。该项目会评估 120\~350 名女性倾向跨性别者合用 CPA 与雌二醇时，不同 CPA 剂量（每周两次 12.5 mg，隔日 12.5 mg，以及每日 12.5 mg、25 mg、50 mg）所产生的影响。CPA 剂量会被滴定到一个可维持睾酮水平在 0.5\~1.5 nmol/L（14\~43 ng/dL）的临床目标范围内的最小值。该项目是第一个研究女性倾向跨性别者使用不同剂量 CPA 的课题；其提供的有关可充分抑制睾酮的 CPA 最小剂量的宝贵资料亦备受关注。
### 后记二
2021 年 7 月，欧洲性别不一致调查组织网络（European Network for the Investigation of Gender Incongruence, ENIGI）在线发表了一篇有关女性倾向跨性别者使用低剂量 CPA 的研究论文：
- Kuijpers, S. M., Wiepjes, C. M., Conemans, E. B., Fisher, A. D., T’Sjoen, G., & den Heijer, M. (2021). Toward a lowest effective dose of cyproterone acetate in trans women: Results from the ENIGI study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 106(10), e3936–e3945. [DOI:10.1210/clinem/dgab427](https://doi.org/10.1210/clinem/dgab427)
该项目结合使用了雌二醇与 CPA，所用剂量如下：
- **雌二醇：** 戊酸雌二醇片（每日口服 2-6 mg）、贴片（50-150 μg/天）、凝胶等；
- **CPA：** 不服用（0 mg/天）、10 mg/天、25 mg/天、50 mg/天、100 mg/天。
在不服用 CPA 的实验组，睾酮的抑制并不充分；而所有服用 CPA 的实验组皆达到完全、且一致的睾酮抑制效果。结果如下：
| CPA 剂量 | 不服用 | 10 mg/天 | 25 mg/天 | 50 mg/天 | 100 mg/天 |
| ------------------------------ | ------ | -------- | -------- | -------- | --------- |
| 初始受试者人数 | 34 | 4 | 234 | 599 | 11 |
| 提高剂量的人数 | 16 | 1 | 11 | 2 | 0 |
| 降低剂量的人数 | 0 | 0 | 4 | 40 | 7 |
| 睾酮水平（nmol/L） | 5.5 | 0.9 | 0.9 | 1.1 | 0.9 |
| 睾酮水平（ng/dL） | \~160 | \~26 | \~26 | \~32 | \~26 |
| 检出睾酮低于 2 nmol/L 次数占比 | 46.3% | 92.3% | 96.2% | 93.4% | 100% |
该项目并未提供受试者总人数，以及调整 CPA 剂量之后的验血结果。因此，10 mg/天实验组的实际人数与验血结果并不可靠。不过，基于以上“检出睾酮低于 2 nmol/L 次数占比”的数据，该实验组的验血次数应当至少有 13 次（92.3% 大致等于 12/13，但也可能是 24/26，以此类推）。论文作者考虑到该组别人数/验血次数较少，也作出了解释：
> 本项目是属于 ENIGI 倡议之下的一项前瞻性群组研究。项目中为跨性别女性（trans women）所用的主要医疗方案，是每日结合使用雌激素与 50 mg 的 CPA。在实验的第一年，一些参与者使用每日 100 mg 的 CPA 剂量。此后不久，其处方调整为每日 50 mg 的 CPA。鉴于近年出现的越来越多的有关 CPA 的健康担忧，CPA 剂量后来又从 50 mg 减至 25 mg、10 mg。然而，受冠状病毒 (COVID-19) 疫情影响，来自 10 mg/天剂量组的参与者的结果，只有少量可用于分析。
该项目还发现，除了睾酮抑制率之外，在泌乳素与高密度脂蛋白（胆固醇）浓度上，10 mg/天剂量 CPA 的影响要小于高剂量。该项目也评估了肝转化酶水平，但未发现不同剂量之间有差异。
论文作者总结如下：
> 总而言之，对于这组跨性别女性群体，10 mg/天的 CPA 被发现足以将睾酮浓度降低至在顺性别妇女测出的范围内。该剂量 CPA 不仅和高剂量同样有效，而且对泌乳素浓度的影响更小，也能维持更高的高密度脂蛋白（胆固醇）水平。
> 尽管相较 CPA，选择长期副作用更少的 GnRH 拮抗剂更佳；但如果 GnRH 拮抗剂有使用禁忌、无法获取、或者无法报销（reimbursed）的情况，那么依据本项目的发现，低剂量 CPA 也不失为一种选项。
> 将来的研究重点，应该放在对更小剂量 CPA（例如 5 mg）之效力的评估、以及其潜在的长期副作用上。
围绕该论文的观点，论文作者之一：Guy T’Sjoen 及其他同行还在一篇对女性倾向跨性别者而言最佳的激素疗法之论述中，推荐 CPA 剂量应不高于 10 或 12.5 mg/天，且不应持续服用超过两年<sup>([Glintborg et al., 2021](https://doi.org/10.1530/EJE-21-0059))</sup>。值得一提的是，T’Sjoen 其人被视为跨性别医学方面首屈一指的专家之一；他也是美国内分泌学会《跨性别护理指南》的联名作者之一<sup>([Hembree et al., 2017](https://doi.org/10.1210/jc.2017-01658))</sup>。
在 Kuijpers 及其同行发表论文后不久，以色列的 Even Zohar 及其同行也于 2021 年 7 月，发表了一篇有关女性倾向跨性别者使用低剂量 CPA 的研究论文（其最初在 2020 年 5 月，作为会议摘要发表）：
- Even Zohar, N., Sofer, Y., Yaish, I., Serebro, M., Tordjman, K., & Greenman, Y. (2021). Low-Dose Cyproterone Acetate Treatment for Transgender Women. The Journal of Sexual Medicine, 18(7), 1292–1298. [10.1016/j.jsxm.2021.04.008](https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2021.04.008)
- 会议摘要：[Even-Zohar et al., 2020](https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa046.1412)
在该论文的前言部分，有如下叙述：
> 为协助医师对跨性别女性（transgender women）进行治疗，一些组织已发布了《治疗指南》。CPA 已被广泛用于给药方案当中。总的来说，近年来 CPA 的推荐剂量已在减小：在美国内分泌学会 2009 年版《指南》当中，CPA 推荐剂量为 50-100 mg/天；但到了 2017 年，该剂量修订为 25-50 mg/天。而在澳大利亚跨性别健康专业协会的 2019 年版《指南》所建议的 CPA 剂量，为 12.5-25 mg/天。至于由欧洲性医学会发布的 2020 年版《指南》，则将 CPA 剂量修订为 10-50 mg/天。迄今尚无有关不同 CPA 剂量的效力与安全性之间的对比数据的论文发表。
该论文的研究者发现，当合用雌二醇时，低剂量 CPA（10-20 mg/天）的睾酮抑制率与高剂量（50-100 mg/天）一致。睾酮水平降低到了（或接近）女性/阉割后范围（一般不大于 2 nmol/L 或 58 pg/mL）。
有 38 名女性倾向跨性别者服用低剂量 CPA，其中 32 名（84%）的剂量为 10 mg/天、6 名（16%）的剂量为 20 mg/天，平均剂量 11.6 ± 3.7 mg/天。雌二醇则通过透皮贴片（平均剂量 83.7 ± 36.5 μg/天）、透皮凝胶（平均剂量 3.8 ± 1.2 g/天）或者口服（平均剂量 4.1 ± 1.7 mg/天）的形式给药。后续在低剂量、高剂量 CPA 组别当中，雌二醇浓度平均达到了约 110 到 350 pmol/L（或 ~30–95 pg/mL）。
除睾酮抑制效果之外，研究还发现了：在 12 个月激素治疗过后，低剂量 CPA 组别的泌乳素水平（398 ± 69 mIU/mL）显著低于高剂量的水平（804 ± 121 mIU/mL）。
基于这些发现，论文作者叙述如下：
> 我们建议，现有的《临床实践指南》应修订其为跨性别女性推荐的 CPA 剂量。
这两篇论文皆声明，其为首次揭露女性倾向跨性别者服用低剂量 CPA 之疗效。不过，这项成就其实应该属于 [Meyer 等人 (2020)](https://doi.org/10.1530/EJE-19-0463) [[PDF](<https://files.transfemscience.org/pdfs/Meyer%20et%20al.%20(2020)%20-%20Safety%20and%20Rapid%20Efficacy%20of%20Guideline-Based%20Gender-Affirming%20Hormone%20Therapy_%20An%20Analysis%20of%20388%20Individuals%20Diagnosed%20with%20Gender%20Dysphoria.pdf>)]；其于 2020 年 2 月便已发现，女性倾向跨性别者合用雌二醇与 10、25、50 mg/天的 CPA 时，可获得一致的睾酮抑制效果。
[Lim 等人 (2020)](https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa262) 在 2020 年 5/7 月发表了一篇论文；其研究课题并非与 CPA 及睾酮抑制效果有关，不过，其报告了 26 名女性倾向跨性别者分别使用口服与透皮雌二醇时，睾酮水平中位数（范围）分别为 0.6 (0.4–1.0) nmol/L、0.9 (0.7–1.6) nmol/L；她们还分为了合用雌二醇与低剂量 CPA（12.5-18.8 mg/天，中位数 12.5；共 14 人）、摘除性腺后单用雌二醇（共 9 人）、以及合用雌二醇与螺内酯（共 3 人）等组别。
### 后记三
一篇于 2021 年 12 月发表的论文报告了一起由低剂量 CPA 引起的致命肝衰竭病例：
- Kumar, P., Reddy, S., Kulkarni, A., Sharma, M., & Rao, P. N. (2021). Cyproterone acetate induced Acute liver failure: Case report and review of the literature. Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 11(6), 739–741. [DOI:10.1016/j.jceh.2021.01.003](https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.01.003)
该病例描述了一名 30 岁顺性别妇女连续六个月服用 25 mg/天的 CPA 以治疗多毛症，但患上了急性肝衰竭；住院四天后不治身亡。这是迄今报告的第二起和低于 100 mg/天剂量的 CPA 之肝毒性有关的病例，也是第一起有关 CPA 对于顺性别妇女之肝毒性的病例。该病例表明，在肝毒性上，即便相对较低的 CPA 剂量：25 mg/天，也并非足够安全。
该论文还强调了女性倾向跨性别者应使用最低有效剂量（不大于 10-12.5 mg/天）之重要性。

266
articles/cpa-meningioma.md 100644
View File

@ -0,0 +1,266 @@
# 法国关于醋酸环丙孕酮和脑膜瘤风险的研究的最新进展以及对女性倾向跨性别者的影响
| 作者 [Aly W.][aly-w] | 首次发表于 2020 年 4 月 24 日 | 最后修改于 2021 年 6 月 8 日 |
| -------------------- | ----------------------------- | ---------------------------- |
[aly-w]: https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/
| 译者 [昭心][translator] | 翻译于 2021 年 10 月 29 日 |
| ----------------------- | -------------------------- |
[translator]: https://limelight.moe/u/昭心
## 免责声明
本文由英文 [原文][original] 翻译而成。
由于译者的能力有限，对原文，尤其是专业内容的翻译可能存在错误。
本文不构成任何医疗、处方建议。
如有需要，请读者在专业医疗工作者指导下接受治疗。
[original]: https://transfemscience.org/articles/cpa-meningioma/
## 摘要
醋酸环丙孕酮 (CPA) 在女性化激素治疗中经常被作为孕激素和抗雄激素药物使用。
在女性倾向跨性别者常用的剂量下，它具有极强的孕激素作用。
虽然约 2 至 3 mg/天 的剂量就可以提供近似女性月经周期黄体期的正常孕酮水平，女性倾向跨性别者的 CPA 用量通常会达到 25 至 100mg/天。
2018 年，法国政府法国政府发表了一项大型流行病学研究的结果。
该研究显示典型的高剂量 CPA 会带来剂量依赖的高脑膜瘤 (一种激素敏感的脑肿瘤) 风险。
文章显示连续循环使用 CPA (每月 20 天) 50 mg/天 持续 5 年以上或 25 mg/天持续 10 年以上时需要手术的脑膜瘤发病风险提高了 20 倍。
后续的研究复现了这些结果。
因为这些发现，CPA 的临床应用已经受到了限制，剂量也大大减少。
幸运的是，对女性倾向跨性别者来说，低剂量的 CPA (如 5 至 10 mg/天) 仍然是抑制睾酮的高效手段。
尽管如此，考虑到脑膜瘤和其他各种并发症的风险，仍建议女性倾向跨性别者谨慎而有限度的使用 CPA。
例如仅对非脑膜瘤高风险人群在有限的时间内 (如 2 年) 低剂量使用。
## 引言
[醋酸环丙孕酮][cpa] (CPA) 是一种女性化激素治疗中常用的孕激素和抗雄激素。
女性化激素治疗的常规剂量 CPA 有极强的孕激素作用。
因为其提供的极强的孕激素暴露，CPA 被证实有 [脑膜瘤][meningioma] (一种罕见的 [良性][benign-tumor] (非癌性) [脑肿瘤][brain-tumor]) 风险。
脑膜瘤是 [脑膜][meninges] 肿瘤，脑膜包裹着大脑和脊髓。
虽然不是典型的 [恶性][malignancy] (癌性) 肿瘤，脑膜瘤仍然会导致各种并发症，如视力障碍、头痛和癫痫发作。
CPA 诱发的脑膜瘤患者可能需要进行脑部手术，甚至可能死亡。
维基百科上有关于 CPA 和脑膜瘤主题的 [更多信息][brain-tumor-side-effect]。
在维基百科上可以找到已知 CPA 诱发的脑膜瘤的 [病例报告表][cpa-case-reports]。
法国近期的一项研究表明 CPA 诱发脑膜瘤的风险比既往认知要高得多 ([ASNM/CNAM][asnm-or-cnam])。
本文讨论了这些发现和及其对女性倾向跨性别者使用 CPA 的影响，包括更安全地使用 CPA 的建议。
[cpa]: https://en.wikipedia.org/wiki/Cyproterone_acetate
[meningioma]: https://en.wikipedia.org/wiki/Meningioma
[benign-tumor]: https://en.wikipedia.org/wiki/Benign_tumor
[brain-tumor]: https://en.wikipedia.org/wiki/Brain_tumor
[brain-tumor-side-effect]: https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#Brain_tumors
[meninges]: https://en.wikipedia.org/wiki/Meninges
[malignancy]: https://en.wikipedia.org/wiki/Malignancy
[cpa-case-reports]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Published_case_reports_of_cyproterone_acetate-associated_meningioma
[asnm-or-cnam]: https://docs.google.com/document/d/1WcHLf7rj4Z0Cg6sqs4sz3JD_GwHFQj3-q0EObc8TJFs/view
## 法国近期发现
CPA 诱发脑膜瘤的病例报告始见于 2007 年，这些报告导致法国政府于 2011 年在 CPA 生产信息中添加了警告，
并对 CPA 诱发脑膜瘤的风险进行了大规模的流行病学调查。
他们于 2018 年公布了他们的发现并报告如下 (ASNM/CNAM) ：
- 该研究规模非常大，包含 290,000 人次年的 CPA 治疗随访。
- 连续 6 个月使用 CPA 超过 25 mg/天时 CPA 诱发脑膜瘤的风险增加 7 倍。\
连续 5 年每月 20 天使用 CPA 超过 50 mg/天时，风险增加 20 倍。\
因此风险程度与剂量和使用时间联合决定的暴露强度呈强相关性。
- 连续 5 年每月 20 天使用 CPA 超过 50 mg/天时，每 1k 人中约 4 人会诱发需要手术治疗的脑膜瘤。\
这个数据低估了 CPA 诱发脑膜瘤的真实发病率，因为它只包含进行手术治疗的病例。
- 2007 年至 2015 年间，法国有超过 500 例 CPA 诱发的脑膜瘤手术病例报告。\
未手术的病例数目未知，但可能要高得多。
- 脑膜瘤的人群发病率总体上与年龄有很强的相关性，20 岁以下人群每年每 10k 人中约有 0.14 人患病，85 岁以上人群每年每 10k 人中约有 4.9 人患病 (相差 35 倍) 。\
总体而言每年每 10k 人中平均有 0.8 人患病。\
因此，CPA 诱发脑膜瘤的风险也与年龄高度相关。
- 停止使用 CPA 后，脑膜瘤的患病风险大幅降低。\
因为上列发现，发生了下列事实 (ASNM / CNAM) ：
- 在法国境内设置了用于咨询 CPA 诱发脑膜瘤的免费电话
- 建议所有开始使用 CPA 的患者在治疗开始后 6 个月内进行一次 MRI 检查。\
此外，所有使用 CPA 的患者应在治疗 5 年后再次进行一次 MRI 检查，然后每 2 年进行一次额外的 MRI 检查。
- 由于年龄原因，建议绝经后的女性不要使用 CPA。
- 曾有过 CPA 是否应该退市的讨论，但最终被否决了。\
其中部分原因是女性倾向跨性别者对 CPA 激素治疗的依赖。
- 从 2018 年 9 月到 2019 年 9 月，法国 CPA 的销售额下降了 73%。\
同期螺内酯的销售额增长小于这个幅度。
- 法国也在研究其他高剂量孕激素制剂诱发脑膜瘤的风险，包括 [醋酸诺美孕酮][lutenyl] (Lutenyl) 和 [醋酸氯地孕酮][luteran] (Luteran)。\
- 法国要求 [欧洲药品管理局][ema] (EMA) 对 CPA 和脑膜瘤的关系进行审查。该审查于 2019 年年中开始 ([Chustecka,][medscape-915545])。\
2020 年 2 月，EMA 宣布在欧盟内限制 CPA 的临床使用 ([EMA,][ema-restriction])。
这些限制包括仅在其他治疗手段失效后才能使用 CPA，以最低有效维持剂量使用 CPA (EMA, 2020; [Chustecka,][medscape-925271]) 。\
这些限制对 CPA 剂量达到或超过 10 mg/天 的处方有效 (EMA, 2020; Chustecka, 2020) 。\
英国 [药品和保健品监管局][hmra] (MHRA) 于 2020 年 6 月发布了醋酸环丙孕酮的药物安全更新 ([MHRA, 2020][hmra-restriction])。
[lutenyl]: https://en.wikipedia.org/wiki/Nomegestrol_acetate
[luteran]: https://en.wikipedia.org/wiki/Chlormadinone_acetate
[ema]: https://en.wikipedia.org/wiki/European_Medicines_Agency
[hmra]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medicines_and_Healthcare_products_Regulatory_Agency
[medscape-915545]: https://www.medscape.com/viewarticle/915545
[medscape-925271]: https://www.medscape.com/viewarticle/925271
[ema-restriction]: https://www.ema.europa.eu/en/news/restrictions-use-cyproterone-due-meningioma-risk
[hmra-restriction]: https://www.gov.uk/drug-safety-update/cyproterone-acetate-new-advice-to-minimise-risk-of-meningioma
这篇 <https://www.doctissimo.fr/sante/news/androcur-meningiome> 2018 年的法语新闻文章 (通过 [谷歌翻译](https://www-doctissimo-fr.translate.goog/sante/news/androcur-meningiome?_x_tr_sl=fr&_x_tr_tl=en&_x_tr_hl=en) 从法语翻译成英语) 简洁的讨论了一部分进展。
一些最近的文献出版物也讨论了这个话题 (
[Schmutz,][doi-1016-1];
[Gerson,][jle];
[Coubret et al.,][doi-1016-2];
[Plu-Bureau,][doi-1016-3];
[Senofonte, Pallotti, & Lombardo,][doi-1016-4]
)。
[doi-1016-1]: https://doi.org/10.1016/j.annder.2018.04.001
[doi-1016-2]: https://doi.org/10.1016/j.actpha.2019.09.013
[doi-1016-3]: https://doi.org/10.1016/j.actpha.2019.10.006
[doi-1016-4]: https://doi.org/10.1007/s40619-020-00746-8
[jle]: https://www.jle.com/fr/revues/med/e-docs/androcur_cecite_des_prescripteurs_313193/article.phtml
法国政府流行病学研究的长篇报告在 [这里][pharmacovigilance-survey] ([PDF][pharmacovigilance-survey-pdf]; 128 页)
和 [这里][pharmacoepidemiology-study] ([PDF][pharmacoepidemiology-study-pdf]; 106 页)
提供了更多信息。
[pharmacovigilance-survey]: https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Acetate-de-cyproterone-Androcur-et-ses-generiques-et-risque-de-meningiome-Resultats-de-l-enquete-de-pharmacovigilance-Point-d-Information
[pharmacovigilance-survey-pdf]: https://web.archive.org/web/20210130085742/https://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/0a8007f555dd19d99a4b13a425dc8c3b.pdf
[pharmacoepidemiology-study]: https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Acetate-de-cyproterone-Androcur-et-ses-generiques-et-risque-de-meningiome-publication-du-rapport-complet-de-l-etude-de-pharmaco-epidemiologie-Point-d-information
[pharmacoepidemiology-study-pdf]: https://www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/documents/rapport_AC_et_meningiomeVFinale.pdf
法国政府在 [这里][pharmacovigilance-survey] ([PDF][pharmacovigilance-survey-amavea-pdf]; 9 页; 英文翻译在 [这里][french-government-reports]) 提供了一份更简洁的报告。
[pharmacovigilance-survey-amavea-pdf]: https://amavea.org/wp-content/uploads/2019/05/rapport-AC-et-meingiome_synthese-longue-v01.pdf
[french-government-reports]: https://docs.google.com/document/d/1WcHLf7rj4Z0Cg6sqs4sz3JD_GwHFQj3-q0EObc8TJFs/view
不幸的是，这些材料中的大部分都是法语或其他非英语语言，英语使用者无法获得翻译 (但是谷歌翻译很有用) 。
## 对女性倾向跨性别者的影响
女性倾向跨性别者倾向于高剂量使用 CPA。
约 2 至 3 mg/天 的剂量就可以提供近似女性月经周期黄体期的正常孕酮水平，但指南建议的女性倾向跨性别者 CPA 使用剂量通常可达 25 至 100 mg/天。
这种孕酮暴露水平已经达到甚至高于女性在怀孕期约比黄体期高 20 倍的孕酮暴露水平。
除了脑膜瘤，高剂量的 CPA 常与血凝块、催乳素瘤和肝毒性联系在一起 ([Wiki][brain-tumor-side-effect]; [Aly W., 2019](cpa-dosage.md))。
长期使用 CPA 等孕激素治疗也可能会增加患乳腺癌 ([Aly W.,][breast-cancer]; [Wiki-Table][breast-cancer-risk-with-mht]; [CGHFBC, 2019 1][doi-1016-5]; [de Blok et al.,][doi-1136-1])
和心血管疾病 ([Wiki-Table][women-health-initiative-mhr-rct]; [Stefanick,][doi-1016-6]) 的风险。
[breast-cancer]: https://transfemscience.org/articles/breast-cancer/
[breast-cancer-risk-with-mht]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Worldwide_epidemiological_evidence_on_breast_cancer_risk_with_menopausal_hormone_therapy
[doi-1016-5]: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31709-X
[doi-1016-6]: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2010.02.015
[doi-1136-1]: https://doi.org/10.1136/bmj.l1652
[women-health-initiative-mhr-rct]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Results_of_the_Women%27s_Health_Initiative_menopausal_hormone_therapy_randomized_controlled_trials
高剂量的 CPA 还有很多其他的未知安全风险，正如我们近期才发现 CPA 有诱发脑膜瘤的风险这一事实。
使用尽可能低剂量的 CPA 很可能会将其各种健康风险降至最低。
女性倾向跨性别者使用的 CPA 的剂量往往远超必要剂量。
CPA 似乎在仅 5 至 10 mg/天 的剂量下在睾酮抑制方面达到最大有效性。
请参阅我关于此话题的 [文章](cpa-dosage.md)。
[Meyer et al. (2020)][doi-1530-1] 最近证实了低剂量 CPA 的有效性，他们的结果表明，
在与雌激素联合使用时，10 mg/天 与 50 mg/天 的 CPA 剂量对女性倾向跨性别者的睾酮抑制效果没有区别。
这应该清楚的证明了女性倾向跨性别者的 CPA 使用剂量不应高于 10 或 12.5 mg/天。
使用 50 毫克 CPA 片剂和切药器，可以通过每隔一天服用四分之一片至每天服用四分之一片来实现 6.25 至 12.5 mg/天 的 CPA 剂量。
新发现导致的一个结果是在过去几年中针对女性倾向跨性别者的 CPA 建议剂量有所下降 ([Aly W.,][cpa-dosage-literature])。
这种情况很可能在更大程度上在今后继续下去。
脑膜瘤表达孕激素受体 (PRs)以及这些受体的激活被认为会刺激脑膜瘤的增长 ([Marosi et al.,][doi-1016-7]; [Li et al.,][doi-1038-1])。
CPA 以外的孕激素和妊娠也被认为与脑膜瘤有关，曾经有过脑膜瘤在怀孕后自发消退的报告 (Li et al., 2013; [wiki][brain-tumor-side-effect]) 。
女性脑膜瘤的发病率是男性的 2 至 3 倍，女性与男性发病率的比例最高的时期是女性生育高峰期 (Marosi et al., 2008; [Wiemels, Wrensch, & Claus,][doi-1007-1]; Li et al., 2013; [Wiki][brain-tumor-side-effect])。
月经周期黄体期的孕酮水平上升与女性脑膜瘤的恶化有关 (Marosi et al., 2008; Wiemels, Wrensch, & Claus, 2010; Li et al., 2013; [Wiki][brain-tumor-side-effect]) 。
脑膜瘤也与避孕药和更年期激素治疗 (雌激素 - 孕激素制剂) 有关 (Li et al., 2013)。
因此，假设这些关联确实是由于 PR 的激活，那么就脑膜瘤而言，可能没有完全无风险的孕激素或 CPA 剂量。
事实上，即使在 5 至 10 mg/天 的 CPA 剂量下，也有诱发脑膜瘤的报告，尽管历史上这种剂量的使用相对不常见 ([Wiki-Table][brain-tumor-side-effect]) 。
无论如何，数据表明风险是是与剂量相关的，因此较低的剂量应该具有较小的风险。
连续使用 2 至 3 mg/天 的 CPA 剂量应该有大致与正常女性的生理周期一致的最小的额外脑膜瘤风险。
我们社区内也有 CPA 诱发脑膜瘤的报告。
一名 [Reddit 上的女性倾向跨性别者][reporter-reddit] 报告了 CPA 诱发的脑膜瘤。
她 12.5 毫克/天的剂量发展为脑膜瘤，她在开始治疗的第一年使用了 12.5 mg/天的剂量，随后降至 6.25 mg/天。
一名 [女性倾向跨性别者 YouTuber][reporter-youtuber] 也报告了 CPA 诱发脑膜瘤的病例。
[doi-1016-7]: https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2008.01.010
[doi-1530-1]: https://doi.org/10.1530/EJE-19-0463
[doi-1038-1]: https://doi.org/10.1038/pcan.2013.45
[doi-1007-1]: https://doi.org/10.1007/s11060-010-0386-3
[cpa-dosage-literature]: https://transfemscience.org/articles/cpa-dosage-literature/
[reporter-reddit]: https://www.reddit.com/r/AskMtFHRT/comments/g61bts/lovely_tumors_from_cpa_2y_mtf/
[reporter-youtuber]: https://www.youtube.com/watch?v=g69cf-FG3o4
## 对女性倾向跨性别者的建议
鉴于 CPA 的风险及其即使在低剂量下也具有较高的睾酮抑制效果，以下关于在女性倾向跨性别者使用 CPA 的建议应该是合适的：
- CPA 应以最低有效剂量使用 (通常不高于 5 至 12.5 mg/天) 。
- CPA 的使用应该是有时限 (例如几年) 而不是长期的。
- 尽可能使用其他抗雄激素药物代替 CPA (例如比卡鲁胺、螺内酯、GnRH 激动剂/拮抗剂、雌二醇单药治疗、性腺切除术) 。
- 老年人 (例如 50 岁以上) 应避免使用 CPA。
- 有脑膜瘤个人病史或家族病史的人不应使用 CPA。
- 尽可能在医生的指导下使用 CPA，服用 CPA 的人应遵循监测指南 (例如法国的常规 MRI) 。
需要注意的是，CPA 诱发脑膜瘤的绝对发病率较低，对年轻人和 CPA 剂量较低 (如 5 至 12.5 mg/天) 的人群来说风险可能更低。
更谨慎和严格的使用 CPA 可能会获得更可接受的安全性。
无论如何，脑膜瘤和脑部手术都是很严重的状况，因此不应粗心的使用 CPA。
## 更新
法国政府的研究于 2021 年 2 月发表在正式的科学文献中：
- Weill, A., Nguyen, P., Labidi, M., Cadier, B., Passeri, T., Duranteau, L., Bernat, A., Yoldjian, I., Fontanel, S., Froelich, S., & Coste, J. (2021).
Use of High Dose Cyproterone Acetate and Risk of Intracranial Meningioma in Women: Cohort Study.
BMJ, 372, n37. \[DOI:[10.1136/bmj.n37][doi-1136-1]\]
[doi-1136-1]: https://doi.org/10.1136/bmj.n37
一篇刊载于 Medscape 上的 [文章][medscape-945218] 涵盖了这项研究，并讨论了对 CPA 使用的后续限制。
丹麦的一项全国性研究复现这些发现 (于 2020 年 12 月在 [medRxiv][medrxiv] 上发布) ：
- Mikkelsen, A. P., Greiber, I. K., Scheller, N. M., Hilden, M., & Lidegaard, Ø.
Cyproterone Acetate and Risk of Meningioma.
[medRxiv][medrxiv], 2020-12. \[DOI:[10.1101/2020.12.29.20248395][doi-1011-1]\]
[medscape-945218]: https://www.medscape.com/viewarticle/945218
[medrxiv]: https://www.medrxiv.org
[doi-1011-1]: https://doi.org/10.1101/2020.12.29.20248395
最终论文发表于 2021 年 6 月：
- Mikkelsen, A. P., Greiber, I. K., Scheller, N. M., Hilden, M., & Lidegaard, Ø. (2021).
Cyproterone acetate and risk of meningioma: a nationwide cohort study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.
\[DOI:[10.1136/jnnp-2021-326138][doi-1136-2]\]
[doi-1136-2]: https://doi.org/10.1136/jnnp-2021-326138
截至 2020 年 8 月，[阿姆斯特丹自由大学医学中心][vumc] (VUMC) 将所有跨性别人士的抗雄激素治疗从醋酸环丙孕酮改为促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂 (VUMC，2020) 。
[vumc]: https://en.wikipedia.org/wiki/VU_University_Medical_Center
这项改变是因为荷兰药品管理局发布的关于 CPA 诱发脑膜瘤的警告 ([VUMC,][vumc-report]) 。
[vumc-report]: https://www.vumc.nl/zorg/expertisecentra-en-specialismen/kennis-en-zorgcentrum-genderdysforie/informatie-voor-patienten-kennis-en-zorgcentrum-genderdysforie/wijzigingen-medisch-beleid-hormoonbehandeling.htm
VUMC 是 [性别焦虑专家中心][gd-center] 的所在地，该中心是世界上最大的跨性别激素治疗护理和研究机构之一，在该领域具有很高的影响力 ([Wiepjes et al.,][doi-1016-8]; [Bakker, 2021][transgender-care]) 。
[gd-center]: https://en.wikipedia.org/wiki/Center_of_Expertise_on_Gender_Dysphoria
[doi-1016-8]: https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2018.01.016
[transgender-care]: https://www.boomgeschiedenis.nl/product/100-9692_Een-halve-eeuw-transgenderzorg-aan-de-VU
据说 VUMC 为荷兰约 95% 的寻求激素治疗的跨性别者提供激素治疗，自 1972 年开设性别诊所以来，已经治疗了约 10k 名跨性别者 (Wiepjes et al., 2018; Bakker, 2021) 。

181
articles/genital-e2-application.md 100644
View File

@ -0,0 +1,181 @@
# 经阴囊及新阴唇给药对女性倾向跨性别者经皮雌二醇吸收的极大增强
| 作者 [Aly W.][0] | 首次出版于 03/29/2019 | 最后修改于 10/23/2021 |
| ---------------- | --------------------- | --------------------- |
[0]: https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/
| 译者 [昭心][translator] | 翻译于 10/27/2021 |
| ----------------------- | ----------------- |
[translator]: https://limelight.moe/u/昭心
## 免责声明
本文由英文[原文][1]翻译而成。由于译者的能力有限，对原文，尤其是专业内容的翻译可能存在错误。本文不构成任何医疗、处方建议。如有需要，请读者在专业医疗工作者指导下接受治疗。
[1]: https://transfemscience.org/articles/genital-e2-application/
## 摘要
生殖器皮肤，如阴囊、阴茎和阴唇皮肤，似乎比其他皮肤区域的吸收能力更强。过往对雌二醇和睾酮等激素药物的经皮给药大多应用于手臂、臀部和腹部等区域。对这类药物的经生殖器皮肤给药的研究非常有限。平均而言，100 μg/天 剂量的经皮雌二醇贴剂通常会导致约 100 pg/ml 的雌二醇水平。阿根廷一项针对男性前列腺癌患者的雌二醇贴剂经阴囊给药的临床研究发现，与经前臂给药相比，经阴囊给药能提供高得多的雌二醇水平。经阴囊给药 100 μg/天 剂量的雌二醇贴剂能提供平均 500 pg/ml 的雌二醇水平。这与经阴囊给药的效率是经传统皮肤区域给药的效率的 5 倍的认知一致。经生殖器给药的强吸收效果可能对女性化激素治疗很有价值。那些对通过经传统皮肤区域给药所达到的雌二醇水平不太满意的女性倾向跨性别者可以通过经生殖器给药获得更高的雌二醇水平，以及在例如雌二醇单药治疗等情况下通过获得更高的雌二醇水平以抑制睾酮。
## 引言
最近，作者研读了以下关于雌二醇贴剂经阴囊给药在男性前列腺癌的高剂量雌激素疗法中的应用的研究。
- Premoli, F., Re, I., Asenjo, G., Maximino, G., & Micheletti, L. (2005). Tratamiento del Cáncer de Próstata Avanzado con Estrógenos Transdérmicos Escrotales (ETE). [Transdermal Scrotal Estrogen Patches (TSEP) in the Treatment of Advanced Prostate Cancer.] Revista Argentina de Urología, 70(4), 231–241. [[Google Scholar][2]] [[URL][3]] [[PDF][4]] [[翻译][5]]
[2]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=3203160436559309066
[3]: https://web.archive.org/web/20201112031803/https://www.sau-net.org/publicaciones/abstracts_70_4.html
[4]: https://revistasau.org/index.php/revista/article/viewFile/3224/3168
[5]: https://docs.google.com/document/d/1dteNhG9wewvNX5zj0YcXrVAuQFZdtcqWmUWVvgI5uKs/view
在讨论研究结果之前，本文将提供雌二醇贴剂经阴囊给药的一些背景和原理。只对研究结果感兴趣的读者可以直接跳转到研究结果部分。
## 背景
由于在高剂量使用时具有强大的抗雄作用，雌激素经常在针对男性前列腺癌的治疗中作为雄激素剥夺治疗的一种手段被使用。雌激素通过其抗促性腺激素作用抑制性腺睾酮的产生，并能通过增加性激素结合球蛋白 (SHBG) 的产生和水平降低游离雄激素的比例，进而降低具有活性的雄激素的比例。大剂量雌激素治疗与性腺切除术和促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂和拮抗剂的疗效相当，但其具有独特的优缺点。雌激素疗法的优点包括减少潮热、保持骨密度、保留部分性欲、更好的生活质量、以及低得多的成本。其缺点包括女性化、男性乳房发育症（对顺性别男性来说乳房发育当然是不受欢迎的）、以及心血管毒性。与使用口服类或非生物相同的雌激素如己烯雌酚、炔雌醇和共轭雌激素相比，使用非经肠胃的生物相同的雌激素，如肌肉注射雌二醇酯和经皮给药雌二醇，是更好的选择，因为后者的心血管毒性倾向要低得多（[Aly W.，2020][6]）。
[6]: https://transfemscience.org/articles/estrogens-coagulation-blood-clots/
注射雌二醇酯可以有效对抗前列腺癌，但传统上用于治疗前列腺癌的长效雌二醇酯，如磷酸聚雌二醇磷酸酯和雌二醇十一酸酯已经停产。使用短效雌二醇酯是一种可行的替代方案，但患者必须更频发的接受注射（例如每周一次），并且短效雌二醇酯在世界上的许多地方仅有有限的供应。此外，注射并不方便，且对部分患者来说可能会引起痛苦和焦虑。经皮雌二醇贴剂可能有效，但通常需要大约 4 个 100 μg/天 的大贴剂才能完全抑制睾酮水平 ([Ockrim, Lalani, & Abel, 2006; Langley et al., 2008][7])。使用如此多的贴剂可能会导致不适且昂贵。也有患者使用经皮雌二醇凝胶，但其要求的剂量很高（≥6 mg/天），并且即使如此，也只能有限的提高雌二醇水平并有限的抑制睾酮水平([Aly W., 2019][8])。
[7]: https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2008.07583.x
[8]: https://transfemscience.org/articles/high-dose-transdermal-e2/
经皮给药是一种通过皮肤吸收的给药方式。皮肤吸收能力因皮肤区域而异。人们在几十年前就认识到阴囊皮肤有比大多数其他部位的皮肤更强的收药物吸收能力 ([Feldmann & Maibach, 1967][9] [[Materials]][10]; [Wiki][11]). 在这方面值得注意的是，第一个用于医疗用途的经皮睾酮贴剂是阴囊贴剂，这是因为为男性补充睾酮需要非常大的剂量。非阴囊睾酮贴剂在此后才被推出，与阴囊睾酮贴剂相比，非阴囊睾酮贴剂的尺寸必须更大才能提供相同剂量的激素（[Behre & Nieschlag, 2012][12]; [Khera, 2012][13]）。在此基础上，由于雌二醇在结构上与睾酮非常相似，经阴囊给药的雌二醇贴剂同样可能比经常规皮肤部位给药有更强的药物吸收能力。
[9]: https://doi.org/10.1038/jid.1967.29
[10]: https://imgur.com/a/s1TzSnG
[11]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Transdermal_administration
[12]: https://books.google.com/books?id=MkrAPaQ4wJkC&pg=PA324
[13]: https://doi.org/10.1007/978-1-62703-179-0_10
本文在引言部分引用的 Premoli et al. (2005)评估了使用单一雌二醇贴剂经阴囊给药治疗前列腺癌的效果。这些研究员来自阿根廷，一个贫困率很高的国家。在这个国家，大部分人口被认为无力支付医疗费用。因此，除了雌激素疗法相对于传统抗雄激素疗法的优势以外，经济方面的因素也是他们进行相关研究的动机。他们的根本目标是通过非消化系统的给药方式在尽可能的减小毒性的同时提高雌二醇的水平，从而完全抑制睾酮水平以治疗前列腺癌，并保持方便性和低廉的价格。除了治疗前列腺癌之外，这与女性化激素治疗的治疗目标非常相似。因此，这种疗法对于女性化激素治疗也很有价值。
对女性化激素治疗而言，舌下含服雌二醇片的目的是为了达到相比普通口服雌二醇片更高的雌二醇水平及抑制睾酮到更低水平。但舌下含服雌二醇片有许多缺陷，例如持续时间短，雌二醇水平波动大，以及因肝脏的高雌二醇暴露引发的更严重的健康风险，如血栓和心血管问题（[Sam S.，2021][14]；[Wiki][15]）。因此能提供更稳定和持续的雌二醇水平的替代方案将很受欢迎。
[14]: https://transfemscience.org/articles/sublingual-e2-transfem/
[15]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Sublingual_administration
## 研究结果
首先，Premoli et al. (2005) 对两名患有前列腺癌的男性进行了交叉概念验证试点实验，以评估经阴囊给药雌二醇是否比非经阴囊给药雌二醇吸收更好。两名患者中的一名先经前臂给药 50 μg/天 的雌二醇贴剂，然后再经阴囊给药，另一名男性则先经前臂给药 100 μg/天 的雌二醇贴剂，然后再经阴囊给药。研究人员发现，经阴囊给药所能提供的最大雌二醇水平远高于经前臂给药：
| 病人 | 雌二醇贴剂剂量 | 给药方式 | 最大雌二醇水平 | 差异 |
| ------- | -------------- | -------- | -------------- | ------ |
| 病人 #1 | 50 μg/天 | 前臂 | 55 pg/mL | – |
| | | 阴囊 | 200 pg/mL | 3.6 倍 |
| 病人 #2 | 100 μg/天 | 前臂 | 180 pg/mL | – |
| | | 阴囊 | 500 pg/mL | 2.8 倍 |
下图是对这个初始“迷你研究”的结果的可视化 （n = 2，交叉设计）：
![][16]
[16]: https://transfemscience.org/assets/images/s7qio1uxkaw21.png
图 1：对两名前列腺癌男性患者使用经阴囊给药的雌二醇贴剂导致的雌二醇水平 (Premoli et al., 2005)。在最初的试点实验之后，对 35 名男性前列腺癌患者连续经阴囊给药 100 μg/天 雌二醇贴剂后观测到的平均雌二醇水平约为 500 pg/mL (Premoli et al., 2005)。
在试点“迷你研究”之后，Premoli 等人对 35 名患者进行了一项完整的前列腺癌研究。每位患者每天经阴囊给与一个 100 μg/天 的经皮雌二醇贴剂。与试点研究类似，完整样本的平均雌二醇水平在 500 pg/ml 左右，患者的雌二醇水平总体范围约为 125 至 1,200 pg/mL。这个范围的幅度与所有经皮雌二醇给药方式导致的雌二醇水平的高个体差异相一致（[Wiki][17]）。在使用常规的经皮雌二醇给药时，单个 100 μg/天 的雌二醇贴剂平均只会导致约 100 pg/mL 的雌二醇水平（[Wiki][18]；[图表][19]）。此外，一项研究显示，在使用 2-6 剂雌二醇贴剂的情况下，平均雌二醇水平也只能达到 200 至 400 pg/mL （[图][20]；[Ockrim, Lalani, & Abel, 2006][21]）。综合来看，与经非阴囊皮肤给药相比，经阴囊给药的雌二醇贴剂能提供至少约 5 倍或更高的生物利用度。这种生物利用度的显著增加大约和舌下含服对雌二醇片的更高生物利用度（增加约 2-5 倍）相近（[Wiki][22]）。
[17]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Transdermal_administration
[18]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Transdermal_patches
[19]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Hormone_levels_with_transdermal_estradiol_patches
[20]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_and_testosterone_levels_with_high-dose_estradiol_patches_in_men.png
[21]: https://doi.org/10.1038/ncponc0602
[22]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Sublingual_administration
研究中观察到的雌二醇平均水平（即 500 pg/mL）足以强烈抑制性腺睾酮的产生进而抑制循环睾酮水平，已知的研究显示雌二醇水平 ≥ 200 pg/mL 可平均抑制睾酮水平 ≥ 90% ([Aly W., 2018][23]; [Wiki][24])。不幸的是，Premoli 及其同事无法获得他们的大多数男性患者的睾酮抑制数据，因为在研究开始时绝大多数患者已经接受了传统的雄激素剥夺治疗，如性腺切除术和 GnRH 调节剂。无论如何，研究人员报告，在两名未接受传统雄激素剥夺治疗且具有男性范围初始睾酮水平的患者中，在间歇性经阴囊雌二醇贴剂治疗启动时的睾酮水平为 10 至 30 ng/dL，在关闭时为 200 至 600 ng/dL。这与其他临床研究预期的高雌二醇水平对睾酮水平的强烈抑制是一致的。
[23]: https://transfemscience.org/articles/transfem-intro/#gonadal-suppression
[24]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_estradiol#Antigonadotropic_effects
## 对女性化激素治疗的影响
Premoli et al. (2005) 的发现很重要，因为他们为一种新的在女性化激素治疗中提高雌二醇水平的方法提供了有价值的支持信息。未接受阴道成形术的女性倾向跨性别者可以将经皮雌二醇贴剂应用于阴囊，而接受过阴道成形术的女性倾向跨性别者则可以将经皮雌二醇贴剂应用于新阴唇。经阴囊或新阴唇使用雌二醇贴剂可能有助于改善那些仅能通过经传统皮肤使用雌二醇贴剂获得较低的雌二醇水平的女性倾向跨性别者的雌二醇水平，从而降低雌二醇贴剂的使用剂量并降低成本，或在高剂量雌二醇单药治疗中达到更高的雌二醇水平以起到抑制睾酮水平的作用。此外，考虑到这种方法提供的雌二醇水平的稳定性和潜在的便利性，它可能比舌下含服和直肠给药等替代方案更受欢迎。
另一方面，使用经阴囊雌二醇给药可能不需要雌二醇贴剂——与传统皮肤部位相比，通过经阴囊给药的方式使用经皮雌二醇凝胶完全有可能获得更高的雌二醇水平。此外，值得注意的是，经阴囊给药可能并不需要将雌二醇凝胶大面积涂抹在皮肤上；一项对于经皮雌二醇凝胶的研究发现，经皮雌二醇凝胶的应用面积越小，其能达到的雌二醇水平就越高（[图][25]）。不过雌二醇凝胶的经阴囊或新阴唇给药是否会提高其有效性仍有待测试和证实。如果雌二醇凝胶的经阴囊或新阴唇给药确实有效，它每天只需涂抹一次的特点相对于需要日常佩戴的雌二醇贴剂将是一个非常大的优势。值得注意的是，100 μg/天 的雌二醇贴剂可以相当大（[表][26]）。阴囊睾酮贴剂因为太大以及刺激性过强而被停用，这在实践中很容易被想到。然而，像 50 或 75 μg/天 这样的低剂量雌二醇贴剂尺寸更小（[表][27]），并且可能在经阴囊给药的情况下比高剂量贴剂更实用和更耐受，同时仍可能达到高水平的雌二醇。
[25]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_with_1_mg_per_day_transdermal_estradiol_gel_applied_to_different_amounts_of_area_in_postmenopausal_women.png
[26]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Transdermal_estradiol_patches_marketed_in_the_United_States
[27]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Transdermal_estradiol_patches_marketed_in_the_United_States
另一个有趣的想法与孕酮的经皮给药的潜在治疗用途有关。使用经皮孕酮乳膏 ([Wiki][28]) 后可以观察到非常低但仍然显著的孕酮水平（~ 0.75 ng/mL）。由于使用经皮孕酮导致的孕酮水平很低，且孕酮本身的效果并不明确，并没有任何经皮孕酮的用法获得批准。但由于经皮孕酮与雌二醇和睾酮类似，经阴囊给药可能会使经皮黄体酮更有效。这是否会转化为具有实际治疗用途的经皮孕酮使用方式尚不明确，但也许不太可能——即使是通过经阴囊给药的方式，经皮孕酮所能提供的孕酮水平可能仍然太低。另一个问题是生殖器皮肤高表达孕酮的主要代谢酶，5α-还原酶。无论如何，经阴囊给药的经皮孕酮的使用仍然值得探索。
[27]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_progesterone#Transdermal_administration
总而言之，Premoli et al. (2005) 表明，相对于经皮雌二醇的非经阴囊给药，经阴囊给药可以提供更高的雌二醇水平。对睾酮来说这是早已证实的，但在此研究之前，对雌二醇的情况没有任何公开的数据。
## 关于雌二醇经生殖器给药的附加讨论
### 贴剂的大小和选择
经皮雌二醇贴剂有各种不同的品牌（例如 Climara、Vivelle、Vivelle-Dot 等）、剂量（ 14 至 100 μg/天）和持续时间（每周一次或每周两次）（[表][28]）。雌二醇贴剂的尺寸范围从小于美国一角硬币（1.65 平方厘米）到几乎与典型咖啡杯底座一样大（44 平方厘米）。这有接近 25 倍的变化范围。50 μg/天 剂量的雌二醇贴剂的尺寸范围为 3.3 至 22 平方厘米，而 100 μg/天 的贴剂尺寸范围为 6.6 至 44 平方厘米。在阴囊上使用非常大的经皮雌二醇贴剂显然是困难且不适的。前文的链接表可能有助于确定适合个人的最佳品牌和剂量。贴剂也可以切割，这点也可能有帮助。
[28]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Transdermal_estradiol_patches_marketed_in_the_United_States
### 切割和粘贴贴剂
一部分但不是所有的经皮雌二醇贴片可以切成更小的尺寸。由于一些雌二醇贴剂非常大，在经生殖器给药时对它们进行切割可能很有帮助。请参阅以下文献以了解相关信息（[Matthews et al., 2016][29]; [Klein et al., 2018][30]; [Norjavaara, Ankarberg-Lindgren, & Kriström, 2016][31]; [Rosenfield, Kiess, & Keizer-Schramad, 2006][32]）：
[29]: https://doi.org/10.1136/archdischild-2016-311372
[30]: https://doi.org/10.1210/jc.2017-02183
[31]: https://doi.org/10.1159/000438892
[32]: https://doi.org/10.1016/j.ics.2006.07.003
> 具有矩阵设计贴剂是自粘的，每 24 小时释放约 25 µg 17β-雌二醇。由于雌二醇均匀分布在整个贴剂中，因此可以切割贴剂以提供所需的剂量。在实际使用时，贴剂大多被切成两份或四份，因为更复杂的切割方式可能过于繁琐而不切实际。未使用的部分贴剂可以放回包装中并存放于冰箱内长达 1 周。贴剂（或部分贴剂）应用于清洁干燥的臀部皮肤，如有必要，应使用 Opsite®（透明粘合膜）以确保良好的附着力。[…] 将经皮贴剂切割成小尺寸时，它们可能更难使用，因为它们可能会脱落因而需要胶带支撑。
> 目前，市售的最低剂量贴剂可提供 14 μg/天 的雌二醇，而最广泛使用的低剂量贴剂可提供 25 μg/天。提供较低剂量的一种方法是将贴剂切成小块。具有矩阵设计的贴剂可以被切割，而具有储层技术的贴剂则不应被切割。切割贴剂的缺点是较小的贴剂碎片可能很难使用，且产品标签常常不推荐切割。但是，切割贴剂有很多的临床案例，尤其是在斯堪的纳维亚半岛。在那里，一个小组使用分割贴片剂量（25 微克剂量的四分之一贴剂约等于 6.2 微克甚至更少）模拟正常的清晨血浆雌二醇峰值，并在贴剂去除后几小时内回落到基线 (17)。
> 可以使用凝胶和贴剂经皮给药；滴定雌二醇血浆水平显示，通过切割贴剂给药更可靠，并且在模仿自发性青春期早期看到的昼夜节律时，只需将贴剂取下即可在早晨停止给药（图 1） […] 我们目前的建议是在可用时使用具有矩阵设计的雌二醇贴剂。这种贴剂非常稳定并且具有均匀的雌二醇剂量，因此可以切割成个体化剂量。然而，剂量相同的不同品牌的具有矩阵设计的贴剂的尺寸并不相同。贴剂面积越大，越容易将贴剂切割成目标剂量的小片。
> 具有储层技术的贴剂则具有单独的药物层，其中包含由粘合剂层隔开的包含药物溶液或悬浮液的液体隔室。若切割这样的贴片，液体隔室将被破坏并导致药物泄漏。
> 目前尚不清楚如何最好地提供每天低于 14 微克的雌二醇剂量。虽然欧洲的具有矩阵设计的贴剂可以切成四分之一以便于夜间提供雌激素，但美国制造商建议不要这样做，我们有限的经验是这回导致血浆雌二醇水平不稳定，这表明这些贴剂可能没有均匀地浸渍雌二醇。
目前几乎所有可用的雌二醇贴剂都是具有矩阵设计的贴剂。Estraderm，一种储层贴剂，是唯一的例外。它在美国已停止使用，但在英国可能仍然被使用。
Tegaderm 是一种透明薄膜敷料，是帮助固定贴片的另一种选择（[Reddit][33]）。
[33]: https://www.reddit.com/r/TransDIY/comments/b7a0m6/psa_if_you_are_using_patches_you_should_be_using/
### 经阴茎给药
阴茎皮肤似乎具有与阴囊皮肤相似的吸收特性，因此也可以用于改善经皮给药的吸收效率。因此，它可以作为经阴囊使用雌二醇贴剂的补充或替代品。请参阅以下文献以了解更多关于经阴茎给药的相关信息 ([Hairston, Becher, & McVary, 2007][34])：
[34]: https://books.google.com/books?id=3ogNo5qAVJ8C&pg=PA309
> […] 局部阴茎治疗有特有的必须考虑的解剖和生理问题。阴茎皮肤和海绵体之间有几个解剖/筋膜层。其中白膜被认为难以穿透，因为它有厚厚的胶原蛋白层。因此，局部治疗试验龟头给药，因为其与海绵体有直接的静脉连通（40，41）。由于具有角质层，皮肤本身是一个相对不透水的组织。角质层的角质细胞与非常紧密的细胞间脂质基质双层结合，使得药物通过非常具有挑战性 (42)。为了克服这一障碍，研究人员使用渗透促进剂渗透该层并到达皮下。幸运的是，阴茎和阴囊的独特之处在于它们的角质层是所有测试解剖位置中渗透性最强的。根据所测试药物的分子结构，应用于这些局部区域的药物几乎可以 100% 被吸收。龟头给药提供了一个更容易渗透的层。其他皮肤区域（例如背部和手掌）更加不透水 (43)。另一个因素阻碍药物有效输送的是真皮深层丰富的脉管系统，它可能会将药物“偷到”体循环中。
因此，如果需要通过更多的皮肤部位使用雌二醇凝胶或贴剂，阴茎皮肤可能是一个很好的选择。这也可能与大多数阴道成形术后的女性倾向跨性别者的阴道给药有关（即通过阴茎内翻）。然而，尚未有研究表明经新阴道给药的有效性。
### 雌二醇凝胶和乳膏的经生殖器给药
已有两项关于男性经阴囊使用睾酮凝胶和乳膏的临床研究发表：
- Iyer, R., Mok, S. F., Savkovic, S., Turner, L., Fraser, G., Desai, R., Jayadev, V., Conway, A. J., & Handelsman, D. J. (2017). Pharmacokinetics of testosterone cream applied to scrotal skin. Andrology, 5(4), 725–731. [DOI:[10.1111/andr.12357][35]]
- Kuhnert, B., Byrne, M., Simoni, M., Kopcke, W., Gerss, J., Lemmnitz, G., & Nieschlag, E. (2005). Testosterone substitution with a new transdermal, hydroalcoholic gel applied to scrotal or non-scrotal skin: a multicentre trial. European Journal of Endocrinology, 153(2), 317–326. [DOI:[10.1530/eje.1.01964][36]]
[35]: https://doi.org/10.1111/andr.12357
[36]: https://doi.org/10.1530/eje.1.01964
以下是第一篇论文的一些相关摘录（其中也简要描述了第二篇论文的发现）：
> 阴囊皮肤薄且类固醇渗透性高，但尚未有关于经阴囊皮肤使用睾酮的药代动力学相关研究。本研究的目的是确定经阴囊皮肤使用睾酮 [乳膏] 的药代动力学。本研究是一项单中心、三阶段、交叉设计的药代动力学研究，具体为通过施用癸酸诺龙抑制具有健康的性腺的志愿者的内源性睾酮，并以随机顺序提供三个不同剂量的（12.5、25、50 mg）睾酮乳膏，每次提供至少间隔 2 天。
> 经阴囊给药的睾酮生物利用度显著高于经腹部皮肤给药。使用相同的睾酮乳膏和类固醇 LC-MS 测定测量，本研究发现经阴囊给药时只需最低剂量（12.5 mg）即可提供血药峰值浓度（4.6 ng/mL，16.0 nM），而经腹部皮肤给药时需要 100mg 剂量的睾酮乳膏才能使血药峰值浓度达到 16.3 nmol/L （4.7 ng/mL）。这表明经阴囊给药的睾酮生物利用度比经腹部皮肤给药高出约 8 倍。
> 先前的一项研究报道，经阴囊给药的睾酮凝胶的药代动力学与经阴囊给药的睾酮贴剂的药代动力学类似，约为非经阴囊给药的睾酮凝胶的药代动力学的 5 倍，与睾酮的经皮生物利用度高 5 倍一致（Kuhnert et al., 2005）。其他评估非阴囊给药的经皮睾酮的药代动力学的研究观测到的峰值浓度时间 (Tmax）范围为 6-16 小时（Marbury et al., 2003; Miller et al., 2011; Olsson et al., 2014），峰值浓度（Cmax）与经阴囊给药相似（Rolf et al., 2002; Bouloux, 2005; Olsson et al., 2014）。
> 我们认为，相比于经非阴囊皮肤给药，经阴囊给药提高了睾酮乳膏的生物利用度、不同剂量的睾酮峰值浓度、以及低剂量需求导致的更好的耐受性。
因此，与经常规皮肤（例如腹部）给药相比，经阴囊给药的睾酮凝胶或乳膏能提供约高 5 至 8 倍的睾酮峰值浓度。这个幅度与经阴囊给药的睾酮贴剂提供比经非阴囊皮肤给药高 5 倍的睾酮浓度类似。
雌二醇在化学结构和性质（例如亲脂性和可 ​​ 吸收性）上与睾酮非常相似。因此，尽管目前没有经阴囊/新阴唇使用雌二醇凝胶或乳膏的研究，或任何数据显示其能提供比经常规皮肤给药更高雌二醇水平，根据对类似的睾酮的研究，我们可以推断对雌二醇会有类似的结论。尤其是在确认与经非阴囊皮肤给药相比，经阴囊使用雌二醇贴剂能提供高得多的雌二醇水平这一点之后。
因此，与经阴囊/新阴唇使用雌二醇贴剂类似，经阴囊/新阴唇使用雌二醇凝胶非常可能成为一种非常有效的提供高水平雌二醇的替代方法。与此类药品经常规皮肤给药相比，经阴囊/新阴唇给药可以有着更高的效率和更低的成本。此外，与贴剂必须日常佩戴导致的经阴囊/新阴唇给药相比于经常规皮肤给药的不适和不便不同，凝胶和乳膏每日只需给药一次而且干燥的非常迅速。经阴囊/新阴唇使用贴剂需要脱毛，并可能会留下难以去除的粘合剂残留物或引起局部皮肤反应。而凝胶和软膏则不会有这种问题。因此，经阴囊/新阴唇给药时凝胶或软膏或许是比贴剂更好的选择。
一个潜在的问题是，经皮雌二醇凝胶是水醇凝胶，因而在经生殖器皮肤使用时，可能会刺激皮肤导致刺痛或灼伤。对此一个可能的解决方案使用仅含少量货不含酒精的经皮药物，比如乳膏（如复合非处方产品）和乳液（如 Estrasorb），而不是水醇凝胶。此外，经皮雌二醇气雾剂喷雾（品牌名称 Evamist）可能是另一个替代方案。
总之，经阴囊给药的经皮睾酮凝胶或乳膏有着更好的可吸收性，能提供比经常规皮肤给药高约 5 至 8 倍的睾酮水平。由于雌二醇的结构与睾酮相似，且经阴囊给药的雌二醇贴剂已被证明比经常规皮肤给药有明显更好的可吸收性，经皮雌二醇凝胶和乳膏也可能有类似的效果。

767
articles/injectable-e2-meta-analysis.md 100644
View File

@ -0,0 +1,767 @@
# 有关雌二醇注射剂的雌二醇浓度曲线的一次非正式荟萃分析
| 作者 [Aly W.][author] | 首次发表于 2021 年 7 月 16 日 | 最后修改于 2022 年 2 月 5 日 |
| --------------------- | ----------------------------- | ---------------------------- |
[author]: https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/
| 译者 [Bersella AI][translator] | 翻译完成于 2022 年 5 月 22 日 |
| ------------------------------ | ----------------------------- |
[translator]: https://bersella-ai.cc
## 译者按
1. <u>**&#9888; 免责声明：本文不构成任何医疗、处方建议。** 如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。</u>
1. **长文注意：本译文共计约 1.8 万个汉字。** 读者如希望立即翻阅分析结果的汇总，请[点此跳转](#所有雌二醇注射剂的汇总图表)；如希望了解本文作者推荐的剂量，可查阅[此小节](#对临床指南和剂量建议的剖析)。
1. 原文还简短讨论了[睾酮注射剂](#环戊丙酸雌二醇ec油溶液与庚酸雌二醇een的持续时间比较)。
1. 以下《指南》《跨性别……指南》等应当皆指代同一事物，原文如此。
1. 因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。
---
## 摘要
> 戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇（油溶液）等雌二醇注射剂，常用作女性化激素治疗中的雌激素来源。不过，这些制剂在女性倾向跨性别者身上的特性知之甚少；而《跨性别护理指南》对其使用量的建议也更多地基于专家观点，而非临床数据。本文对既有临床数据当中，与常用的雌二醇注射剂相关的雌二醇浓度—时间曲线，进行了非正式的荟萃分析；旨在帮助厘清注射用雌二醇之特性、以及让女性倾向跨性别者更好地了解并考虑其使用量。
> 纳入分析的雌二醇制剂包括：苯甲酸雌二醇（油溶液）、戊酸雌二醇（油溶液）、环戊丙酸雌二醇（油溶液或悬浮液）、庚酸雌二醇（油溶液）、十一酸雌二醇（油溶液）以及聚磷酸雌二醇。本文从各种文献当中收集并分析了临床上有关以上制剂的雌二醇浓度—时间数据。
> 荟萃分析当中，每种制剂的数据皆被处理并拟合到药代动力学模型上；此外，还测定了一些指定的药代动力学参数。分析结果则就雌二醇注射剂之特性进行了讨论，包括曲线形状、持续时间、雌激素之暴露、不同个体及研究当中的差异等。
> 基于现有结果，本文也探讨了《跨性别护理指南》对雌二醇注射剂之使用建议。现有《指南》的建议用量似乎过多，而注射间隔则显得过长。基于本次荟萃分析，这些《指南》应该重新评估其用量建议。
> 最终，此次分析所拟合的雌二醇浓度曲线，被整合到一个基于可互动网页的注射用雌二醇模拟器，以供女性倾向跨性别者及服务她们的医疗工作者使用，帮助指导医疗决策。
## 前言
雌二醇是女性化激素治疗中主要的雌激素来源；针对不同用药途径，业已有了相应形态。最常见的形态包括口服片、舌下含服片剂、透皮剂以及注射剂。在许多国家（例如欧洲大部分地区），雌二醇注射剂已停产，因此无法用于女性化激素治疗 <sup>([Glintborg et al., 2021][g21])</sup>；然而，不少女性倾向跨性别者仍在使用，尤其在美国和自行用药（DIY）的群体中。常用的注射剂包括：戊酸雌二醇（EV）、环戊丙酸雌二醇（EC）和庚酸雌二醇（EEn），皆为油溶液。注射剂相较其它雌二醇形态，具有以下特点：更低的开销、更容易达到高雌二醇浓度以便压制睾酮的能力、更少的用药频率、以及理论上更小的健康风险（相对口服同等剂量而言，例如可避免肝脏首过效应）；这些特点使得其在女性化激素治疗当中广受欢迎。注射带来的高雌二醇浓度对于单服雌二醇疗法也大有裨益：这避免了抗雄制剂的使用。
临床上使用的雌二醇注射剂，由雌二醇酯组成，而非雌二醇本身。这些雌二醇酯作为油溶液或水晶体悬浮液被注射到肌肉或脂肪下之后，会从注射位点缓慢释放。释放之后，其作为雌二醇的前体，被迅速代谢为雌二醇。如果用于肌注的是雌二醇本身（水溶液或油溶液），其很快就被吸收，持续时间也很短。由于具有亲脂性，临床使用的注射用雌二醇酯之脂溶性，比雌二醇更高 <sup>(通过测定油水分配系数而知，[表格][table_1a])</sup>；当作为油溶液被肌注或皮下注射，其亲脂性会减缓其释放速率，因此持续时间也更长。对于脂肪酸酯（例如 EV、EEn、十一酸雌二醇等），酯的分子链越长，亲脂性越高，释放速率也更慢，从而达到浓度峰值所需时间和作用时间更长 <sup>([Edkins, 1959][e59]; [Sinkula, 1978][sinkula78]; [Chien, 1981][chien81]; [Kuhl, 2005][k05]; [Kalicharan, 2017][k17]; [Vhora et al., 2019][v19])</sup>。尽管注射剂的持续时间，皆取决于雌二醇酯的类型（尤其是物化特性）；但其性状各异，注射后产生的效果亦有不同<sup>([Enever et al., 1983][e83]; [Aly W., 2019][alyw19_aqua])</sup>。其中，油溶液的持续时间，依雌二醇酯的类型与所用油载体而定；而水溶液则取决于雌二醇酯晶格的性状与体积<sup>(Chien, 1981; Enever et al., 1983; [Aly W., 2019][alyw19_aqua])</sup>。聚磷酸雌二醇，作为一种聚合酯，具有相较雌二醇更高的亲水性（水溶性），其表现亦与其它注射剂有异。其由多个通过磷酸酯链接的雌二醇分子构成（一个大分子平均包含 13 个雌二醇分子），注射后分解很慢，因此持续时间也很长。雌二醇酯用于注射，的确可以延长雌二醇作用时间；根据其成分，持续时长从数日到数月不等 <sup>([表格][table_1b])</sup>。
在有关跨性别健康的文献当中，对雌二醇注射剂之药代动力学的研究与评述相当少见。现有的《跨性别激素治疗指南》关于注射剂仅有简略的介绍与用量建议，而这貌似基本上出自专家观点 <sup>(例如 [Deutsch, 2016a][d16a]; [Hembree et al., 2017][h17])</sup>。迄今已有许多关于评估雌二醇注射剂之药代动力学与雌二醇浓度—时间关系的研究成果发表，但其研究对象仅限于顺性别者，而非跨性别者。这些研究成果散落于各处文献，尚未被综合起来评述与分析。有一些评述文章，记录雌二醇注射剂用于激素节育法、更年期激素疗法<sup>（对于顺性别妇女, 例如 [Düsterberg & Nishino, 1982][dn82]; [Kuhl, 1986][k86]; [Kuhl, 1990][k90]; [Garza-Flores, 1994][gf94]; [Kuhl, 2005][k05]）</sup>以及雄激素阻断治疗<sup>（对于患有前列腺癌的顺性别男性, 例如 [Gunnarsson & Norlén, 1988][gn88]）</sup>时的药代动力学。然而，这些文章的研究范围相当有限。关于多次使用雌二醇注射剂的数据，尽管愈加稀少，但业已见诸报端 <sup>(例如 [Gooren, 1984][g84]; [表格][table_1c])</sup>。至于对多次注射的模拟，迄今已有对于聚磷酸雌二醇的模拟结果 <sup>([Henriksson et al., 1999][h99]; [Johansson & Gunnarsson, 2000][jg00])</sup>；但对于其它雌二醇注射剂，则尚未有所探索。与此相反的是，有关睾酮注射剂，已有了充足的评述文献与模拟<sup>(例如 [Behre, Oberpenning, & Nieschlag, 1990][bon90]; [Behre & Nieschlag, 1998][bn98]; [Behre et al., 2004][b04]; [Nieschlag & Behre, 2010][nb10]; [Nieschlag & Behre, 2012][nb12])</sup>。
笔者为女性倾向跨性别者及为之服务的医疗工作者，开发了一款基于网页的[注射用雌二醇模拟器][web_1a]，以帮助其理解使用注射剂时的雌二醇浓度—时间关系。在模拟器的制作过程中，雌二醇水平与曲线形状在不同研究之间的差异昭然若揭（甚至同一种雌二醇酯的结果也有差别）。起初，此模拟器仅基于一项关于苯甲酸雌二醇（EB）、EV、EC 在药代动力学之直接比较的知名研究，进行曲线的模拟。然而，鉴于不同研究当中雌二醇水平与曲线的明显差异，让该项目仅依赖一项研究的数据，是站不住脚的；需要整合多项研究的成果，使模拟结果更贴合已有数据。加入更多研究成果，也意味着可向模拟器添加更多雌二醇注射剂的选项。本文的工作正是为该模拟器项目而开展的。
## 研究方法
首先在文献中检索报告了和主要雌二醇注射剂（见表一）相关的雌二醇浓度—时间关系的研究项目。这些注射剂均已在世界不同地区至少一次用于女性化激素治疗，而其中戊酸雌二醇（油溶液）、环戊丙酸雌二醇（油溶液）如今正广泛使用。需要注意的是，部分注射剂现已停产。采用的数据包括雌二醇平均浓度、每名受试者单独的雌二醇浓度数据、平均峰值浓度（C<sub>max</sub>）以及达峰所需时间（T<sub>max</sub>）。检索过程在 PubMed, Google Scholar, 以及 WorldCat 等数据库上进行，使用了与此关联的关键词（如雌二醇酯名称、种类等，以及主要品牌名）。存在关联者被收录，以收集数据。其中，会被采用的，只有单次用药的数据，以及间隔时间足以使雌二醇水平回落至基准线的多次用药数据（例如间隔一个月用药的注射用复方避孕药）。收录文献时，并未将受试者的下丘脑-垂体-性腺轴（HPG 轴）之状态纳入考虑。部分注射剂资料稀缺，为此放宽了文献收录标准，以尽可能多地收集数据；但如果涉及同一注射剂的研究较多，其中仅包含 1\~2 名受试者的价值较低的研究文献会被排除。如果数据以附图的形式出现在文献中（这种情况很常见），其会通过 [WebPlotDigitizer][web_2a] 被提取出来。
> 【表一】主要注射用雌二醇形式（按持久性从低到高排序）：
> | 雌二醇酯 | 缩写 | 形态 | 主要品牌名 |
> |-|-|-|-|
> | 苯甲酸雌二醇 | EB | 油溶液 | Progynon-B |
> | 戊酸雌二醇 | EV | 油溶液 | Delestrogen, Mesigyna<sup>(1)</sup>, Progynon Depot<sup>(2)</sup> |
> | 环戊丙酸雌二醇 | EC | 油溶液 | Depo-Estradiol |
> | | | 水溶悬浮液<sup>(3)</sup> | Cyclofem<sup>(1)</sup>, Lunellea<sup>(1)</sup> |
> | 庚酸雌二醇 | EEn | 油溶液 | Perlutal<sup>(1)</sup>, Topasela<sup>(1)</sup> |
> | 十一酸雌二醇<sup>(4)</sup> | EU | 油溶液 | Delestrec, Progynon Depot 100 |
> | 聚磷酸雌二醇<sup>(4)</sup> | PEP | 水溶液 | Estradurin |
>
> (1) 作为注射用复方避孕药，也包含一种孕激素（醋酸炔诺酮、醋酸甲羟孕酮或苯乙酮缩二羟孕酮等）
> (2) 俗称“富士日雌”——译者注
> (3) 含微晶颗粒
> (4) 不再上市
收集后的数据会经过一系列整合、建模等处理过程。所有数据均对雌二醇的内源性分泌做了修正：一般来说，会减去雌二醇水平之基准值；但某些情况下，则需减去 _（受试者）_ 的雌二醇浓度谷底值，或者参照组的雌二醇浓度。之后，依用药量做了标准化，并依样本规模进行加权。为尽可能收录数据，在许多事例中，部分缺失的特定信息（如雌二醇浓度基准线、达峰用时，受试者体重等）使用了合理的估计量。
其后，数据汇总为平均雌二醇浓度曲线（而非单名受试者的曲线；排除了仅含一名受试者的个别研究项目）。再根据引自多篇论文的一级吸收与消除动力学资料<sup>(例如 [Colburn, 1981][colb81]; [Wagner, 1993][w93]; [Fisher & Shafer, 2007][fs07]; [Lixoft, 2008][l08]; [Abuhelwa, Foster, & Upton, 2015][afu15]; [Certara, 2020][c20])</sup>，对各种注射剂所对应的曲线做了最小二乘回归，以契合一室、二室、三室药代动力学模型；这些模型反过来和大多数研究项目各自的曲线相吻合。
针对每种注射剂，也额外对所有相关研究项目之曲线做了拟合，以便改进拟合结果；这里没有直接用数据进行拟合，是因为此法加大了采样次数多的研究项目之权重，而用曲线则可避免该问题。Akaike 信息准则（AIC）也被用于协助拟合过程中的模型选择上。拟合过程使用了基于 Levenberg-Marquardt(LM) 算法的 Python 程序库 [Lmfit][web_2b]。雌二醇浓度峰值（C<sub>max</sub>）因其性质与平均浓度曲线不同，而被排除在拟合过程之外；除非有关特定注射剂的数据量过少。异常数据也被排除，以便平衡各拟合曲线下方的面积；这里有一项准则：如果某曲线下方的面积显著有异于同种注射剂的一般水平（达 ±50% 以上），那么该曲线将被排除在外。
接下来，依据每种注射剂的单次用药曲线、以及对其药代动力学的分室分析，计算了一些特定的药代动力学参数。这些参数包括：单次用药（以 5mg 计）后的雌二醇浓度峰值（C<sub>max</sub>）、达峰所需时间（T<sub>max</sub>）、曲线下方的总面积（AUC<sub>0-∞</sub>），以及雌二醇消除半衰期（t<sub>1/2</sub>）、消除 90%所需时间（t<sub>90%</sub>，以 t<sub>1/2</sub> × 3.322 计）。
另外，针对多次用药（每隔 7 天注射 5mg）并达到稳态的情况，也使用单次用药时的拟合曲线及其药代动力学的分室分析，估算了部分药代动力学参数。这些参数包括：雌二醇浓度达峰所需时间（T<sub>max</sub>）、峰值（C<sub>max</sub>）、谷值（C<sub>min</sub>）、峰谷之差（PTD，也即 C<sub>max</sub> - C<sub>min</sub>）、峰谷比值（PTR，也即 C<sub>max</sub> ÷ C<sub>min</sub>），以及综合平均浓度（C<sub>avg</sub>）。
多次用药的模拟，通过堆积多个雌二醇浓度曲线的方式进行。模拟过程所采用的 T<sub>max</sub> 与 C<sub>max</sub> 数据取自上述拟合后的曲线，而非各受试者的平均值；这是因为，大多数研究仅提供了雌二醇平均浓度曲线，使得后者无法计算。
上述计算过程，各采用了相应的药代动力学方程，并与基于 Microsoft Excel 的插件 [PKSolver][z10] <sup>(Zhang et al., 2010)</sup>的计算结果进行了比对。
## 分析结果
以下小节所示图表，显示了来自各项研究、经内源性分泌量修正、并统一了摄入量的雌二醇浓度；以及对这些数据的拟合曲线（对于 EEn、EU、PEP 注射剂），或者对各项目曲线的拟合（对于 EB、EC 注射剂）。至于 EV，这两种拟合方式的结果几乎一致，故采用了基于数据拟合的曲线。拟合过程排除了研究 C<sub>max</sub> 的项目（但数据量奇缺的 EEn 除外）。由于源数据和三室药代动力学模型最为契合<sup>([Desmos][web_30a]; [V3C Fitter][web_30b])</sup>，因此该模型被用于所有注射剂的拟合过程。
### 苯甲酸雌二醇（EB）
EB 注射剂曾被广泛用于科学研究，尤其是在阐释 HPG 轴的功能及动力学上。EB 会用于雌激素激发试验，以测试 HPG 轴的功能。因其科研用途，相关的雌二醇浓度—时间关系数据很丰富。这里找到了来自 26 篇著述（表二）的 355 人次注射的数据。
> 【表二】和 EB 注射剂相关的研究项目：
> | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 |
> |-|-|-|-|-|
> | G75 | 3 | 已去势、或已绝经妇女 | 27.6mg | [Geppert (1975)][g75];<br/> [Leyendecker et al. (1975)][l75] |
> | K75 | 10 | 正常绝经前妇女 | ~0.15mg | [Keye & Jaffe (1975)][kl75] |
> | S75a | 10 | 患有月经不调的绝经前妇女 | 1mg | [Shaw et al. (1975)][s75] |
> | S75b1 | 5 | 正常绝经前妇女 | 0.5mg | [Shaw, Butt, & London (1975)][sbl75] |
> | S75b2 | 5 | 正常绝经前妇女 | 1.5mg | 同上 |
> | S75b3 | 5 | 正常绝经前妇女 | 2.5mg | 同上 |
> | L76 | 3 | 正常绝经前妇女 | 3mg | [Leyendecker et al. (1976)][l76] |
> | C78 | 22 | 患有无排卵性不孕症的绝经前妇女 | 1mg | [Canales et al. (1978)][c78] |
> | S78 | 6 | 正常绝经前妇女 | 2.5mg | [Shaw (1978)][s78] |
> | T78 | 19 | 患有高泌乳素血症的绝经前妇女 12 人，其中有 7 人的泌乳素恢复正常<br />（12 人中有 7 人注射两针） | 1mg | [Travaglini et al. (1978)][t78] |
> | T79 | 18 | 患有高泌乳素血症的绝经前妇女 9 人<br/>（均注射两针，分别仅注射 EB 和同时注射孕激素） | 1mg | [Travaglini et al. (1979)][t79] |
> | O80 | 10 | 正服用复方避孕药的绝经前妇女 | 5mg | [Oriowo et al. (1980)][o80]
> | C81 | 14 | 产后哺乳期妇女 7 人（注射两针） | 3mg | [Canales et al. (1981)][c81] |
> | W81 | 19 | 患有高泌乳素血症与垂体泌乳素瘤的绝经前妇女 | 1mg | [White et al. (1981)][w81] |
> | S82 | 2 | 患有 XX 男性综合征的男性 | 5mg | [Schweikert et al. (1982)][s82] |
> | B83 | 10 | 正常绝经前妇女 5 人（注射两次，分别在服用达那唑前后） | 5mg | [Braun, Wildt, & Leyendecker (1983)][bwl83] |
> | K84 | 22 | 正服用复方激素药物的已去势的绝经前妇女 | 1mg | [Kemeter et al. (1984)][k84] |
> | V84 | 7 | 酗酒、患有肝硬化或脂肪肝的绝经前妇女 | 5mg | [Välimäki et al. (1984)][v84] |
> | G85 | 10 | 未接受激素治疗的女性倾向跨性别者 5 人，以及正常男性 5 人 | 2mg | [Goodman et al. (1985)][g85]
> | A86 | 18 | 患排卵性不孕症和短暂性高泌乳素血症的绝经前妇女 9 人；<br />正常绝经前妇女 9 人 | ~5mg | [Aisaka et al. (1986)][a86] |
> | C86 | 27 | 患有功能失调性子宫出血的更年期妇女 | 2mg | [Cano et al. (1986)][c86] |
> | M87 | 5 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Messinis & Templeton (1987a)][mt87a];<br /> [Messinis & Templeton (1987b)][mt87b] |
> | S87 | 11 | 正常绝经前妇女 | 1mg | [Sumioki (1987)][s87] |
> | B89 | 20 | 患有排卵性不孕症的绝经前妇女 10 人<br/>（注射两针，分别在服用 GnRH 拮抗剂前后） | 2mg | [Bider et al. (1989)][b89] |
> | V93 | 49 | 服用 GnRH 拮抗剂的绝经前妇女；<br />其中有妇科疾病者 15 人，正接受生育治疗者 6 人（每人 2\~3 针） | 2.5mg | [Vizziello et al. (1993)][v93] |
> | E06 | 25 | 有经前情绪波动的绝经前妇女 13 人；<br />正常绝经前妇女 12 人 | ~2.5mg | [Eriksson et al. (2006)][e06] |
拟合曲线排除了显著有别于平均水平的部分研究项目的曲线。一些仅报告了总雌激素水平（而非雌二醇水平）的研究项目亦被排除<sup>([Akande, 1974][a74]; [Weiss, Nachtigall, & Ganguly, 1976][wng76])</sup>。两项研究因年代久远、使用了过时且不准确的验血方法而被排除<sup>([Varangot & Cedard, 1957][vc57]; [Ittrich & Pots, 1965][ip65], [表格][table_31a])</sup>。经处理的源数据与拟合曲线见图一。
> ![figure][fig_1]
> 【图一】已发表的、单次肌注 EB 油溶液之后 7 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及其拟合曲线（加粗黑/白线）。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 5mg，以与分室药代动力学模型相契合。各曲线随后也用相同的模型进行拟合。源数据在他处亦有提供<sup>([Google 文档][web_31a]; [Plotly 表格][web_31b])</sup>。
### 戊酸雌二醇（EV）
EV 注射剂的相关浓度曲线资料来自：在更年期激素疗法、和其它需要雌激素的临床治疗当中的使用，注射用复方避孕药的使用，以及科研用途。这里找到了来自 28 篇著述（表三）的 309 人次注射的数据。
> 【表三】和 EV 注射剂相关的研究项目：
> | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 |
> |-|-|-|-|-|
> | S7175 | 12 | 患有经期偏头痛的绝经前妇女 10 人；<br />曾有经期偏头痛史的闭经或已绝经妇女 2 人 | 5-20mg | [Somerville (1971)][s71];<br/> [Somerville (1972a)][s72a];<br/> [Somerville (1972b)][s72b];<br/> [Somerville (1972c)][s72c];<br/> [Somerville (1975)][somer75] |
> | G75 | 3 | 已去势、或已绝经妇女 | 26.2mg | [Geppert (1975)][g75];<br/> [Leyendecker et al. (1975)][l75] |
> | V75a | 4 | 不明/未描述 | 10mg | [Vermeulen (1975)][v75] |
> | V75b | 2 | 不明/未描述 | 4mg | 同上 |
> | O80 | 9 | 正服用复方避孕药的绝经前妇女 | 5mg | [Oriowo et al. (1980)][o80] |
> | R80 | 6 | 已去势、或已绝经妇女 | 10mg | [Rauramo et al. (1980)][r80];<br/> [Rauramo, Punnonen, & Grönroos (1981)][rpg81] |
> | B82 | 10 | 正在服用溴隐亭的正常绝经前妇女 | 20mg | [Blackwell, Boots, & Potter (1982)][bbp82] |
> | D83 | 3 | 正常绝经前妇女 | 4mg | [Düsterberg, & Wendt (1983)][dw83] |
> | A85 | 7 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Aedo et al. (1985)][a85]
> | D85 | 2 | 已去势、或已绝经妇女 | 4mg | [Düsterberg & Nishino (1982)][dn82];<br/> [Düsterberg, Schmidt-Gollwitzer, & Hümpel (1985)][dsh85]
> | R87 | 7 | 正常年轻男性 | 10mg | [Reimann et al. (1987)][r87] |
> | S87a | 8 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Sang et al. (1987)][sang87] |
> | S87b | 8 | 正常绝经前妇女 | 2.5mg | 同上 |
> | S87c | 20 | 已去势、或已绝经妇女 | 10mg | [Sherwin et al. (1987)][sherw87]; [Sherwin (1988)][sherw88] |
> | G88 | 54 | 未接受激素治疗的、月经正常的男性倾向跨性别者 31 人；<br />未接受激素治疗的女性倾向跨性别者 14 人；<br />性腺完整、正服用雌激素药物的女性倾向跨性别者 9 人 | 10mg | [Goh & Ratnam (1988)][gr88] |
> | G90 | 12 | 未接受激素治疗的、月经正常的男性倾向跨性别者 | 10mg | [Goh & Ratnam (1990)][gr90] |
> | G94a | 8 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Garza-Flores (1994)][gf94] |
> | G94c | 5 | 正常绝经前妇女 | 5mg | 同上 |
> | J94 | 9 | 正常年轻男性 | 10mg | [Jilma et al. (1994)][j94] |
> | G98 | 5 | 患有克氏综合征的男性 | 10mg | [Goh & Lee (1998)][gl98] |
> | G02 | 17 | 正常已绝经妇女 | 5mg | [Göretzlehner et al. (2002)][g02] |
> | K06 | 10 | 正常更年期妇女 | 2mg | [Kerdelhué et al. (2006)][k06] |
> | V11 | 32 | 正常年轻男性 | 5mg | [Valle Alvarez (2011)][va11] |
> | S12 | 48 | 正常已绝经妇女<br />（注射两针，分别注射 Estradiol-Depot 与 Progynon Depot-10） | 10mg | [Schug, Donath, & Blume (2012)][sdb12] |
拟合曲线排除了显著有别于平均水平、或仅表示 C<sub>max</sub> 的部分研究项目的曲线。一项研究仅报告了雌酮水平（而非雌二醇水平）而被排除<sup>([Ibrahim, 1996][i96])</sup>。另一项研究因涉及伴随妊娠终止的孕妇而被排除<sup>([Garner & Armstrong, 1977][ga77])</sup>。还有一项研究被排除，原因是年代久远、使用了过时且不准确的验血方法<sup>([Ittrich & Pots, 1965][ip65], [表格][table_32a])</sup>。经处理的源数据与拟合曲线见图二。
> ![figure][fig_2]
> 【图二】已发表的、单次肌注 EV 油溶液之后 30 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及源数据的拟合曲线（加粗黑/白线）。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 10mg，以与分室药代动力学模型相契合。由于对各曲线的拟合结果与此几乎一致，故直接用数据进行拟合。源数据在他处亦有提供<sup>([Google 文档][web_32a]; [Plotly 表格][web_32b])</sup>。
### 环戊丙酸雌二醇（EC）油溶液
EC 油溶液用于更年期激素疗法，以及其它需要雌激素的治疗当中。然而，其使用率相对于其它注射剂（例如 EV）较低。关于该注射剂的研究项目屈指可数。此处找到了来自 4 篇著述（表四）的 49 人次注射的数据。
> 【表四】和 EC 油溶液注射剂相关的项目：
> | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 |
> |-|-|-|-|-|
> | R73 | 6 | 性腺发育不良的青春期女生 | 1-2mg | [Rosenfield et al. (1973)][r73];<br/> [Rosenfield & Fang (1974)][rf74] |
> | B80 | ~5 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Buckman et al. (1980)][b80] |
> | O80 | 10 | 正服用复方避孕药的绝经前妇女 | 5mg | [Oriowo et al. (1980)][o80] |
> | L96 | 28 | 注射前正服用雌激素药物、随后停药的已绝经妇女；<br />其中 16 人有激素性偏头痛史，另 12 人无此病史 | 5mg | [Lichten et al. (1996)][l96] |
拟合过程没有任何曲线被排除。经处理的源数据与拟合曲线见图三。
> ![figure][fig_3]
> 【图三】已发表的、单次肌注 EC 油溶液之后 30 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及其拟合曲线（加粗黑/白线）。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 5mg，以与分室药代动力学模型相契合。各曲线随后也用相同的模型进行拟合。源数据在他处亦有提供<sup>([Google 文档][web_33a]; [Plotly 表格][web_33b])</sup>。
### 环戊丙酸雌二醇（EC）悬浮液
EC 悬浮液仅用于注射用复方避孕药。许多高质量的相关研究项目因此被纳入。这里找到了来自 4 篇著述（表五）的 49 人次注射的数据。
> 【表四】和 EC 悬浮液注射剂相关的项目：
> | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 |
> |-|-|-|-|-|
> | F82 | 11 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Fotherby et al. (1982)][f82] |
> | A85 | 8 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Aedo et al. (1985)][a85] |
> | G87a | 7 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Garza-Flores et al. (1987)][gf87];<br/> [Garza-Flores (1994)][gf94] |
> | G87b | 8 | 正常绝经前妇女 | 5mg | 同上 |
> | G87c | 7 | 正常绝经前妇女 | 5mg | 同上 |
> | G87d | 8 | 正常绝经前妇女 | 2.5mg | 同上 |
> | G87e | 8 | 正常绝经前妇女 | 2.5mg | 同上 |
> | G87f | 6 | 正常绝经前妇女 | 2.5mg | 同上 |
> | Z98 | 9 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Zhou et al. (1998)][z98] |
> | R99 | 14 | 经外科手术节育的健康绝经前妇女 | 5mg | [Rahimy & Ryan (1999)][rr99];<br/>[Rahimy, Ryan, & Hopkins (1999)][rrh99] |
> | S11a | 15 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Sierra-Ramírez et al. (2011)][sr11] |
> | S11b<sup>(1)</sup> | 15 | 正常绝经前妇女 | 5mg | 同上 |
> | T13 | 15 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Thurman et al. (2013)][t13] |
>
> (1) 通过皮下注射，而非肌注。
有一项研究尽管使用了皮下注射，但其曲线和同项目内常规肌注方式的曲线相当接近<sup>([Sierra-Ramírez et al., 2011][sr11], [表格][table_34a])</sup>。拟合过程中，一些仅含 C<sub>max</sub> 的项目被排除；此外，还排除了一项仅测量了 EC 浓度（而非雌二醇浓度）的研究<sup>([Martins et al., 2019][m19], [表格][table_34b])</sup>。经处理的源数据与拟合曲线见图四。
> ![figure][fig_4]
> 【图四】已发表的、单次肌注/皮下注射 EC 悬浮液之后 30 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及其拟合曲线（加粗黑/白线）。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 5mg，以与分室药代动力学模型相契合。各曲线随后也用相同的模型进行拟合。源数据在他处亦有提供<sup>([Google 文档][web_34a]; [Plotly 表格][web_34b])</sup>。
### 庚酸雌二醇（EEn）
EEn 仅用作注射用复方避孕药的成分。一些相关研究项目因此被纳入。此处找到了来自 7 篇著述（表六）的 270 人次注射的数据。
> 【表六】和 EEn 注射剂相关的项目：
> | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 |
> |-|-|-|-|-|
> | R86a | 1 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Recio et al. (1986)][r86] |
> | R86b | 1 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Recio et al. (1986)][r86] |
> | W86 | 3 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Wiemeyer et al. (1986)][w86];<br/> [Wiemeyer et al. (1987)][w87] |
> | S88 | 14 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Schiavon et al. (1988)][s88] |
> | G89 | 10 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Garza-Flores et al. (1989)][gf89] |
> | G94a | 9 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Garza-Flores (1994)][gf94] |
> | G94b | 9 | 正常绝经前妇女 | 5mg | 同上 |
> | G94c | 7 | 正常绝经前妇女 | 10mg | 同上 |
> | M95 | 216 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Martinez (1995)][m95] |
以上数据中，有 216 人次注射出自同一项目，且基本仅包含 C<sub>max</sub> 数据。在拟合过程中，来自 Wiemeyer et al. (1986) 的论著因以较小样本数（3 人次）计算的曲线下面积异常偏高而被排除；因数据量稀缺，包含 C<sub>max</sub> 数据的项目也被纳入拟合。经处理的源数据与拟合曲线见图五。
> ![figure][fig_5]
> 【图五】已发表的、单次肌注 EEn 之后 30 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及源数据的拟合曲线（加粗黑/白线）。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 10mg，以与分室药代动力学模型相契合。源数据在他处亦有提供<sup>([Google 文档][web_35a]; [Plotly 表格][web_35b])</sup>。
### 十一酸雌二醇（EU）
EU 曾用于前列腺癌的治疗、更年期激素疗法，以及其它需要雌激素的临床治疗当中。不过，其已停产多年，目前已不再使用。尽管如此，其仍然是雌二醇注射剂历史上一个重要的注脚。这里找到了来自 3 篇著述（表七）的 7 人次注射的数据。
> 【表七】和 EU 注射剂相关的项目：
> | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 |
> |-|-|-|-|-|
> | G75 | 3 | 已去势、或已绝经妇女 | 32.3mg | [Geppert (1975)][gepp75]/<br/>[Leyendecker et al. (1975)][l75], [表格][table_36a]
> | V75 | 4 | 不明/未描述 | 100mg | [Vermeulen (1975)][v75]/<br/>[Vermeulen (1977)][v77], [表格][table_36b]
不幸的是，以上数据的质量特别低：不仅样本数少，而且雌二醇水平差别明显。此外，尽管 EU 的持续时间长达数月，但上述项目仅跟踪了注射后两周内的数据。因此，无法基于这些数据为 EU 拟合一个相对准确的曲线——而是基于一种提议，即 EU 的雌二醇浓度曲线下面积约为其它非聚合物雌二醇酯的三分之一。另外还存在少量的多次注射数据，但其无法被整合<sup>([Jacobi & Altwein, 1979][ja79], [表格][table_36a]; [Jacobi et al., 1980][j80], [表格][table_36b]; [Derra, 1981][d81], [表格][table_36c])</sup>。经处理的源数据与拟合曲线见图六。
> ![figure][fig_6]
> 【图六】已发表的、单次肌注 EU 油溶液之后 90 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及源数据的拟合曲线（加粗黑/白线）。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 50mg，以与分室药代动力学模型相契合。源数据在他处亦有提供<sup>([Google 文档][web_36a]; [Plotly 表格][web_36b])</sup>。
### 聚磷酸雌二醇（PEP）
PEP 主要用于前列腺癌的治疗，但也见于其它需要雌激素的临床治疗当中（包括乳腺癌治疗、更年期激素疗法）。其曾被广泛使用，近来似乎已然停产。此处找到了来自 11 篇著述（表八）的 114 人次注射的数据，均以患有前列腺癌的男性为对象。
> 【表六】和 PEP 注射剂相关的项目：
> | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 |
> |-|-|-|-|-|
> | J76 | 16 | 患有前列腺癌的男性 | 160mg | [Jönsson (1976)][j76] |
> | L79 | 10 | 患有前列腺癌的男性 | 80mg | [Leinonen et al. (1979)][l79] |
> | L80 | 8 | 患有前列腺癌的男性 | 80mg | [Leinonen (1980)][l80] |
> | J82 | 4 | 患有前列腺癌的男性 | 80mg | [Jacobi (1982)][j82] |
> | N87a | 3 | 患有前列腺癌的男性 | 80mg | [Norlén (1987)][n87];<br/> [Gunnarsson & Norlén (1988)][gn88] |
> | N87b | 3 | 患有前列腺癌的男性 | 160mg | 同上 |
> | N87c | 3 | 患有前列腺癌的男性 | 240mg | 同上 |
> | N87d | 4 | 患有前列腺癌的男性 | 80mg | 同上 |
> | N87e | 4 | 患有前列腺癌的男性 | 160mg | 同上 |
> | N87f | 4 | 患有前列腺癌的男性 | 240mg | 同上 |
> | S88a | 9 | 患有前列腺癌的男性 | 160mg | [Stege et al. (1988)][stege88];<br/> [Stege et al. (1989)][stege89] |
> | S88b | 9 | 患有前列腺癌的男性 | 240mg | 同上 |
> | S88c | 9 | 患有前列腺癌的男性 | 320mg | 同上 |
> | S96 | 11 | 患有前列腺癌的男性 | 320mg | [Stege et al. (1996)][stege96] |
> | H99 | 17 | 患有前列腺癌的男性 | 240mg | [Henriksson et al. (1999)][h99];<br/> [Johansson & Gunnarsson (2000)][jg00] |
拟合过程中，几项年代较远而且数据偏移过大的研究被排除在外。经处理的源数据与拟合曲线见图七。
> ![figure][fig_7]
> 【图七】已发表的、单次肌注 PEP 水溶液之后 90 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及源数据的拟合曲线（加粗黑/白线）。为更好地观察本图，浓度最大值被裁剪至 600 pg/mL (~2200 pmol/L)。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 160mg，以与分室药代动力学模型相契合。源数据在他处亦有提供<sup>([Google 文档][web_37a]; [Plotly 表格][web_37b])</sup>。
### 其它雌二醇注射剂种类
在搜索文献时，一批有关其它雌二醇注射剂种类的临床项目也被发现（参考文献略）：
- 雌二醇油溶液，或水溶液（可能是微晶水悬浮液），或微球（例如 Juvenum-E）；
- 雌二醇/孕酮微晶水悬浮液；
- 雌二醇/醋酸甲地孕酮微晶水悬浮液（Mego-E，一种在中国使用的不知名的注射用复方避孕药）；
- 二丙酸雌二醇油溶液（Agofollin）；
- EB/苯丙酸雌二醇油溶液（Dimenformon Prolongatum）；
- EB/苯丙酸雌二醇/丙酸睾酮/苯丙酸睾酮/异己酸睾酮油溶液（Estandron Prolongatum）；
- EB/二壬酸雌二醇/庚酸苯甲酸腙睾酮油溶液（Climacteron）。
这些注射剂因其知名度低、数据量少，而未纳入本次荟萃分析。此外，为含有多种雌二醇成分的剂型以及微球剂型匹配已有药代动力学模型，是存在难度的。
有些特定的雌二醇制剂，并未找到相应的雌二醇浓度—时间关系数据；诸如雌二醇水溶液、苯甲酸雌二醇微晶水悬浮液（Agofollin Depot; Ovocyclin M 等）、丁酸苯甲酸雌二醇/苯乙酮缩二羟孕酮油溶液（Redimen, Soluna, Unijab）等等。
### 所有雌二醇注射剂的汇总图表
图八汇总了各注射剂的雌二醇浓度拟合曲线（以摄入量 5mg 计）。聚磷酸雌二醇（PEP）除外：其摄入量需相对于其它注射剂高出约 6.5 倍，方可达到相似的雌二醇暴露量；图中其曲线下面积远小于其它雌二醇注射剂（见“讨论”一节）。十一酸雌二醇（EU）因其数据量过少，无法准确获取其曲线，故排除在图八之外。
> ![figure][fig_8]
> 【图八】对已发表的、单次肌注后 20 日内的雌二醇浓度—时间曲线进行拟合的汇总结果。曲线已调整摄入量为 5mg；但其中 PEP 在相同剂量下，雌二醇水平要低 6\~7 倍，故调整其剂量为其它雌二醇酯的 6.5 倍。
> 本图的[另一个版本][fig_8_alt]将 X 轴（时间线）延长至 30 天，并排除了苯甲酸雌二醇。
图九显示了各类雌二醇注射剂每 7 日使用 5 mg（或等价）剂量，达到稳态之后的模拟曲线。类似于图八，PEP 的剂量也调整为较其它注射剂高出 6.5 倍；EU 则仍被排除。
> ![figure][fig_9]
> 【图九】各类雌二醇注射剂重复使用并达到稳态之后，三个肌注周期内的模拟曲线。该模拟结果基于已发表的、单次肌注后的雌二醇浓度—时间曲线的拟合结果。其中 PEP 在相同剂量下，雌二醇水平要低 6\~7 倍，故调整其剂量为其它雌二醇酯的 6.5 倍。
> 本图的[另一个版本][fig_9_alt]排除了苯甲酸雌二醇。
如需更多重复用药后的雌二醇浓度—时间模拟曲线，请参见附属的[可互动的模拟器网页][web_1a]。
### 一些特定的药代动力学参数之汇总
下表显示了从各雌二醇注射剂的拟合曲线截取的一些特定药代动力学参数。
十一酸雌二醇（EU）因其数据量过少，无法准确获取其曲线及相关参数，故排除在外。
> 【表九】各雌二醇注射剂单次肌注 5 mg 之后，雌二醇的一些特定药代动力学参数：
> | 雌二醇注射剂 | 达峰用时（T<sub>max</sub>）<br />(天) | 浓度峰值（C<sub>max</sub>）<br />(pg/mL) | 消除半衰期（t<sub>1/2</sub>）<br />(天) | 消除 90%用时（t<sub>90%</sub>）<br />(天) | 曲线下面积（AUC<sub>0-∞</sub>）<br />(pg•d/mL) |
> |-|-|-|-|-|-|
> | 苯甲酸雌二醇（油溶液） | 0.65 | 971 | 1.2 | 3.9 | 2410 |
> | 戊酸雌二醇（油溶液） | 2.1 | 295 | 3.0 | 9.9 | 1886 |
> | 环戊丙酸雌二醇（油溶液） | 4.3 | 155 | 6.7 | 22.3 | 2150 |
> | 环戊丙酸雌二醇（水悬浮液） | 1.2 | 241 | 5.1 | 16.9 | 2096 |
> | 庚酸雌二醇（油溶液） | 6.5 | 160 | 4.6 | 15.1 | 2183 |
> | 聚磷酸雌二醇<sup>(1)</sup> | 18.0 | 34 | 28.4 | 94.2 | 2117 |
>
> (1) 剂量调整为单次 32.5 mg（相当于其它雌二醇酯的 6.5 倍）。
下表显示了从各类雌二醇注射剂重复使用并达到稳态的模拟曲线截取的一些特定药代动力学参数。
与表九类似，EU 被排除在外。
> 【表十】各雌二醇注射剂每 7 日肌注 5 mg（或等价）剂量并达到稳态之后，雌二醇的一些特定药代动力学参数：
> | 雌二醇注射剂 | 达峰用时（T<sub>max</sub>）<br />(天) | 浓度峰值（C<sub>max</sub>）<br />(pg/mL) | 浓度谷值（C<sub>min</sub>）<br />(pg/mL) | 峰谷之差<br />(pg/mL) | 峰谷比值 | 综合平均浓度（C<sub>avg</sub>）<br />(pg/mL) |
> |-|-|-|-|-|-|-|
> | 苯甲酸雌二醇（油溶液） | 0.64 | 990 | 29 | 962 | 35 | 344 |
> | 戊酸雌二醇（油溶液） | 1.9 | 384 | 142 | 242 | 2.7 | 269 |
> | 环戊丙酸雌二醇（油溶液） | 3.1 | 339 | 262 | 77 | 1.3 | 307 |
> | 环戊丙酸雌二醇（水悬浮液） | 1.0 | 404 | 189 | 214 | 2.1 | 299 |
> | 庚酸雌二醇（油溶液） | 4.0 | 329 | 288 | 41 | 1.1 | 312 |
> | 聚磷酸雌二醇<sup>(1)</sup> | 3.2 | 304 | 299 | 5 | 1.0 | 302 |
>
> (1) 剂量调整为每次 32.5 mg（相当于其它雌二醇酯的 6.5 倍）。
消除半衰期（t<sub>1/2</sub>）是指当雌二醇的分布达到准平衡之后，雌二醇浓度减少 50 % 所需时间——_而非雌二醇酯注射过后消除半数所需时间_ ；其仅计算雌二醇浓度—时间曲线的消除部分，而排除了雌二醇的吸收与分布时段<sup>([Toutain & Bousquet-Mélou, 2004][tb04])</sup>。由于贮存的注射剂有药代动力学的倒挂效应（flip–flop kinetics，即吸收速率比消除速率慢——译者注），并且雌二醇的血浆半衰期极短（\~0.5-2 小时）；因此，“雌二醇注射剂的消除半衰期”所描述的，并非雌二醇从血浆清除的过程，而是雌二醇自注射位点吸收的过程<sup>(Toutain & Bousquet-Mélou, 2004; [Yáñez et al., 2011][y11])</sup>。
## 讨论
### 数据的质量、局限性以及在各研究项目之间的差别
各雌二醇注射剂的拟合曲线之准确性，会被其已有数据所限制。各注射剂的数据之多少以及质量，皆有分别。例如，有关戊酸雌二醇（EV，油溶液）与环戊丙酸雌二醇（EC，水悬浮液）的数据相当完备；而有关 EC（油溶液）与庚酸雌二醇（EEn，油溶液）的数据则较为有限。有部分注射剂的浓度—时间曲线在特定时段的采样量不足，例如：苯甲酸雌二醇（EB，油溶液）在曲线的早期、EEn 油溶液在曲线的大部分时段、以及聚磷酸雌二醇（PEP）在曲线的后期。至于十一酸雌二醇（EU，油溶液），其数据量并不足以准确拟合其曲线。这些注射剂的拟合曲线与特定药代动力学参数，需要通过不完整的数据来解读；大多数情况下，其不应视为精准的定量，而应作为大致的估测，而且其势必会随更多、质量更好的数据而发生改变。事实上，这些曲线与参数常对特定研究项目表现出明显的敏感度。有关建模方面的抉择，诸如选择何种药代动力学模型、以及是否直接基于源数据进行拟合（而非基于各项目的曲线）等，这些都会对拟合曲线以及选定的药代动力学参数产生显著差别。
部分雌二醇注射剂的数据相当稀少；为此放宽了研究项目收录门槛，以尽可能多地收集数据，使拟合曲线结果更佳，尽管这要承担部分数据可能不可靠的风险。例如，收录项目时忽略了受试者的 HPG 轴状态；再例如，当数据量不足时，会将 C<sub>max</sub> 数据统计在内。
关于 HPG 轴状态：一些针对有正常周期的妇女的项目会产生更大误差，这归咎于内源性分泌的雌二醇水平各异。此外，在性腺完整的妇女身上，突然升高的雌二醇水平，会促使促黄体生成素水平在数日内激增，并可导致雌二醇水平的增加延迟（delayed bump）。有关该现象更明显的例子，可见于使用 EB 的性腺完整的妇女<sup>([维基百科][wiki_51a])</sup>。许多——若非大多数的话——有关 EB 的项目皆涉及到有完整 HPG 轴的妇女；此类项目相较有关其它种类注射剂的项目显得并不寻常。
关于 C<sub>max</sub> 数据：有些 C<sub>max</sub> 数据代表“各受试者的雌二醇浓度峰值的平均值”，这和“所有受试者的平均雌二醇浓度曲线之峰值”是两回事。C<sub>max</sub> 会因检测规模与时机而与平均浓度曲线峰值产生差异<sup>(例如 [Oriowo et al., 1980][o80], [表格][table_51a]; [Rahimy, Ryan, & Hopkins, 1999][rrh99])</sup>。关于其原因，举个例子，各受试者的雌二醇浓度并非都在同一时间达峰，而这种时间差会使得个体的浓度峰值在平均浓度曲线当中被稀释。不过，无论如何，C<sub>max</sub> 基本上与平均浓度曲线峰值较为接近。C<sub>max</sub> 数值在对 EEn 曲线的拟合过程中被囊括，而对于其它注射剂则被排除；这是因为，有关 EEn 等特定注射剂的雌二醇浓度曲线（平均的、各受试者的）数据相当有限，此时为更好地拟合其曲线，需引入 C<sub>max</sub>。
还有，部分纳入了拟合过程的数据来自间隔一个月的多次用药；而有关间隔一个月多次使用注射用复方避孕药（含 EEn）的研究已发现，多次用药后，雌二醇浓度达峰时间可能发生推移<sup>([Schiavon et al., 1988][s88]; [Garza-Flores, 1994][gf94])</sup>。
即便使用同种雌二醇注射剂，在不同研究项目之间，雌二醇水平与浓度—时间曲线也会有显著差异。当下对于造成这些显著差异的原因，尚不完全明确；不过，有些潜在因素被认为可能产生这些差异。
其中一些和制剂、注射方式有关，包括：剂型（如油溶剂、辅料和其它成分、药物浓度、颗粒大小等），注射量，注射位点（如臀部、大腿、上臂等），注射技术（如使用的力度，以及由此产生的贮存液滴尺寸），注射器死腔，等等。
而另一些因素则与受试者、研究项目有关，包括：验血方法的差异，受试者样本特征的差异（如年龄、体重、性别、种族、运动能力、HPG 轴状态等），采样误差，等等<sup>([Sinkula, 1978][sinkula78]; [Chien, 1981][chien81]; [Minto et al., 1997][m97]; [Larsen & Larsen, 2009][ll09]; [Larsen et al., 2009][l09]; [Florence, 2010][f10]; [Larsen, Thing, & Larsen, 2012][ltl12]; [Kalicharan, 2017][k17])</sup>。对于一些年份更久远的项目，其验血结果的精确度可能更差，受试者人数也往往更少，这尤其增加了项目之间的差异性。这些项目的数据，相较年份更近、采样数更多的项目，会显得不大可靠。不过，本文的数据排除标准有助于排除这些异常结果。
本次荟萃分析并未将不同项目之间差异背后的潜在因素纳入考虑；如果纳入考虑，会相当困难。这是因为，在许多情况下，各个项目并未披露有关这些差异的信息，而对于这些因素的准确影响与相对重要性的量化研究也很有限。
不过，从其它项目可以得知，不同的油溶剂在注射位点的溶解速度有所差异<sup>([Svendsen & Aaes‐Jørgensen, 1979][sa79]; [Schultz et al., 1998][s98]; [Larsen et al., 2001][l01])</sup>，而这会产生雌二醇浓度—时间曲线的差别<sup>([Ballard, 1978][b78], [摘要][b78_excerpt]; [Knudsen, Hansen, & Larsen, 1985][khl85])</sup>。其原因被认为在于亲脂性和注射后释放速率的不同。油脂的粘稠度也被猜测可影响从注射位点逸出的速率<sup>([Schug, Donath, & Blume (2012)][sdb12])</sup>；然而，目前为止的研究并不支持此猜测<sup>([Larsen & Larsen, 2009][ll09]; [Larsen, Thing, & Larsen, 2012][ltl12])</sup>。不同注射剂所用油溶剂亦可能不一致，即便其包含同一种雌二醇酯。
例如，在制药厂，戊酸雌二醇可制成芝麻油、蓖麻油、或葵花籽油溶液等剂型<sup>([表格][table_51b])</sup>。需要留意，这三种油的亲脂性较为相似<sup>([表格][table_51b])</sup>。
而另一方面，为自行用药（DIY）的女性倾向跨性别者所采用的自制雌二醇注射剂，通常使用中链甘油三酯（MCT）作为油溶剂。这种油（以专利配方 Viscoleo 的形式）被发现，相较芝麻油和蓖麻油，其在动物体内的溶解速率显然要快得多<sup>([Svendsen & Aaes‐Jørgensen, 1979][sa79]; [Schultz et al., 1998][s98]; [Larsen et al., 2001][l01])</sup>。另外，尽管数据相当有限，但 MCT 已被发现可在人体内产生波动更大、持续时间更短的注射后浓度曲线<sup>([Knudsen, Hansen, & Larsen, 1985][khl85])</sup>。因此，相较制药厂产品，以 MCT 作为溶剂的雌二醇注射剂，可能会产生截然不同的、不大有利的浓度—时间曲线。
至于其它辅料（例如苯甲醇），或者注射位点、注射量等其它因素，也被发现可影响贮存的注射剂的药代动力学特性<sup>([Minto et al., 1997][m97]; [Kalicharan, Schot, & Vromans, 2016][ksv16])</sup>。根据剂型不同，油溶剂以外的辅料亦有不同<sup>([表格][table_51b])</sup>。
不同项目之间差异所牵涉的还有：对于某种特定的雌二醇注射剂，其雌二醇浓度—时间曲线并非只有一条，而是有很多条；其变数包括剂型、用量/用法、受试者的状况，等等。因此，本次荟萃分析所测定的拟合曲线，仅仅代表对绝大多数情况下的一种预测；在特定情形下，某种注射剂的真实曲线很可能与此大相径庭。
对于某种特定的雌二醇注射剂，如果<u>_先单独对各个项目的数据拟合其曲线，再将各曲线进行拟合_</u>，那么可获得相较<u>_直接拟合所有原始数据_</u> 更加准确的结果；后者会因为某些项目的采样时间点多，而天然地增加其权重，继而扩大其对拟合结果的影响，因此存在局限性。而且，更大的问题是，由于不同项目对曲线的不同部分进行不同程度的采样，以及这些项目的曲线之间的系统性差异，故*直接拟合数据* 的方式可能会导致曲线形状的失真。这些问题皆可通过拟合各项目的拟合曲线而解决。不过，无法将所有项目都进行单独拟合；因为有些项目的采样时间点和曲线特征有限，这妨碍了其曲线的准确拟合。作为例子，C<sub>max</sub> 数据本身无法被正确拟合。综上，无法对所有雌二醇注射剂都进行对各项目之拟合曲线的拟合。结果就是，各雌二醇酯的拟合方式并非一致，其中有的选择了*直接拟合所有原始数据* （例如庚酸雌二醇、聚磷酸雌二醇）。
尽管存在各种局限性，但这种有关雌二醇注射剂的聚合分析与建模工作尚未有过先例。本次非正式荟萃分析提供了至今为止最详尽的、有关这些注射剂的雌二醇水平及其曲线的剖析。
### 持续时间和曲线形状
非聚合物类的注射用雌二醇酯油溶液的曲线形状，与其亲脂性高度相关。酯的亲脂性越强，则其造成的雌二醇水平峰值越低，浓度—时间曲线也拉得越长。例如，亲脂性最弱的雌二醇酯之一：苯甲酸雌二醇，拥有其中波动最大的曲线、最短的持续时间；而环戊丙酸雌二醇、庚酸雌二醇等亲脂性更强的雌二醇酯，则拥有相对更平滑、达峰更晚的曲线，以及更长的持续时间。
#### 戊酸雌二醇（EV）的持续时间
在本次荟萃分析中，来自 [Oriowo 等人 (1980)][o80] 的知名研究的注射用 EV 的浓度—时间曲线，较整体曲线的波动显著更大、且持续时间更短。在另一方面，来自年份更近、且质量可能更佳的数项研究的浓度—时间曲线，则更接近于 EV 的整体曲线<sup>(例如 [Göretzlehner 等人 (2002)][g02]; [Valle Alvarez 等人 (2011)][va11]; [Schug, Donath, & Blume (2012)][sdb12])</sup>。值得一提的是，Oriowo 等人 (1980) 使用了一种基于花生油的 EV 剂型，而其与制药厂里通常以芝麻油或蓖麻油（及其它辅料）作为溶剂的注射用 EV 有所不同<sup>([表格][table_51b])</sup>。此差异可能影响了 Oriowo 等人 (1980) 所描述的曲线。该研究的样本规模相较上述年份更近者也更少（其样本只有 9 人次，而另三项则分别有 17 人次、32 人次和 24×2 人次）。如果基于更新近的和全部数据，EV 显然拥有较 Oriowo 等人 (1980) 所描述的那样更平滑、更持久的曲线。
#### 环戊丙酸雌二醇（EC）油溶液与庚酸雌二醇（EEn）的持续时间比较
相比于其它几种注射剂，这两种注射剂可用的雌二醇浓度—时间关系数据更为稀少，至今也尚无二者之间的直接比较。基于一些有关这两种注射用雌二醇酯的文献——尤其是 [Oriowo 等人 (1980)][o80] 的讨论以及一篇对注射用复方避孕药的药代动力学的评述<sup>([Garza-Flores, 1994][gf94], [表格][table_52a])</sup>，EEn 油溶液的持续时间似乎相较 EC 油溶液更长。不过，这项结论仅来自于有限的对相互独立、只能作间接比较之项目的研究。从 Garza-Flores (1994) 图表获取的 EC 油溶液相关数据，其实来自于 Oriowo 等人 (1980) <sup>([表格][table_51a])</sup>；如果仅依赖这些数据，也需要当心。
这里最大的顾虑是：正如本次荟萃分析所展示的那样，同一种雌二醇注射剂的曲线形状，在不同项目之间也可存在显著差异。其原因被认为仍未完全定论；不过，这些因素可能包括各项目（同种注射剂）所用剂型的不同。这方面需要提及的是：Oriowo 等人 (1980) 使用了有异于传统制药厂出品的 EC 油溶液注射剂的一种 EC 剂型；具体而言，该项目的剂型基于花生油（还包含其它几种杂项），而制药厂的上市产品则基于棉籽油<sup>([表格][table_51b])</sup>。并且，该项目样本规模较少（仅 10 人次），故其样本误差可能较大。综上，兴许对于一些单独项目——尤其是像 Oriowo 等人 (1980) 这样的，需要格外谨慎地作出说明。
一项规模较小、却引人注目的有关注射用环戊丙酸睾酮油溶液（6 人次）、和庚酸睾酮油溶液（6 人次）之间直接比较的研究，和当下正在讨论的话题相关。该研究发现，使用同等剂量的、除睾酮成分外完全一致的剂型，可产生几乎一致的睾酮浓度—时间曲线<sup>([Schulte-Beerbühl & Nieschlag, 1980][sbn80], [表格][table_52b])</sup>。此发现和环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮之亲脂性（以[辛醇-水分配系数][wiki_52a]预测法做测量）非常近似的事实相一致<sup>(例如，直接比较的话，用 [ALOGPS][web_52a] 计算得 5.1、5.11，用 [ChemAxon logP][web_52b] 计算得 6.29、6.11，用 [XLogP3][web_52c] 计算则得 6.4、6.3；[表格][table_52c])</sup>。这无疑具有重要意义，因为亲脂性被认为是决定油基注射剂的释放动力学的关键因素<sup>([Sinkula, 1978][sinkula78]; [Shah, 2007][s07]; [Larsen & Larsen, 2009][ll09]; [Larsen, Thing, & Larsen, 2012][ltl12]; [Shahiwala, Mehta, & Momin, 2018][smm18])</sup>。
将酯基部分相同的 EC 与 EEn 的亲脂性做比较，也可发现其几乎一致<sup>(例如，用 ALOGPS 预测辛醇-水分配系数得 6.47、6.45，用 XLogP3 计算则得 7.1、7.0；[表格][table_52c])</sup>。故此，理论上，注射用 EC 和 EEn 会像环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮那样，产生非常近似的曲线——至少假定剂型等其它一切变数皆恒定的情况下。
本次荟萃分析发现，相较于 Oriowo 等人 (1980) 的发现，EC 油溶液的整体曲线显著更平滑、更持久。这里需要提及的是：其它包含了 EC 油溶液的研究，皆仅使用了制药厂出品的 Depo-Estradiol，在其批准用于更年期激素疗法的注射间隔下——即每 3-4 周一次 1-5 mg<sup>([药品标签][web_52d])</sup>，其整体曲线显得更为稳定。
此外，本次荟萃分析还发现，注射用 EC 油溶液、EEn 油溶液具有基本相似的平滑而又持久的雌二醇浓度—时间曲线。不过，油溶 EC 达峰时间更早；而在曲线的消除部分，油溶 EEn 被消除得更快。无论如何，关于这两种注射剂，可用的浓度—时间关系数据较为有限；而本次荟萃分析亦无法给出它们有什么药代动力学上的真正差异的结论，因为其曲线之间显而易见的差别有可能仅仅出于统计误差。
综上所述，EC 油溶液可能具有较之 Oriowo 等人 (1980) 的发现更平滑、更持久的曲线；而 EC 油溶液、EEn 的曲线近似度可能较先前假设的那样更高。
#### 环戊丙酸雌二醇（EC）水悬浮液的曲线形状
尽管 EC 水悬浮液也是一种和 EC 油溶液、EEn 油溶液相似的长效型雌二醇注射剂，但其雌二醇浓度—时间曲线形状和后两者皆显得不同。较之于 EC 油溶液和其它长效型油基注射剂，EC 悬浮液的曲线达峰时间显然更早。这可能和注射用水悬浮液迥异的贮存原理和独特特性有关<sup>([Aly W., 2019][alyw19_aqua])</sup>。根据此论断，注射用醋酸甲羟孕酮悬浮液 (Depo-Provera) 也表现为达峰很早、但持续时间相当长（对于油基注射剂，更长的持续时间常关联于更晚的达峰时间）<sup>([多图表][table_52d])</sup>。尽管作为注射剂时，水悬浮液往往相对于油溶液持续得更久<sup>([Enever et al., 1983][e83]; [Aly W., 2019][alyw19_aqua])</sup>；但并非所有情况皆如此。EC 悬浮液就显得相较 EC 油溶液持续得更短，这很有意思。
### 雌二醇暴露量与效力
将各种非聚合物类注射用雌二醇酯的剂量和注射间隔调整为每 7 天 5 mg 之后，平均的雌二醇水平大约在 300 pg/mL (约合 1,100 pmol/L)。相比之下，在绝经前顺性别妇女体内，雌二醇分泌量在 200 μg/天 (或 6 mg 每月/每周期) 左右；而平均雌二醇水平则在 100 pg/mL (约合 370 pmol/L) 左右<sup>([Aly W., 2019][alyw19_intro_n])</sup>。在根据雌二醇酯的摩尔质量进行调整后，特定剂量下的非聚合物类注射用雌二醇酯所达成的雌二醇水平，和绝经前顺性别妇女体内卵巢所分泌雌二醇达成的水平相一致（要达到综合平均 100 pg/mL 的雌二醇水平，需雌二醇酯约 1.2 mg/七天，或经卵巢分泌 1.4 mg/七天）。前述剂量和以下事实有关：注射用戊酸雌二醇被报告具有约 100% 的生物利用度（对于其它非聚合物类雌二醇酯，尽管此类描述更少，但情况应当类似）<sup>([Düsterberg & Nishino, 1982][dn82]; [Seibert & Günzel, 1994][sg94])</sup>。
尽管非聚合物类注射用雌二醇酯的雌二醇浓度—时间曲线不尽相同，但其曲线下面积皆显得颇为近似。这与不同雌二醇酯之间摩尔质量，以及雌二醇质量占比——所有纳入评估者皆介乎 62\~76%，而排除十一酸雌二醇后，则介乎 69\~76%——的差异较小的事实有关<sup>([表格][table_1a])</sup>。本次荟萃分析中所展示的曲线下面积的差异，很可能只是出于统计误差的缘故；真正的差异则未能被证实。这种曲线下面积之近似意味着，同等剂量下，所有非聚合物类雌二醇酯皆可提供大致等量的雌二醇。
另一方面，聚磷酸雌二醇这种酯聚合物所产生的平均雌二醇水平、和曲线下面积，皆比非聚合物类雌二醇酯低了 6\~7 倍。这表明，聚磷酸雌二醇所含雌二醇的生物利用度并非 100%，其为临床上实际所用剂量（40-320 mg/月）相较非聚合物类雌二醇酯更高的事实所佐证；在更年期激素疗法、前列腺癌治疗等情况下也有相同迹象<sup>([维基百科][wiki_53a]; [Estradurin 药品标签][web_53a])</sup>。迄今尚未有文献记载此现象，其缘故也尚不清楚。有这样一种可能：聚磷酸雌二醇在被分解成雌二醇之前，就有一部分被排出，因此这一部分也未表现出生物活性，从而使得为达到同等雌二醇水平与临床效果所需剂量变得更高。
对于某两种特定的雌二醇注射剂，即便可产生同等的总和雌二醇水平，也并不意味着它们必然具有同等雌激素效力——也即，一定剂量下的效力强度。似乎可信的是，在雌激素效力上，像苯甲酸雌二醇这样具有波动更大的雌二醇浓度—时间曲线的，总体弱于庚酸雌二醇这般具有波动更小之曲线的。这是因为，特定组织里的雌激素受体数目有限，从而会在一定节点上进入饱和状态。故此，波动更大、峰值更高的雌二醇水平，很可能会被“浪费”，在不同组织里，“浪费”的程度不一。
另一方面，峰值更高、从而波动更大的雌二醇水平曲线，可能会对肝脏等需要较高雌二醇水平作用的组织产生更大影响（还伴随有凝血及其它健康风险）<sup>([Aly W., 2020][alyw20_clot])</sup>。不过，这些可能性仅仅出于猜测和理论。诚然迄今已有一些文献提及该问题<sup>(例如 [Parkes, 1937][p37]; [Bradbury, Long, & Durham, 1953][bld53])</sup>，但这方面的研究还很稀少。故此，当下无法将雌二醇水平在时间上的变化和曲线形状上的不同，纳入到对雌二醇注射剂（或其它雌二醇形态/路径）之间雌激素效力比较的评估上来。此外，需要提及的是，这些变化还取决于注射间隔，当注射间隔变短、雌二醇水平更稳定时，该变化会被削弱，这些皆应纳入考虑。
### 受试者个体之间的差异
即便采用同种雌二醇注射剂，个体之间也有总和雌二醇水平及其曲线形状上的很大不同。在本次荟萃分析中，并未纳入标准差、95%范围等一些衡量个体间差异的指标，因为这需要大幅增加工作量和工作时间——例如从所有项目和分析当中提取出误差线。不过，此次被收录的一些研究项目对上述指标都有体现<sup>(例如 [Oriowo et al., 1980][o80]; [Derra, 1981][d81], [图表][table_36c]; [Aedo et al., 1985][a85], [图表][table_54a]; [Sang et al., 1987][sang87], [图表][table_54b]; [Rahimy & Ryan, 1999][rr99], [图表][table_54c]; [Valle Alvarez, 2011][va11], [图表][table_54d]; [Schug, Donath, & Blume, 2012][sdb12], [图表][table_54e])</sup>。口服及透皮给予雌二醇所引起的雌二醇水平的高度差异，已被确定无疑<sup>([Kuhl, 2005][k05]; [维基百科][wiki_54a])</sup>。
注射用非聚合物类雌二醇酯在这方面的差异，应当会更小，因为其生物利用度看来皆接近完全。然而，似乎即便采用同样形态的注射用雌二醇，个体之间的差异仍相当大。比方说，单种注射用雌二醇剂型所适合的剂量和注射间隔，在每个个体上皆有显著差别。这就体现出验血的重要性：其可确保雌二醇注射剂的使用不会出现过量或不足的情况——过量会增加血栓等健康风险<sup>([Aly W., 2020][alyw20_clot])</sup>，而剂量不足则会导致睾酮的压制和临床疗效欠佳。
### 对临床指南和剂量建议的剖析
一些《跨性别健康临床指南》<sup>(又见 [Aly W., 2020][alyw20_guide])</sup>提供了有关注射用戊酸雌二醇（油溶液）与环戊丙酸雌二醇（油溶液）之剂量、注射间隔的建议（见表十一）；对于其它很少用于跨性别医学上的雌二醇注射剂，则未提供推荐剂量。在不同《指南》之间，戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇的推荐剂量有较大差异；而推荐的注射间隔则恒定于每 1-2 周一次。戊酸雌二醇的剂量从 2-20 mg/周到 5-80 mg/两周不等；而环戊丙酸雌二醇的剂量从 <1 - 10 mg/周到 <2 - 80 mg/两周不等。
作为参考，当下最主流的用于跨性别激素治疗的《临床指南》，来自于美国内分泌学会和加州大学旧金山分校（UCSF）<sup>([Aly W., 2020][alyw20_guide])</sup>；其中，美国内分泌学会版《指南》对这两种注射剂的推荐剂量皆为 2-10 mg/周、或 5-30 mg/两周<sup>([Hembree et al., 2017][h17])</sup>；UCSF 版《指南》则推荐使用 <20 - 40 mg/两周的戊酸雌二醇，以及 <2 - 5mg/两周的环戊丙酸雌二醇（如发生周期性不良反应，亦可缩短至一周并将剂量减半）<sup>([Deutsch, 2016a][d16a])</sup>。
> 【表十一】在《跨性别医学临床指南》中所推荐的雌二醇注射剂（尤指戊酸/环戊丙酸雌二醇）之用量与注射间隔<sup>(1)</sup>：
> | 指南 | 雌二醇酯 | 用量范围及注射间隔 |
> |-|-|-|
> | [美国内分泌学会 / Hembree et al. (2017)][h17] | 戊酸/环戊丙酸雌二醇 | 肌注 2-10 mg/周或 5-30 mg/两周 |
> | [UCSF / Deutsch (2016b)][d16b] | 戊酸雌二醇 | 初始低剂量：肌注 <20 mg/两周<br/>初始剂量：肌注 20 mg/两周<br/>最高剂量：肌注 40 mg/两周<br/>备注 ①：“如有周期性症状，可将剂量与间隔减半”<br/>备注 ②：仅用于成年女性倾向跨性别者 |
> | | 环戊丙酸雌二醇 | 初始低剂量：肌注 <2 mg/两周<br/>初始剂量：肌注 2 mg/两周<br/>最高剂量：肌注 5 mg/两周<br/>备注同上 |
> | [UCSF / Olson-Kennedy et al. (2016)][ok16] | 戊酸雌二醇 | 5-20 mg/两周<br/>最高剂量：30-40 mg/两周<br/>备注：仅用于青年女性倾向跨性别者 |
> | | 环戊丙酸雌二醇 | 2-10 mg/周<br/>备注：仅用于青年女性倾向跨性别者 |
> | [芬威健康 / Cavanaugh et al. (2015)][c15]<sup>(2)</sup> | 戊酸雌二醇 | 初始剂量：肌注 5-10 mg/周<br/>通常剂量：肌注 20 mg/两周<br/>最高剂量：肌注 40 mg/两周 |
> | | 环戊丙酸雌二醇 | 初始剂量：肌注 2.5 mg/两周<br/>通常剂量：肌注 5 mg/两周<br/>最高剂量：肌注 10 mg/两周 |
> | [Callen-Lorde (2018)][cl18] | 戊酸雌二醇 | 初始剂量：肌注 10-20 mg/两周<br/>最高剂量：肌注 20-40 mg/两周 |
> | | 环戊丙酸雌二醇 | 初始剂量：肌注 2.5 mg/两周<br/>最高剂量：肌注 5 mg/两周 |
> | [Davidson et al. / Tom Waddell 健康中心 (2013)][d13] | 戊酸/环戊丙酸雌二醇 | 初始剂量：肌注 20-40 mg/两周<br/>平均剂量：肌注 40 mg/两周<br/>最高剂量：肌注 40-80 mg/两周 |
> | [Bourns / 舍邦健康 / 安大略彩虹健康项目 (2019)][b19] | 戊酸雌二醇 | 初始剂量：3-4 mg/周或 6-8 mg/两周<br/>通常剂量：不定<br/>最高剂量：10 mg/周 |
> | [不列颠哥伦比亚省跨性别护理服务，Trans Care BC (2021)][tcb21] | 戊酸雌二醇 | 初始剂量：肌注或皮下注射 5 mg/周<br/>通常剂量：肌注或皮下注射 10-20 mg/周<br/>部分人可接受每两周使用两倍剂量 |
> | [Dahl et al. / 温哥华沿岸健康项目 (2015)][d15] | 戊酸雌二醇 | 肌注 20-40 mg/两周<br/>备注：“仅作 3-6 个月的雌激素替代治疗” |
> | [欧洲性医学会 / T’Sjoen et al. (2020)][t20] | 戊酸雌二醇 | 肌注 5-30 mg 每周至每两周 |
> | | 环戊丙酸雌二醇 | 肌注 2-10 mg/周 |
> | [TransLine (2019)][t19] | 戊酸雌二醇 | 初始/通常剂量：肌注 5-10 mg/周<br/>最高剂量：肌注 20 mg/周 |
> | | 环戊丙酸雌二醇 | 初始/通常剂量：肌注 1.25-2.5 mg/周<br/>最高剂量：肌注 5 mg/周 |
>
> (1) 还有些其它《指南》，其推荐剂量与间隔显然直接引用自美国内分泌学会版、或 UCSF 版《指南》，故未在此列出；但可于他处查阅<sup>([Aly W., 2020][alyw20_guide])</sup>。
> (2) 芬威健康已于 2021 年更新了其《[指南][c15_new]》——译者注
在本次非正式荟萃分析中，随着将主流《跨性别临床指南》推荐的戊酸/环戊丙酸雌二醇剂量与使用间隔纳入考虑并加以比较，许多顾虑浮出了水面。基于本次分析，相较对其它途径、或形式（如口服、透皮等）的雌二醇推荐使用的剂量，显然，这些对于注射剂的推荐剂量与间隔会导致雌二醇暴露量更高。以 5 mg/周的剂量注射任意一种非聚合物类雌二醇酯之后，已可达到超生理的平均约 300 pg/mL (约合 1,100 pmol/L) 的雌二醇水平；然而，这些《指南》的推荐剂量可高达 _15-20 mg_ 每周。根据本次荟萃分析，如此剂量所导致的平均雌二醇浓度，将大大超过同一篇指南对女性倾向跨性别者所建议的雌二醇水平范围；例如，10-20 mg/周剂量下，雌二醇水平范围可达约 600-1,200 pg/mL（约合 2,200-4,400 pmol/L，见图十），而建议的范围则在 50-200 pg/mL（约合 180-730 pmol/L）<sup>([表格][table_55a])</sup>。考虑到绝经前顺性别妇女体内雌二醇的正常分泌量——约 1.4 mg/周，或 6 mg 每月或每周期（可提供平均约 100 pg/mL、约合 370 pmol/L 的雌二醇水平）<sup>([Aly W., 2019][alyw19_intro_n])</sup>，那么如此高度超生理的雌二醇水平也就不出所料了。当前，关于高剂量注射用雌二醇酯（如戊酸、环戊丙酸雌二醇）的临床安全性数据尚有所欠缺，不过已知过大的雌激素暴露量可增加血栓等并发症的健康风险<sup>([Aly W., 2020][alyw20_clot])</sup>。此类由《指南》推荐的超高剂量应当对其安全性作相当程度的保留。
> ![figure][fig_10]
> 【图十】以当下主流的《跨性别护理指南》所优先推荐的剂量与间隔 (5-40 mg/两周) 注射戊酸雌二醇之后，雌二醇水平的模拟结果。在此间隔下，雌二醇水平在第二次或第三次注射后达到稳态，此后不再累积。
> 本图的[另一个版本][fig_10_alt]将剂量与间隔减半，即 2.5-20 mg/周。
本文作者已于他处列出有关雌二醇注射剂在总和雌二醇暴露量上可与其它形态、路径大致相当的，用于女性倾向跨性别者的剂量<sup>([Aly W., 2020][alyw20_dose])</sup>。其中对于注射用非聚合物类雌二醇酯，剂量从 1-6 mg/周不等，对应于“低剂量”到“超高剂量”疗法<sup>([图表][table_55b])</sup>。相较于许多现有《指南》所推荐的那样，上述剂量范围应该更适合女性倾向跨性别者使用。在女性化激素治疗中，尽管在不服用抗雄制剂的情况下，较高的雌二醇水平对睾酮的抑制效力，可较正常生理水平更强；但是，这显然只需适度超生理的水平（约 200-300 pg/mL，合 730-1,100 pmol/L）便可形成强力压制<sup>([Aly W., 2020][alyw19_intro_g]; [Langley et al., 2021][l21])</sup>。有鉴于此，注射用雌二醇的剂量无需过高。
有些像美国内分泌学会版这样的《指南》，会给戊酸、环戊丙酸雌二醇推荐相同的剂量与间隔；而 UCSF 版等其它《指南》则为其分别推荐不同的剂量。令人担忧的是，UCSF 版《指南》推荐剂量的差别可达一个数量级——即 <20 - 40 mg/两周（戊酸雌二醇）对比于 <2 - 5 mg/两周（环戊丙酸雌二醇）；这两种雌二醇酯显然可产生相似的平均雌二醇水平（5 mg/周剂量下，可达 300 pg/mL 或 1,100 pmol/L），并且其雌二醇浓度—时间曲线形状差得不太多——差别只在，环戊丙酸雌二醇的稍微更平滑、更持久罢了。因此，对它们而言，采用相仿的剂量应该更合适。而这也得到以下事实的支持：在一次针对这两种雌二醇酯的集中临床开发计划里，顺性别妇女注射的复方避孕药所含戊酸、环戊丙酸雌二醇之剂量相当（均为每月一次 5 mg），而该剂量也是被仔细测定过的<sup>([Garza-Flores, 1994][gf94]; [Newton, d’Arcangues, & Hall, 1994][nah94]; [Sang, 1994][sang94]; [Toppozada, 1994][t94])</sup>。该计划还包含了一些关于不同剂量及直接比较的研究项目。基于本次荟萃分析，UCSF 版《指南》的推荐剂量可导致戊酸雌二醇摄入的显著过量，以及环戊丙酸雌二醇摄入的潜在不足。
《跨性别健康指南》对戊酸、环戊丙酸雌二醇（油溶液）之注射间隔的建议是每 1-2 周一次。其中，尽管在技术层面上，两周的间隔对于这两种注射剂皆可行；但如此间隔显然会引起雌二醇水平的大幅波动，即峰值很高、谷值很低。而对于短效性的戊酸雌二醇，该现象尤其明显（见图十、图十一）。这种大幅波动可能产生一些未知效应；而要达到适宜的睾酮压制作用，则有赖于持续较高的雌二醇水平。考虑到以上事实，应当建议，为这些注射剂优先推荐采用每周一次的注射间隔。这样会让雌二醇水平更加稳定，减少可能因其偏高、或偏低而产生的问题（见图十一）。
当然，对于戊酸雌二醇，可采用更短的注射间隔（每 5 天一次），以进一步降低雌二醇水平的变化幅度；而另一方面，对于长效型的环戊丙酸（或庚酸）雌二醇油溶液，可采用每 10 天至两周一次的注射间隔——这里假定这些间隔时间皆可较好地被人体接受，且睾酮仍被充分抑制。（见图十一）
在选用不同注射间隔时，需要按间隔之长短来相应调整剂量之高低，以确保雌二醇总暴露量相当；例如，对于非聚合物类雌二醇酯，高剂量下：3.5 mg/五天、5 mg/七天、7 mg/十天、或 10 mg/十四天。
> ![figure][fig_11]
> 【图十一】高剂量戊酸雌二醇/环戊丙酸雌二醇（油溶液）在不同注射间隔下产生的雌二醇水平的模拟结果。剂量已依间隔之长短而相应调整，以使雌二醇总暴露量相当。
前述对《跨性别护理指南》建议的雌二醇注射剂用量、间隔产生的担忧，引出了一个问题：这些建议用量是如何确立的？很遗憾，现有《指南》基本没有描述它们是如何得出这些用量建议的，也不常引用外部资料来支持之。需要注意，UCSF 版《指南》所推荐的用量与间隔，和 1960 年代末 Christian Hamburger 及 Harry Benjamin 在最早一部和跨性别者有关的医学课本上所建议的相比较，几乎完全一致<sup>([Hamburger & Benjamin, 1969][hb69])</sup>。后者的推荐剂量为：10-40 mg/两周（戊酸雌二醇），和 2-5 mg/两周（环戊丙酸雌二醇）；不过其作者还补充，在 4-8 个月过后，可每隔四周注射相同剂量。这些用量建议很明显是在对血浆雌二醇的检测得到普及、现代药代动力学的研究出现之前制定的；因此，至少在这些《指南》上的用量建议，显然主要基于过往专家建议和长期历史惯例，而非药代动力学或临床数据。早期为达到更长的持续时间、更便利的注射间隔，可能在特定雌二醇注射剂（即戊酸雌二醇）上采用了很高的剂量；但显然，当时尚未产生对过大的雌激素暴露量导致的风险（如血栓）的认知，而这些剂量也许从未经过修订。
之所以针对女性倾向跨性别者的注射用雌二醇推荐用量长期保持不变，可能是因为：1. 相比于其它雌二醇形态，注射雌二醇并不常用；2. 不少医师使用它们时，只会测量雌二醇水平的谷值。需要提及的是：该谷值仅代表雌二醇注射剂所产生的曲线的最低点，其会相当程度地误导对平均、总和雌二醇暴露量的认识。无论如何，关于由当下为女性倾向跨性别者推荐的雌二醇注射剂用量，所造成的超高雌二醇水平，文献上已经有所察觉<sup>(例如 [Gooren, 2005][g05]; [Spack, 2013][s13]; [Deutsch, 2014][d14]; [Chantrapanichkul et al., 2021][c21]; [Glintborg et al., 2021][g21]; [Tassinari & Maranghi, 2021][tm21])</sup>。
在所有已被调查的跨性别激素治疗指南中，只有 UCSF 版《指南》<sup>(Deutsch, 2016b)</sup>和舍邦健康/安大略彩虹健康项目版《指南》<sup>([Bourns, 2019][b19])</sup>在其有关注射用雌二醇的讨论中引用了药代动力学文献。这些文献包括：[Düsterberg & Nishino (1982)][dn82]；[Sierra-Ramírez 等人 (2011)][sr11]；以及 [Thurman 等人 (2013)][t13]。看到一些《指南》谈到注射剂时会考虑已发表的药代动力学数据，值得赞赏；不过关于其引用的研究项目，有几点存在担忧。
Düsterberg & Nishino (1982) 在其对注射用戊酸雌二醇的研究中，仅有极小规模的样本数（2 人次）；其雌二醇水平结果因异常偏高，而被本次荟萃分析所排除。此外，该项目的发现并未在 UCSF 版《指南》的剂量建议中得到引用，因为一旦引用之，其建议剂量势必大幅减少；而另一方面，舍邦健康版《指南》引用了该项目，并将戊酸雌二醇的推荐剂量定为 3-4 mg/周或 6-8 mg/两周——这些剂量比其它《跨性别护理指南》所推荐的都要低，而根据本次荟萃分析，显然该剂量更适合女性倾向跨性别者使用。
至于 Sierra-Ramírez 等人 (2011) 和 Thurman 等人 (2013) 的项目，尽管从质量而言优于 Düsterberg & Nishino (1982)，但其描述的是环戊丙酸雌二醇<u>_水悬浮液_</u>，而非其<u>_油溶液_</u>。一般在女性化激素治疗当中使用的，都是其油溶液；而此二者之间存在很大不同，有关其水悬浮液的药代动力学研究不一定能推广到其油溶液。不过，无论如何，此二者的确可产生相似的雌二醇水平，因此其剂量应该是相当的。
本次荟萃分析只是一项非正式的、未公开发表的研究。此外，基于本次分析的结果以及前述讨论，当下大多数《跨性别临床指南》推荐的雌二醇注射剂之剂量显然高度过量、也不大安全，而且注射间隔显得过大。将来在雌二醇注射剂方面，《跨性别护理指南》应考虑对其用量建议重新进行评估；而跨性别医学界则应努力改善对其药代动力学、和针对女性倾向跨性别者的最佳使用方案的描述。鉴于今后短期内有关这些注射剂的临床数据都会很少，他们还可考虑引入已发表的药代动力学数据，以指导注射用雌二醇的剂量建议。在有关女性倾向跨性别者使用雌二醇注射剂的方面，有大量可更好地丰富《跨性别护理指南》信息的现成数据——正如本次荟萃分析所发现和收录的那样。
## 可交互的雌二醇注射剂模拟器网页
本次针对使用雌二醇注射剂后的雌二醇浓度—时间关系数据的非正式荟萃分析，是为了获得准确而典型的雌二醇水平曲线，并整合到一个基于网页的注射用雌二醇模拟器当中，供女性倾向跨性别者及其医师使用。该网页可模拟这些注射剂被单次注射和多次重复注射后的曲线。有关该模拟器的说明页，可于此处查阅：
- [An Interactive Web Simulator for Estradiol Levels with Injectable Estradiol Esters (Aly W., 2021)][alyw21]
该模拟器本身可于此处访问：
- [Injectable Estradiol Simulator - Transfeminine Science][web_1a]
## 未来展望
本次项目将来还可能做进一步的工作。例如，本次荟萃分析可能将纳入对使用雌二醇注射剂的个体之间雌二醇水平的差异之评估；再例如，将本次荟萃分析（以及模拟器）延伸至其它激素类制剂，诸如睾酮注射剂以及其它雌二醇形态/路径（口服、舌下含服、小球）等等，应该相当容易，也具有价值。本文作者已经收集到其中部分制剂的药代动力学文献。不过，要完成这些，还需大量时间和精力。
## 特别鸣谢
这里要非常感谢 Violet 和 Lila；在本次项目的工作中，他们对于建模的数据导入和建议都是不可或缺的。此外，还要感谢 Violet 导出了为本次工作所用的特殊三室药代动力学模型。另外，不妨了解下 Violet 的个人项目 [Tilia][web_8a] 与 [TransKit][web_8b] ——前者提供的工具可助力跨性别者管理 ta 们的激素转变过程；后者则是为跨性别激素治疗量身打造的药代动力学模拟库，目前仍在制作中。最后，要感谢在本文发表前认真审议本文的所有审稿人。
## 辅助阅读材料
- [有关注射用雌二醇的研究项目，及雌二醇水平 - Google 表格][web_31a]
- [基于可交互网页的 Violet 三室模型曲线拟合器][web_9a]
- [注射用雌二醇的溶剂，及其成分与特性 - Google 文档][table_51b]
- [性激素酯的亲脂性 (Log P) 汇总表格 - Google 文档][table_52c]
## 参考文献
略
<!-- 第一章：前言 -->
[e59]: https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1959.tb10412.x
[v19]: https://doi.org/10.1007/978-981-13-3642-3_7
[g21]: https://doi.org/10.1530/EJE-21-0059
[alyw19_aqua]: https://transfemscience.org/articles/aqueous-suspensions/
[d16a]: https://transcare.ucsf.edu/guidelines
[h17]: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01658
[k86]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3817596/
[k90]: https://doi.org/10.1016/0378-5122(90)90003-O
[g84]: https://doi.org/10.1016/0306-4530(84)90004-0
[h99]: https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0045(19990701)40:2%3C76::AID-PROS2%3E3.0.CO;2-Q
[jg00]: https://doi.org/10.1002/1097-0045(20000615)44:1%3C26::AID-PROS4%3E3.0.CO;2-P
[bon90]: https://doi.org/10.1007/978-3-662-00814-0_6
[bn98]: https://doi.org/10.1007/978-3-642-72185-4_11
[b04]: https://doi.org/10.1017/CBO9780511545221.015
[nb10]: https://doi.org/10.1007/978-3-540-78355-8_21
[nb12]: https://doi.org/10.1017/CBO9781139003353.016
[table_1a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Structural_properties_of_selected_estradiol_esters
[table_1b]: https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Template:Potencies_and_durations_of_natural_estrogens_by_intramuscular_injection&oldid=964345939
[table_1c]: https://imgur.com/a/ef7b33G
[web_1a]: https://transfemscience.org/misc/injectable-e2-simulator/
<!-- 第二章：研究方法 -->
[z10]: https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2010.01.007
[colb81]: https://doi.org/10.1007/bf01059272
[w93]: https://books.google.com/books?id=gMuCDwAAQBAJ
[fs07]: https://web.archive.org/web/20210717084442if_/https://wiki.ucl.ac.uk/download/attachments/23206987/Shafer%20NONMEM.pdf
[l08]: http://mlxtran.lixoft.com/wp-content/uploads/sites/2/2016/02/PKPDlibrary.pdf
[afu15]: https://doi.org/10.1016/j.vascn.2015.03.004
[c20]: https://onlinehelp.certara.com/phoenix/8.3/topics/pkmodelcalc.htm
[web_2a]: https://automeris.io/WebPlotDigitizer/
[web_2b]: https://lmfit.github.io/lmfit-py/
<!-- 第三章：分析结果 -->
<!-- 前言部分 -->
[web_30a]: https://www.desmos.com/calculator/ndgvp2avhj
[web_30b]: https://alyw234237.github.io/injectable-e2-simulator/v3c-fitter/
<!-- 3.1 苯甲酸雌二醇 -->
[g75]: https://www.worldcat.org/title/untersuchungen-zur-pharmakokinetik-von-ostradiol-17-beta-ostradiol-benzoat-ostradiol-valerianat-und-ostradiol-undezylat-bei-der-frau-der-verlauf-der-konzentrationen-von-ostradiol-17-beta-ostron-lh-und-fsh-im-serum/oclc/311708827
[l75]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1150068/
[kl75]: https://doi.org/10.1210/jcem-41-6-1003
[s75]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1975.tb01534.x
[sbl75]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1975.tb01537.x
[l76]: https://doi.org/10.1007/BF00667679
[c78]: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)43271-1
[s78]: https://doi.org/10.1016/S0300-595X(78)80008-5
[t78]: https://doi.org/10.1007/BF03346769
[t79]: https://doi.org/10.1007/BF03349341
[o80]: https://doi.org/10.1016/S0010-7824(80)80018-7
[c81]: https://doi.org/10.1016/0020-7292(81)90043-6
[w81]: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(81)92571-X
[s82]: https://doi.org/10.1210/jcem-54-4-745
[bwl83]: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)47174-8
[k84]: https://doi.org/10.1007/BF00570759
[v84]: https://doi.org/10.1210/jcem-59-1-133
[g85]: https://doi.org/10.1007/BF01541659
[a86]: https://doi.org/10.1507/endocrine1927.62.5_662
[c86]: https://doi.org/10.1016/0028-2243(86)90125-5
[mt87a]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1987.tb01173.x
[mt87b]: https://doi.org/10.1530/jrf.0.0790549
[s87]: https://doi.org/10.1507/endocrine1927.63.10_1289
[b89]: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)60602-7
[v93]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8506068/
[e06]: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2005.10.004
[a74]: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1974.tb00383.x
[wng76]: https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/1976/04000/induction_of_an_lh_surge_with_estradiol_benzoate_.6.aspx
[vc57]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547587/
[ip65]: https://docs.google.com/document/d/18BUGz-BuVOjc3eODsha5yWodifabu-uRuhxEUxUu7Go/view
[fig_1]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/eb_v3c.svg
[table_31a]: https://imgur.com/a/62NBGrw
[web_31a]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=1819977282
[web_31b]: https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/1/#/
<!-- 3.2 戊酸雌二醇 -->
[s71]: https://unsworks.unsw.edu.au/fapi/datastream/unsworks:65652/SOURCE01?view=true#page=167
[s72a]: https://doi.org/10.1212/WNL.22.4.355
[s72b]: https://doi.org/10.1111/j.1526-4610.1972.hed1203093.x
[s72c]: https://doi.org/10.5694/j.1326-5377.1972.tb93039.x
[somer75]: https://doi.org/10.1212/wnl.25.3.239
[v75]: https://doi.org/10.1080/17843286.1975.11716973
[r80]: https://doi.org/10.1016/0378-5122(80)90060-2
[rpg81]: https://doi.org/10.1016/0378-5122(81)90010-4
[bbp82]: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)46042-5
[dw83]: https://doi.org/10.1159/000179680
[a85]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(85)90081-2
[dn82]: https://doi.org/10.1016/0378-5122(82)90064-0
[dsh85]: https://doi.org/10.1159/000180039
[r87]: https://doi.org/10.1007/BF00544558
[sang87]: https://doi.org/10.13699/j.cnki.1001-6821.1987.01.002
[sherw87]: https://doi.org/10.1016/0002-9378(87)90295-X
[sherw88]: https://doi.org/10.1016/0165-0327(88)90061-4
[gr88]: https://doi.org/10.3109/09513598809023624
[gr90]: https://doi.org/10.1007/BF02442351
[gf94]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(94)90032-9
[j94]: https://doi.org/10.1210/jcem.79.6.7527406
[gl98]: https://doi.org/10.1159/000023266
[g02]: https://www.kup.at/journals/summary/1071.html
[k06]: https://www.nel.edu/short-term-changes-in-melatonin-and-cortisol-serum-levels-after-a-single-administration-of-estrogen-to-menopausal-women-1766/
[va11]: https://repositoriodigital.ipn.mx/handle/123456789/12490
[sdb12]: https://doi.org/10.5414/cp201589
[i96]: https://www.worldcat.org/oclc/722383126
[ga77]: https://doi.org/10.1016/0002-9378(77)90026-6
[fig_2]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ev_v3c.svg
[table_32a]: https://imgur.com/a/62NBGrw
[web_32a]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=0
[web_32b]: https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/17/#/
<!-- 3.3 环戊丙酸雌二醇油溶液 -->
[r73]: https://doi.org/10.1210/jcem-37-4-574
[rf74]: https://doi.org/10.1016/S0022-3476(74)80355-0
[b80]: https://doi.org/10.1016/0026-0495(80)90117-1
[l96]: https://doi.org/10.1046/j.1526-4610.1996.3606367.x
[fig_3]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ec_oil_v3c.svg
[web_33a]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=675753324
[web_33b]: https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/5/#/
<!-- 3.4 环戊丙酸雌二醇悬浮液 -->
[f82]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(82)90049-X
[gf87]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(87)90093-X
[z98]: https://doi.org/10.1016/S0010-7824(98)00048-1
[rr99]: https://doi.org/10.1016/s0010-7824(99)00081-5
[sr11]: https://doi.org/10.1016/j.contraception.2011.03.014
[t13]: https://doi.org/10.1016/j.contraception.2012.11.010
[m19]: https://doi.org/10.1016/j.jpba.2019.03.053
[fig_4]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ec_susp_v3c.svg
[table_34a]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_after_a_single_subcutaneous_or_intramuscular_injection_of_5_mg_estradiol_cypionate.png
[table_34b]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_cypionate_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_5_mg_microcrystalline_estradiol_cypionate_in_aqueous_suspension_in_women.png
[web_34a]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=1561713713
[web_34b]: https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/7/#/
<!-- 3.5 庚酸雌二醇 -->
[r86]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(86)90046-6
[w86]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3814225/
[w87]: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/en/lil-42873
[s88]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(88)90005-4
[gf89]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(89)90107-8
[m95]: https://doi.org/10.1007/BF02436100
[fig_5]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/een_v3c.svg
[web_35a]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=1683725929
[web_35b]: https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/9/#/
<!-- 3.6 十一酸雌二醇 -->
[gepp75]: https://www.worldcat.org/oclc/632312599
[ja79]: https://doi.org/10.1159/000280272
[j80]: https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.1980.tb02961.x
[d81]: https://www.worldcat.org/oclc/774239518
[v77]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=5963522046259984312
[fig_6]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/eu_v3c.svg
[table_36a]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_after_injections_of_estradiol,_estradiol_benzoate,_estradiol_valerate,_and_estradiol_undecylate_in_women.png
[table_36b]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_10_mg_estradiol_valerate_and_100_mg_estradiol_undecylate.png
[table_36c]: https://imgur.com/a/ZYgpTsh
[web_36a]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=467757621
[web_36b]: https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/11/#/
<!-- 3.7 聚磷酸雌二醇 -->
[j76]: https://doi.org/10.1016/S0083-6729(08)60965-6
[l79]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/571863/
[l80]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(80)90225-3
[j82]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=5512908264284113489
[n87]: https://doi.org/10.1159/000472772
[gn88]: https://doi.org/10.1002/pros.2990130405
[stege88]: https://doi.org/10.1097/00000421-198801102-00024
[stege89]: https://doi.org/10.1002/pros.2990140211
[stege96]: https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0045(199605)28:5%3C307::AID-PROS6%3E3.0.CO;2-8
[fig_7]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/pep_v3c.svg
[web_37a]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=1263215142
[web_37b]: https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/13/#/
<!-- 3.9 汇总图表 -->
[fig_8]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/all_v3c.svg
[fig_8_alt]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/all_v3c_no_eb.svg
[fig_9]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/all_v3c_repeated.svg
[fig_9_alt]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/all_v3c_repeated_no_eb.svg
<!-- 3.10 特定药代动力学参数 -->
[tb04]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2885.2004.00600.x
[y11]: https://doi.org/10.4155/tde.11.19
<!-- 第四章：讨论 -->
<!-- 4.1 数据的质量、局限性 -->
[rrh99]: https://doi.org/10.1016/S0010-7824(99)00086-4
[sinkula78]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=12842077211931556704
[chien81]: https://journal.pda.org/content/35/3/106.short
[m97]: https://jpet.aspetjournals.org/content/281/1/93.short
[ll09]: https://doi.org/10.1208/s12248-009-9153-9
[l09]: https://doi.org/10.1517/17425240903307431
[f10]: https://books.google.com/books?id=5wcyP2OBPhoC&pg=PA80
[ltl12]: https://doi.org/10.1007/978-1-4614-0554-2_7
[k17]: https://dspace.library.uu.nl/handle/1874/348465
[sa79]: https://doi.org/10.1111/j.1600-0773.1979.tb02404.x
[s98]: https://doi.org/10.1016/S0378-5173(98)00121-5
[l01]: https://doi.org/10.1016/S0378-5173(01)00860-2
[b78]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=7643602853178335452
[b78_excerpt]: https://imgur.com/a/XXQEw8O
[khl85]: https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.1985.tb08535.x
[ksv16]: https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.12.011
[table_51a]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_after_a_single_5_mg_intramuscular_injection_of_estradiol_esters.png
[table_51b]: https://docs.google.com/document/d/1XJRvPikYmJtxcjBV3ssK3C5v-N6gFrQXCIIVz1amK8o/view#bookmark=id.4o16xc1yn2yk
[wiki_51a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estrogen_provocation_test
<!-- 5.2 持续时间与曲线形状 -->
[sbn80]: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)44543-7
[s07]: https://doi.org/10.1007/978-0-387-49785-3_9
[smm18]: https://doi.org/10.1201/b22448-9
[e83]: https://doi.org/10.1016/0039-128x(83)90109-5
[table_52a]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Idealized_curves_of_estradiol_levels_after_injection_of_different_estradiol_esters_in_women.png
[table_52b]: https://imgur.com/a/15LxI3o
[table_52c]: https://docs.google.com/document/d/1nidcOcLjt4jIRUMv3rPgyrY_3zUz8Oa0B_noWnGPm4Q/view
[table_52d]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medroxyprogesterone_acetate#Time%E2%80%93concentration_curves
[web_52a]: http://www.vcclab.org/lab/alogps/
[web_52b]: https://docs.chemaxon.com/display/docs/logp-plugin.md
[web_52c]: http://www.sioc-ccbg.ac.cn/skins/ccbgwebsite/software/xlogp3/
[web_52d]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/085470s015lbl.pdf
[wiki_52a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Octanol-water_partition_coefficient
<!-- 5.3 雌二醇暴露量与效力 -->
[alyw19_intro_n]: https://transfemscience.org/articles/transfem-intro/#normal-hormone-levels
[sg94]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(94)90030-2
[alyw20_clot]: https://transfemscience.org/articles/estrogens-blood-clots/
[p37]: https://doi.org/10.1042/bj0310579
[bld53]: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)31145-1
[web_53a]: https://web.archive.org/web/20180102072958/http://pharmanovia.com/product/estradurin/
[wiki_53a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Polyestradiol_phosphate#Medical_uses
<!-- 5.4 受试者个体间差异 -->
[k05]: https://doi.org/10.1080/13697130500148875
[table_54a]: https://imgur.com/a/qhDYTKX
[table_54b]: https://imgur.com/a/NcmDDLV
[table_54c]: https://imgur.com/a/nmkQhzV
[table_54d]: https://imgur.com/qR2C2Zj
[table_54e]: https://imgur.com/a/lh5Hpto
[wiki_54a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol
<!-- 5.5 对临床指南和剂量建议的剖析 -->
[alyw20_guide]: https://transfemscience.org/articles/transfem-hormone-guidelines/
[d16b]: https://transcare.ucsf.edu/guidelines/feminizing-hormone-therapy
[ok16]: https://transcare.ucsf.edu/guidelines/youth
[c15]: https://www.lgbtqiahealtheducation.org/publication/transgender-sod/
[c15_new]: https://www.lgbtqiahealtheducation.org/publication/medical-care-of-trans-and-gender-diverse-adults-2021/
[cl18]: https://callen-lorde.org/transhealth/
[d13]: https://www.sfdph.org/dph/comupg/oservices/medSvs/hlthCtrs/TransGendprotocols122006.pdf
[b19]: https://www.rainbowhealthontario.ca/product/4th-edition-sherbournes-guidelines-for-gender-affirming-primary-care-with-trans-and-non-binary-patients/
[tcb21]: http://www.phsa.ca/transcarebc/Documents/HealthProf/Primary-Care-Toolkit.pdf
[d15]: http://www.phsa.ca/transcarebc/Documents/HealthProf/BC-Trans-Adult-Endocrine-Guidelines-2015.pdf
[t20]: https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2020.01.012
[t19]: https://transline.zendesk.com/hc/en-us/articles/229373288-TransLine-Hormone-Therapy-Prescriber-Guidelines
[alyw20_dose]: https://transfemscience.org/articles/e2-equivalent-doses/
[alyw19_intro_g]: https://transfemscience.org/articles/transfem-intro/#gonadal-suppression
[l21]: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00100-8
[nah94]: https://doi.org/10.3109/01443619409027641
[sang94]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(94)90033-7
[t94]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(94)90029-9
[hb69]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=17287240145299798098
[g05]: https://doi.org/10.1159/000087751
[s13]: https://doi.org/10.1001/jama.2012.165234
[d14]: https://books.google.com/books?id=EuB_AwAAQBAJ&pg=PA241
[c21]: https://doi.org/10.4158/EP-2020-0414
[tm21]: https://doi.org/10.3390/ijerph182312640
[fig_10]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ev_guidelines.svg
[fig_10_alt]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ev_guidelines_weekly.svg
[fig_11]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ev_ec_intervals.svg
[table_55a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Target_ranges_for_hormone_levels_in_hormone_therapy_for_transgender_women
[table_55b]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ev_better_doses.svg
<!-- 第六章：模拟器网页 -->
[alyw21]: https://transfemscience.org/articles/injectable-e2-simulator-release/
<!-- 第八和第九章：鸣谢、阅读材料 -->
[web_8a]: https://github.com/tiliaqt/
[web_8b]: https://github.com/tiliaqt/transkit/
[web_9a]: https://alyw234237.github.io/injectable-e2-simulator/v3c-fitter/

392
articles/nonbinary-transfem-overview.md 100644
View File

@ -0,0 +1,392 @@
# 对非二元女性倾向跨性别者的激素治疗可能性的探索
| 作者 [Aly W.][1] | 首次出版于 二零一九年六月十三日 | 最后修改于 二零二一年八月六日 |
| ---------------- | ------------------------------- | ----------------------------- |
[1]: https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/
| 译者 yucandy | 翻译于 二零二一年七月二十一日 |
| ------------ | ----------------------------- |
注意: 本页 [最初是作为 Reddit 上 r/MtFHRT 的一个主题发布的](https://transfemscience.org/articles/announcement/)，自从被转移到 Transfeminine Science 后，尚未进行适当或全面的修订。
## 介绍
“[非二元][2]” 指的是不认同自身属于 [性别二元][3] 范畴内的跨性别人群。尽管 ta 们不认同于男性或女性，许多非二元 [男性倾向跨性别者][4] 和 [女性倾向跨性别者][5] 仍希望接受激素治疗，就像跨性别男性和女性一样。虽然有些非二元者选择了像多数认同二元性别的跨性别者一样的完整激素过渡，许多非二元者更倾向于仅实现部分激素过渡。这可能是为了实现在 [男性与女性特征][6] 之间的一个中间区域，从而实现更 [性别中立的外观][7]，或诱导一部分但不是全部方面的 [男性化][8] 或 [女性化][9]。
[2]: https://en.wikipedia.org/wiki/Non-binary_gender
[3]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gender_binary
[4]: https://en.wikipedia.org/wiki/Transmasculine
[5]: https://en.wikipedia.org/wiki/Transfeminine
[6]: https://en.wikipedia.org/wiki/Androgyny
[7]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh?Term=%22Sexual+Infantilism%22%5BMeSH
[8]: https://en.wikipedia.org/wiki/Masculinization
[9]: https://en.wikipedia.org/wiki/Feminization_%28biology%29
也有一些人寻求荷尔蒙的女性化和/或 [去男性化][10]，但却并不认同自己是跨性别。这些顺性别认同的人们常常称自己为 “[伪娘][11]”。这些人的社区在 [Reddit][12] 等社交媒体网站上存在 (如，[r/FemboyTransition][13])。倾向于女性化的顺性别者在追求激素过渡的时候，常常与女性倾向非二元者有着相似的偏好—其中最常见的是没有 [乳房发育][14] 的女性化。有时，这些起初顺性别认同并接受激素治疗的人们，会随着时间的推移最终发展成跨性别身份。
[10]: https://en.wikipedia.org/wiki/Demasculinization
[11]: https://www.urbandictionary.com/define.php?term=femboy
[12]: https://www.reddit.com/
[13]: https://www.reddit.com/r/femboytransition/
[14]: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_development
激素过渡的部分方法，甚至对于非二元的广泛认同，都是相当新的发展。在已发表的文献中，关于这种非常规的激素治疗的描写非常少。此外，目前还没有关于这种治疗的可用 [标准或指南][15]。然而，最近的一些综述已经开始讨论非二元激素治疗的可能性 ([Richards et al., 2016][16]; [Seal, 2017][17]; [Bass et al., 2018][18]; [Cocchetti et al., 2020][19])。目前在渴望非常规激素过渡的人数与这种疗法的临床建立之间存在不协调。因此，从理论角度对各种可能性进行探索将是有价值的，也是本综述的目的。
[15]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medical_guideline
[16]: https://doi.org/10.3109/09540261.2015.1106446
[17]: https://doi.org/10.1057/978-1-137-51053-2_10
[18]: https://doi.org/10.2146/ajhp180236
[19]: https://doi.org/10.3390/jcm9061609
作为免责声明，本文中的观点是实验性的和初步的。截至目前，还没有在跨性别人群中进行的以部分激素过渡为目标的研究，也没有在非二元者中的数据或证据证实该种方法的使用。因此，我们目前只能从其他群体的理论和研究中推断。在跨性别非二元激素治疗的情况下，这些其他群体的例子包括接受前列腺癌治疗的顺性别男性、正在接受 [雌性样乳腺发育][20] (男性乳房发育) 治疗的顺性别男性，和接受激素治疗的跨性别女性。由于这些原因，本讨论是探索性的，不应作为治疗建议。
[20]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gynecomastia
## 常规的女性化激素治疗
对跨性别女性进行常规激素治疗的目的是产生可能的最大限度的去男性化与女性化——包括乳房发育。这是通过抑制 [睾酮][21] 水平和提高 [雌激素][22] 水平来实现的，使它们都处于正常的成年女性范围内。除了完全抑制睾酮水平，另一种方法是阻断睾酮的作用。相关的激素变化是通过服用 [激素药物][23] 完成的，包括 [雌激素][24]，[孕酮][25]，和/或 [抗雄激素][26]。雌激素产生女性化，包括乳房发育，而睾酮抑制产生去男性化——以及防止抑制女性化。雌激素、孕激素和抗雄激素都可以促进睾酮的抑制。
[21]: https://en.wikipedia.org/wiki/Testosterone
[22]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol
[23]: https://en.wikipedia.org/wiki/Sex-hormonal_agent
[24]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estrogen_%28medication%29
[25]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progestogen_%28medication%29
[26]: https://en.wikipedia.org/wiki/Antiandrogen
常规的 [女性化激素治疗][27] 中使用的具体药物包括 [雌二醇][28] 和 [雌二醇酯][29]，如 [戊酸雌二醇][30]；抗雄激素如 [螺内酯][31]，[比卡鲁胺][32] 和 [促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂][33] and [拮抗剂][34]；以及孕激素如 [孕酮][35] 和 [醋酸环丙孕酮][36] (CPA)。[雄激素合成抑制剂][37]，如 [5α-还原酶抑制剂][38] (5α-RIs) 也被使用。5α-RI 抑制睾酮代谢为更有效的 [双氢睾酮][39] (DHT)，这种转化只发生在某些组织中。它们具有有限的组织选择性抗雄激素作用，体现在在皮肤和毛囊上。
[27]: https://en.wikipedia.org/wiki/Transgender_hormone_therapy_%28male-to-female%29
[28]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_%28medication%29
[29]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estrogen_ester
[30]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_valerate
[31]: https://en.wikipedia.org/wiki/Spironolactone
[32]: https://en.wikipedia.org/wiki/Bicalutamide
[33]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gonadotropin-releasing_hormone_agonist
[34]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gonadotropin-releasing_hormone_antagonist
[35]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progesterone_%28medication%29
[36]: https://en.wikipedia.org/wiki/Cyproterone_acetate
[37]: https://en.wikipedia.org/wiki/Androgen_synthesis_inhibitor
[38]: https://en.wikipedia.org/wiki/5%CE%B1-Reductase_inhibitor
[39]: https://en.wikipedia.org/wiki/Dihydrotestosterone
一部分非二元女性倾向跨性别者的治疗目标等同于跨性别女性的治疗目标，因此与常规的女性化激素治疗的效果相一致。也就是说，治疗的目的是最大可能的女性化（包括乳房发育）和去男性化。有这些偏好的非二元跨性别者可以简单地使用常规的女性化激素疗法来进行激素过渡，而不是采用更多的实验性和非常规的部分方法。
关于常规的女性化激素治疗的全面介绍，请参见这篇文章：
- [女性倾向跨性别者的激素治疗简介 (中译)][40] (Aly W., 2018)
[40]: https://github.com/tfsci-sc/articles/blob/main/transfem-intro.md
上述文章旨在提供人们对跨性别用药实现基本了解所需要的一切内容。如果你刚刚了解跨性别激素治疗这一主题，强烈建议在继续阅读当前文章之前阅读上述文章。该篇文章的介绍涵盖了性激素、它们的影响、使用的具体激素药物、途径和这种激素疗法的剂量。这些信息大部分也适用于非常规的女性化激素治疗。
## 部分的女性化激素治疗
一些非二元女性倾向跨性别者 (以及寻求激素女性化的顺性别认同者) 只希望部分女性化和/或去男性化。根据不同的具体目的，这可能比常规的激素治疗更复杂，并需要更多的考量。以下女性化激素治疗的目的可能会被遇到：
- 介于男性和女性之间的一种身体和激素状态
- 更加中性或雌雄同体的外观
- 较多或最大程度上的女性化和去男性化，但较少或没有的乳房发育。
- 较多或最大程度上的女性化和去男性化，但较少或没有的性欲与性能力减少 (如，勃起和性高潮能力) 和/或 生育能力
第一种选项是相当直接的，因为它仅需常规女性化激素治疗的较低剂量即可完成，这将导致部分睾酮被抑制，雄激素和雌激素混合作为主要的活性性激素。第二种选项涵盖对于雄激素和雌激素两者的去除。虽然这是可能的，但是其也许会产生负面影响，因为性激素对维持健康和良好的某些方面很重要。然而，有一些方法可以避免或减轻这种后果。第三和第四种选择也是可能的，但是更难实现，并需要专门的、可能是复杂的激素疗法。
## 睾酮的抑制和阻断
如果非二元女性化激素治疗的目标仅仅是为了实现中性化的外观，并且尽量减少或不出现女性化的迹象，这可以通过去除睾酮并且不同时给予雌激素来完成。在出生时被指定为男性的人中，有多种方法可以实现雄激素的去除或睾酮的压制。这些方法包括大剂量的孕激素治疗、使用 GnRH 激动剂/拮抗剂或性腺切除术进行药物和手术去性腺、大剂量雄激素受体拮抗剂治疗，以及其他一些可能性。在本节中，作者将主要从疗效的角度来讨论雄激素去除疗法。然而，由于雌激素缺乏的共同后果，单纯的去除雄激素在耐受性和安全性方面存在问题，这将会被在下一节中讨论。
### 大剂量孕激素对雄激素的抑制作用
雄激素的去除可以通过大剂量的孕激素来实现，这能够抑制睾酮水平高达 50%至 70% ([Aly W., 2019][41])。这是一个大幅下降的睾酮水平，但是还没有完全进入女性范围。如果需要，还可以加入雄激素受体拮抗剂，从而阻断未被抑制的剩余睾酮。出于这些目的，低剂量的醋酸环丙孕酮 (如，5.0–12.5 mg/天) ([Aly W., 2019][41]) 以及比卡鲁胺 (如，12.5–50 mg/天) 或螺内酯 (如，200–400 mg/天) 可能是一种有效的治疗方案。作为醋酸环丙孕酮的替代品，可以使用大剂量的其他孕激素，如几乎所有的人工孕酮，或者通过直肠给药的孕酮 ([Aly W., 2018][42])。
[41]: https://transfemscience.org/articles/cpa-dosage/
[42]: https://transfemscience.org/articles/oral-p4-rectally/
### 药物或手术性腺切除对雄激素的抑制作用
GnRH 激动剂和拮抗剂是抑制睾酮的另外一种选择。这些药物可以将睾酮水平抑制约 95%，即进入正常女性范围或性腺去除的男性范围 (<50 ng/dL)。然而，GnRH 激动剂和拮抗剂非常昂贵，尽管可能有一些可行的选择可以更便宜地活的它们 (如，从某些网上药店/供应商处购买) ([Aly W., 2019][43])。
[43]: https://transfemscience.org/articles/buserelin-inexpensive/
性腺切除术，或手术切除性腺，可以作为 GnRH 激动剂和拮抗剂的一个更永久的替代方法。然而，这种过程很昂贵 (几千美元)，需要做一个小手术，并且可能更难获取。大多数外科医生需要性别治疗师的信件和真实的生活体验 (RLE)；但确实存在知情同意即可的外科医生。性腺切除术也是不可逆的，特别是会造成睾丸的永久性丧失和不育。在任何情况下，从长远来看，性腺切除术比 GnRH 激动剂和拮抗剂要便宜的多，也更方便。
[44]: https://en.wikipedia.org/wiki/Real-life_experience_(transgender)
### 抗雄激素对雄激素的阻断作用
雄激素受体拮抗剂如比卡鲁胺和螺内酯的作用是直接与雄激素受体结合，将睾酮和双氢睾酮等雄激素从受体中置换出来，从而阻止这些雄激素对其的激活。这与通过抑制雄激素的产生和水平而发挥作用的疗法不同。
高剂量的比卡鲁胺单药治疗 (如，150–300 mg/天) 是雄性激素去除治疗的一种选择 ([Aly W., 2019][45])。然而，比卡鲁胺单药治疗会增加睾酮，从而增加雌二醇水平。睾酮会被比卡鲁胺阻断，不会产生影响，但雌二醇会被增加到允许明显或完全女性化的浓度范围，这包括乳房发育。此外，仅使用比卡鲁胺，即使是非常高的剂量，也可能不足以完全阻断男性范围的睾酮 ([Aly W., 2019][45])。基于这些考量，如果目标是没有女性化或乳房发育的完全去男性化，比卡鲁胺单药治疗本身并不可以实现。
[45]: https://transfemscience.org/articles/bica-dosage/
高剂量的比卡鲁胺是昂贵的，这可能令人难以承受。高剂量的螺内酯单药治疗不是这种途径的好选择，因为它是一种相对较弱的抗雄激素，可能远远不能处理男性范围内的睾酮水平 (似乎需要至少 200 mg/天 才能完全阻止女性睾酮水平; [Aly W., 2018][46]; [维基][47])。通过额外使用孕激素 (如，醋酸环丙孕酮) 同时部分抑制睾酮和雌激素水平可能是比单独使用雄激素受体拮抗剂更可行的选择。
[46]: https://transfemscience.org/articles/spiro-hormone-levels-men-transfem/
[47]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_spironolactone#Antiandrogenic_activity
高剂量比卡鲁胺单药治疗的一些潜在主要优势是，与明显或完全抑制睾酮水平相比，比卡鲁胺单药治疗在很大程度上保留了性欲和勃起功能，并且可能不会导致不孕。
### 抑制雄激素的其他选项
另一种选择是仅进行部分去男性化，这基本上可以通过使用较低剂量的上述药物 (如，醋酸环丙孕酮、比卡鲁胺) 来实现。如果需要，在这种情况下可以加入 5α-还原酶抑制剂，以更大幅度地减少头皮脱发和体毛生长。需要注意的是，如果睾酮被很充分的抑制或阻断，那么使用 5α-还原酶抑制剂的好处可能会很少或完全没有。
另一种可能性是加入低剂量的 [癸酸诺龙][48]，一种雄性激素受体激动剂和合成代谢雄性激素 (AAS)，对皮肤和毛囊的男性化/雄性激素作用要小的多 ([Aly W., 2020][49])。这种 AAS 可以帮助抑制和替代睾酮水平。 癸酸诺龙也可能有帮助维持性欲和功能的好处。然而，癸酸诺龙最近在美国已经停产了。[奥沙隆][50] 是另一种类似的 AAS，但与肝脏毒性有关。
[48]: https://en.wikipedia.org/wiki/Nandrolone_decanoate
[49]: https://transfemscience.org/articles/nandrolone/
[50]: https://en.wikipedia.org/wiki/Oxandrolone
## 雌激素的去除和替代
尽管雄激素去除疗法对实行预期的变化——即没有女性化的去男性化——是有效的，但是它是不被推荐的。这是因为雌二醇是由睾酮产生的，因此，去除雄激素也会导致雌激素缺乏。雌激素对维持男性和女性的 [骨密度][51] 至关重要，如果没有雌激素，一个人将很快失去骨重量，最终发展为 [骨质疏松症][52]，并处于骨折的高风险中。最终还可能发生骨骼和姿态性损伤 ([图][53]; [图][54])。此外，患者还可能出现其他类似 [更年期][55] 的症状，如 [潮热][56]、情绪和睡眠问题、性功能障碍 (如，性欲低下、勃起功能障碍)，以及皮肤加速老化 ([维基][57])。体重增加、2 型糖尿病、心血管疾病和痴呆症的风险增加也可能与性激素缺乏有关。因此，长期缺乏雄激素和雌激素而不补充雌激素是不可取的。
[51]: https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_density
[52]: https://en.wikipedia.org/wiki/Osteoporosis
[53]: https://imgur.com/a/eyKC9BH
[54]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Blausen_0686_Osteoporosis_01.png
[55]: https://en.wikipedia.org/wiki/Menopause
[56]: https://en.wikipedia.org/wiki/Hot_flash
[57]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol#Skin_health
说到这里，一些澄清是必要的。因为大剂量比卡鲁胺单药治疗可以保留雌二醇水平，其具有很小或没有的骨密度损失与其他更年期症状的风险。此外，低剂量醋酸环丙孕酮加低剂量比卡鲁胺的方案的更年期症状与骨质疏松症风险也较低。这是因为高剂量孕激素 (其中 “低剂量” 醋酸环丙孕酮肯定符合条件) 可以帮助治疗某些更年期症状，如潮热和可能的骨密度下降。并且，因为一些雌二醇将被保留 (睾酮将只被抑制 70-80%，而不是被更充分的抑制)。不过说到这里，在后一种情况下，可能最好不要冒任何风险。
### 选择性雌激素受体调节剂 (SERM)
与其只去除雄激素和雌激素，可以采用 [选择性雌激素受体调节剂][58] (SERM)，即所谓的部分雌激素。这些药物是雌激素受体的 [部分激动剂][59] ，并根据组织的不同具有雌激素和 [抗雌激素][60] 混合作用。例如，SERM 拉罗昔芬在骨骼、脂肪组织和肝脏中有雌激素作用，但在乳房中有抗雌激素作用。一般来说，SERM 可以减少骨密度的损失和骨质疏松症的风险，同时不会引起乳房的发育 (实际上还可以阻止它的发育)。SERM 的完整列表可以在 [这里][61] 找到。然而，实际上，只有 [雷诺昔芬][62] (易维特)、[他莫昔芬][63] (Nolvadex) 和 [托瑞米芬][64] (法乐通) 是可用、便宜和被常用的。 关于不同 SERM 在不同组织中的雌激素和抗雌激素作用的概述，见 [这里][65]。一般来说，SERM 具有相当相似的作用模式。尽管我们对 SERM 的不同组织效应有一些了解，但在许多情况下，我们不知道它们在特定组织中的表现。例如，只有一项临床研究表明，SERM，特别是拉罗昔芬，在脂肪组织中具有雌激素作用 ([Francucci et al., 2014][66])。此外，SERM 在例如皮肤或大部分大脑中的作用也不太清楚。
[58]: https://en.wikipedia.org/wiki/Selective_estrogen_receptor_modulator
[59]: https://en.wikipedia.org/wiki/Partial_agonist
[60]: https://en.wikipedia.org/wiki/Antiestrogen
[61]: https://en.wikipedia.org/wiki/Selective_estrogen_receptor_modulator#Available_forms
[62]: https://en.wikipedia.org/wiki/Raloxifene
[63]: https://en.wikipedia.org/wiki/Tamoxifen
[64]: https://en.wikipedia.org/wiki/Toremifene
[65]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Tissue-specific_estrogenic_and_antiestrogenic_activity_of_SERMs
[66]: https://doi.org/10.1007/BF03347261
SERM 也有各种副作用。例如，SERM 通常产生潮热的不良反应。然而，最近推出的 [巴唑多西芬/结合雌激素组合][67] (Duavee) 已被发现可以减少绝经后妇女的潮热发生率 ([Duavee 标签][68])。然而，它仍处于专利期，因此价格昂贵。无论如何，SERM 也可能会产生其他类似更年期的症状。此外，SERM 在肝脏中具有雌激素作用，因此会影响凝血因子的产生，减少 [胰岛素样生长因子-1][69] (IGF-1)的产生，以及其他潜在的不良变化。由于 SERM 会导致凝血功能增加，它们有明显的血栓和心血管并发症如中风的风险 ([Aly W., 2020][70])。一些 SERM，如他莫昔芬，也有独特的 [脱靶作用][71] 和风险，例如罕见的肝脏毒性。雷洛昔芬是一种 [选择性更强][72]、可能比他莫昔芬更安全的 SERM。
[67]: https://en.wikipedia.org/wiki/Bazedoxifene/conjugated_estrogens
[68]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/022247Orig1s001lbl.pdf
[69]: https://en.wikipedia.org/wiki/Insulin-like_growth_factor_1
[70]: https://transfemscience.org/articles/estrogens-coagulation-blood-clots/
[71]: http://en.wikipedia.org/wiki/Off-target_activity
[72]: http://en.wikipedia.org/wiki/%20Binding_selectivity
SERM 对维持骨密度是有效的。然而，不幸的是，它们在骨中只有部分的雌激素作用，因此对这种目的来说是次要的——它们比不治疗明显有效，但不如雌激素有效 ([Dane et al., 2007][73]; [Zirilli et al., 2009][74]; [Birzniece et al., 2012][75]; [Vestergaard, 2012][76])。事实上，SERM 已被发现明显拮抗雌二醇对骨骼的影响，例如对绝经前妇女的骨密度 ([Powles et al., 1996][77]; [Burshell et al., 1999][78]) 以及对于顺性别女孩的 [骨成熟][79] 和 [生长板闭合][80]，当她们处于 [性早熟][81] 时 ([Passone et al., 2015][82])。一项针对老年男性的研究表明， 60 mg/天 雷洛昔芬对骨密度的影响最大程度上相当于约 26 pg/mL 的雌二醇水平 ([Doran et al., 2001][83]; [Palacios et al., 2020][84])。低于这一雌二醇水平，雷洛昔芬对骨密度有雌激素作用，而高于这一水平，它对骨密度有抗雌激素作用 (Doran et al., 2001; Palacios et al., 2020)。因此，尽管 SERM 在雌二醇水平很低的情况下会增加骨密度，但在维持骨密度方面，它们不如雌激素有效，在非二元女性倾向跨性别者中与雄激素去除一起使用时，这仍可能使骨密度明显下降。
[73]: https://doi.org/10.1080/09513590701414907
[74]: https://doi.org/10.1016/j.bone.2009.03.672
[75]: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2837
[76]: https://www.openaccessjournals.com/articles/raloxifene-for-the-treatment-of-postmenopausal-osteoporosis.pdf
[77]: https://doi.org/10.1200/JCO.1996.14.1.78
[78]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=9084144056195678692
[79]: https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_maturation
[80]: https://en.wikipedia.org/wiki/Epiphyseal_closure
[81]: http://en.wikipedia.org/wiki/Precocious_puberty
[82]: https://doi.org/10.1159/000435881
[83]: https://doi.org/10.1359/jbmr.2001.16.11.2118
[84]: https://doi.org/10.1080/13625187.2020.1743828
### 低剂量雌激素补充
为避免雌激素缺乏，SERM 的一个替代方法是低剂量雌激素疗法。完全或接近完全地预防骨密度下降可以通过 1 至 2 mg/天 的口服雌二醇或 30 至 50 pg/mL (通过其他途径，如透皮贴片) 实现 ([Barbieri, 1992][85]; [Roux, 1997][86]; [Hadji, Colli, & Regidor, 2019][87])。此外，雌二醇比 SERMs 具有更好的耐受性和安全性，血栓的风险要低得多 ([Aly W., 2020][88])。
[85]: https://doi.org/10.1016/0002-9378(92)91706-G
[86]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9513613/
[87]: https://doi.org/10.1007/s00198-019-05103-6
[88]: https://transfemscience.org/articles/estrogens-coagulation-blood-clots/
然而，雌激素治疗的一个问题是，在没有雄性激素的情况下，雌激素即使在低水平也会诱发显著的女性化和乳房发育。正常顺性别女孩的雌二醇水平从青春期开始时的 5 至 10 pg/mL 逐渐增加到青春期后期的 50 或 60 pg/mL，这些低水平的雌二醇会产生女性第二性征的全面发展 ([Aly W., 2020][89])。相似的，患有 [完全雄性激素不敏感综合征][90] (CAIS) 的顺性别女性的雌二醇水平平均只有 35 pg/mL 左右，但却有完全的女性化和出色的乳房发育 ([Aly W., 2020][91]; [维基-图表][92])。因此，在剥夺雄性激素的基础上加入低剂量的雌二醇，很可能导致完全的过渡。非常低剂量的雌二醇，例如 0.5 mg/天 的口服雌二醇或 14 μg/天 的雌二醇贴片，达到的雌二醇水平也许只有 20 pg/mL，可能是可行的，并可能导致较少的女性化。但是，虽然对改善骨密度有效 (Dane et al., 2007; Birzniece et al., 2012)，但这种剂量/水平不能完全防止骨密度损失和其他类似更年期的症状，并可能仍然产生至少部分女性化。值得注意的是，即便仅是在完成性腺切除后使用 GnRH 激动剂/拮抗剂 -- 将雌二醇水平降低到 10 pg/mL 左右 -- 也有约 15% 的轻度乳房发育概率 ([Di Lorenzo et al., 2005][93])。
[89]: https://transfemscience.org/articles/hormone-levels-female-puberty/
[90]: https://en.wikipedia.org/wiki/Complete_androgen_insensitivity_syndrome
[91]: https://transfemscience.org/articles/cais-breast-dev-p4/
[92]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Hormone_levels_in_gonadally_intact_adolescent_and_adult_females_with_complete_androgen_insensitivity_syndrome
[93]: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(05)70464-2
### 维护骨骼的其他疗法
除 SERMs 和雌激素外，其他保持骨矿物质密度的措施也很有效，可以纳入其中，以进一步有利于骨骼健康。例如，[补充钙质][94]，[补充维生素 D][95] 和 [双磷酸盐][96]，如 [阿仑膦酸][97] (Fosamax) 和 [唑来膦酸][98] (Zometa) ([Chen, Ko, & Chen, 2019][99]; [Rizzoli, 2018][100])。然而，双膦酸盐有不良反应和风险。[负重][101][运动][102] 也对骨密度有益 (Rizzoli, 2018)。
[94]: https://en.wikipedia.org/wiki/Calcium_supplement
[95]: https://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_D#Use_of_supplements
[96]: https://en.wikipedia.org/wiki/Bisphosphonate
[97]: https://en.wikipedia.org/wiki/Alendronic_acid
[98]: https://en.wikipedia.org/wiki/Zoledronic_acid
[99]: https://doi.org/10.3390/ijms20092213
[100]: https://doi.org/10.1016/j.beem.2018.09.005
[101]: https://en.wikipedia.org/wiki/Weight-bearing
[102]: https://en.wikipedia.org/wiki/Exercise
有趣的是，在一项小型随机对照试验中发现，100 mg/天 的螺内酯可以完全防止 GnRH 激动剂引起的妇女骨密度下降 ([Moghetti et al., 1999][103])。作者推测这是由于其 [抗矿物质皮质激素][104] 的活性，因为 [醛固酮][105] 与骨密度呈负相关 (Moghetti et al., 1999)。然而，在另一项研究中，100 mg/天 的螺内酯并不能防止妇女因以 5 mg/天 的 [炔诺酮][106] 大剂量孕激素治疗所引起的骨密度下降 ([Preželj & Kocijančič, 1994][107]; [Preželj & Kocijančič, 1999][108])。因此，不应该依靠螺内酯来保护骨密度。
[103]: https://doi.org/10.1210/jcem.84.4.5606
[104]: https://en.wikipedia.org/wiki/Antimineralocorticoid
[105]: https://en.wikipedia.org/wiki/Aldosterone
[106]: https://en.wikipedia.org/wiki/Lynestrenol
[107]: https://doi.org/10.1055/s-2007-1000771
[108]: https://doi.org/10.1210/jcem.84.12.4747a
### 骨质疏松的开始和可逆性
某些用于绝经前妇女的药物抑制了性腺性激素的分泌，并与骨密度下降有关。这些疗法可以为非二元女性倾向跨性别者者剥夺性激素厚的骨密度下降风险提供启示。这些药物包括纯孕激素避孕药，其部分抑制雌二醇水平 (至大约 20–50 pg/mL) (Hadji, Colli, & Regidor, 2019)，以及 GnRH 激动剂/拮抗剂，其部分到完全抑制雌二醇水平，取决于药物和剂量。雌二醇水平为 30 至 50 pg/mL 时，骨密度损失微弱或没有，而当雌二醇水平为 20 至 30 pg/mL 时，骨密度损失明显 (Hadji, Colli, & Regidor, 2019)。然而，令人欣慰的是，在绝经前的年轻妇女中，在停止使用纯孕激素避孕药后的几年内，骨密度已被发现大幅或完全恢复 ([Nelson, 2010][109])。相似的，GnRH 拮抗剂 [elagolix][110] 的治疗被认为对绝经前妇女在两年期内是相对安全的，其剂量可导致部分抑制雌二醇水平 (至约 40 pg/mL)，以及在最多六月内最大限度的限制雌二醇 (至约 10 pg/mL) ([维基][111])。因此，有限的性激素剥夺 -- 例如，作为非二元女性倾向跨性别者的试验期 -- 可能在骨骼健康方面是比较安全的。然而，长期的治疗应包括合适的措施，以避免骨密度的损失。
[109]: https://doi.org/10.1586/eog.10.60
[110]: https://en.wikipedia.org/wiki/Elagolix
[111]: https://en.wikipedia.org/wiki/Elagolix#Medical_uses
## 乳房发育的预防
### 雌激素阻断和抑制
如果用药的目标是没有乳房发育的完全去男性化和一些或完全女性化，有许多方法可以实现这一目标。剥夺雄性激素而不补充雌性激素将实现没有任何女性化或乳房发育的乳房发育 (当然比卡鲁胺单疗除外)。然而，由于上文讲到的原因，不推荐使用这种方法，这种方法也不会提供女性化。SERM 是一种选择；除了治疗骨质疏松症的能力外，它们还用于治疗男性的乳房发育，当使用足够的剂量时，能够完全阻断雌激素诱发的乳房发育 ([Fentiman, 2018][112])。然而，SERM 可能只允许部分女性化，而不是完全女性化。[芳香化酶抑制剂][113]，与 SERM 相反，在这种形式的激素治疗中没有什么用处，因为它们反倒对预防乳房发育的效果很差 ([Fagerlund et al., 2015][114]; [Bedognetti et al., 2010][115])。
[112]: https://doi.org/10.5152/ejbh.2017.3841
[113]: https://en.wikipedia.org/wiki/Aromatase_inhibitor
[114]: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0136094
[115]: https://doi.org/10.1515/JPEM.2010.23.1-2.205
### SERM 导致的睾酮水平升高问题
使用 SERM 预防乳房发育的一个问题是，当它们用于出生性别为男性并拥有完整性腺的人时，如果睾酮水平没有被抑制，它们将诱发性腺睾酮分泌的大幅增加，从而使循环睾酮水平上升。在患有性腺功能低下 (睾酮水平低) 的男性中，SERM [氯美酚][116] (20–50 mg/天) 和 [恩氯米芬][117] (12.5–25 mg/天) 平均将睾酮水平从约 200–300 ng/dL 至约 450–600 ng/dL (变化约为 2.0 至 2.5 倍，在该患者群体中绝对水平增加 250–400 ng/dL) ([Bach, Najari, & Kashanian, 2016][118]; [Trost & Khera, 2014][119])。由于 SERM 在提高睾酮水平方面非常有效，因此其被用来治疗男性性腺功能减退症，作为外源性睾酮给药的替代品。更糟糕的是，SERM 似乎会导致非性腺功能减退症男性的睾酮水平有更大的提高。一项研究发现，50 mg/天的氯米芬使健康的年轻男性的睾酮水平增加了约 850 ng/dL，使老年男性的睾酮水平增加了约 500 ng/dL (Trost & Khera, 2014)。同样，在年轻和老年男性中，通过抑制芳香化酶部分抑制雌二醇水平，也观察到了睾丸激素水平的强劲增长 ([T’Sjoen et al., 2005][120]; [Raven et al., 2006][121]; [de Ronde et al., 2009][122])。
[116]: https://en.wikipedia.org/wiki/Clomifene
[117]: https://en.wikipedia.org/wiki/Enclomifene
[118]: https://doi.org/10.1007/s11930-016-0089-7
[119]: https://doi.org/10.1007/s11934-014-0417-2
[120]: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0982
[121]: https://doi.org/10.1210/jc.2006-0462
[122]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2009.03573.x
如果睾酮水平受到抑制，根据其抑制的程度，SERM 将不太适用于增加睾酮 (如，用大剂量孕激素治疗) 或根本不适用 (如，用药物/手术性腺切除)。然而，如果 SERM 与，举个例子，比卡鲁胺一起使用，情况可能会变得更糟。这是因为比卡鲁胺本身会产生相当大的睾酮水平的增加，与 SERM 类似。在患有前列腺癌的老年男性中，比卡鲁胺单疗可使睾酮水平上升 1.5 至 2.0 倍，从约 300–400 ng/dL 至约 500–600 ng/dL (绝对变化约为 150–250 ng/dL) ([维基][123])。在健康的年轻男性中，比卡鲁胺可能使睾酮水平增加到正常男性范围的上限 (可能达到约 900–1,200 ng/dL 的范围) ([维基][123])。
[123]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacology_of_bicalutamide#Influences_on_hormone_levels
由于比卡鲁胺是雄性激素受体的竞争性拮抗剂，其疗效从根本上说既依赖于剂量，又依赖于睾酮水平。因此，与 SERM 联合使用时，睾酮水平可能会变得太高而让比卡鲁胺难以阻止。此外，内源性雄性激素和雌性激素共同负责维持出生性别被指定为男性的人的 [下丘脑-垂体-性腺轴][124] (HPG 轴) 上的正常平衡负反馈。似乎符合逻辑的是，如果没有什么东西可以抑制该轴，性腺分泌以及因此而产生的睾酮和雌二醇的循环水平可能只会继续上升，直到它们压倒比卡鲁胺和/或与之结合的 SERM，恢复对 HPG 轴的负反馈。由于这些原因，仅使用比卡鲁胺和 SERM 的组合可能不是非常规女性化激素治疗的可靠选择。
[124]: https://en.wikipedia.org/wiki/Hypothalamic%E2%80%93pituitary%E2%80%93gonadal_axis
然而，尽管如此，比卡鲁胺和他莫昔芬的组合已经在各种研究中对男性前列腺癌患者进行了评估 ([PubMed][125])，而且令人惊讶的是，在这些研究中，睾酮水平的增加并不是一个问题。就研究结果而言，比卡鲁胺和他莫昔芬一起使用，确实如预期的那样，增加了总睾酮水平。然而，总睾酮水平的上升与单独使用比卡鲁胺的情况没有太大区别。此外，游离睾酮水平要么增加到一定程度，要么实际上根本没有提高 ([Boccardo et al., 2005][126]; [Saltzstein et al., 2005][127]; [Fradet et al., 2007][128])。这被认为是由于 SERM 在肝脏中具有强大的雌激素作用，并导致 [性激素结合球蛋白][129] (SHBG) 的产生增加，从而减少了循环中的游离睾酮的部分，因而具有生物活性。这有助于抵消总睾酮水平增加的生物学影响。因此，令人欣慰的是，相对于单用比卡鲁胺而言，在研究中没有观察到雄激素受体信号的不利变化，如 [前列腺特异性抗原][130] 水平升高。
[125]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=bicalutamide[title]+tamoxifen[title]
[126]: http://doi.org/10.1200/JCO.2005.12.013
[127]: https://doi.org/10.1038/sj.pcan.4500782
[128]: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2007.01.031
[129]: https://en.wikipedia.org/wiki/Sex_hormone-binding_globulin
[130]: https://en.wikipedia.org/wiki/Prostate-specific_antigen
目前还不清楚为什么对比卡鲁胺和他莫昔芬的研究观察到总睾丸激素水平的增加与单独使用比卡鲁胺的情况没有什么不同。不管是什么原因，这些研究表明，比卡鲁胺和他莫昔芬 (或某些其他 SERM) 的组合实际上可能仍然是可行的非传统的女性化激素治疗。然而，说到这里，老年男性是一个不同于非二元女性倾向跨性别者的病人群体。与健康的年轻男性相比，老年男性在使用比卡鲁胺和 SERM 时，睾酮水平的增加会减弱。与此相关的是，这种组合可能对出生时分配性别为男性的年轻人不那么有利。
他莫昔芬很有可能可被拉罗昔芬替代，并与比卡鲁胺联合使用。然而，应该注意的是，与他莫昔芬相比，拉罗昔芬从来没有与比卡鲁胺联合使用的研究。或者说，至少没有在性腺完整的男性中进行过研究；在患有前列腺癌的性腺切除男性中，确实存在比卡鲁胺与拉罗昔芬的研究，但这并没有提供多少有用的信息 ([Ho et al., 2017][131])。实际上也没有对拉罗昔芬预防乳房发育进行过适当的研究。一个单一的回顾性图表审查报告说，它对男孩的青春期乳房发育是有效的 ([Lawrence et al., 2004][132])。但这只是目前所拥有的全部数据。相反，有许多关于他莫昔芬预防乳房发育的高质量研究，包括与比卡鲁胺联合使用。
[131]: https://doi.org/10.1016/j.clgc.2016.08.026
[132]: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2004.03.057
不管怎样，拉罗昔芬本身用于男性，已被发现导致睾酮水平的增加低于他莫昔芬或托瑞米芬 ([Tsourdi et al., 2009][133])。因此，相对于比卡鲁胺和他莫昔芬的组合，比卡鲁胺和拉罗昔芬一起使用可能确实在睾酮水平方面相似。然而，这可能只是由于拉罗昔芬作为 SERM 的效力在对应的临床剂量下低于他莫昔芬或托瑞米芬 (Tsourdi et al., 2009)。
[133]: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.06.002
### 外用雄激素
预防乳房发育的另一种可行方法是在乳房上局部应用一种不可芳香化的雄激素 (即不能转化为雌激素的雄激素，即 [双氢睾酮][134] (DHT; Andractim)。雄激素可以阻止雌激素在乳房中的作用，并且一些小型研究报告表示局部和全身用 DHT 治疗男性乳房发育的效果与 SERM 相似 ([Kuhn et al., 1982][135]; [Kuhn et al., 1983a][136]; [Kuhn et al., 1983b][137]; [Eberle & Keenan, 1985][138]; [Eberle, Sparrow, & Keenan, 1986][139]; [Caron et al., 1987][140]; [Keenan, Fagan, & Richards, 1989][141]; [De Corrado et al., 1998][142]; [Benveniste, Simon, & Herson, 2001][143])。其他全身性雄激素如诺龙 ([Heresová et al., 1981][144]; [Heresová & Vrzanova, 2003][145]) 和达那唑 ([Buckle, 1980][146]; [Ting, Chow, & Leung, 2000][147]) 也被报道有效。
[134]: https://en.wikipedia.org/wiki/Androstanolone
[135]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=4238869506512555946
[136]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1983.tb00026.x
[137]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6220269
[138]: https://doi.org/10.1203/00006450-198504000-00478
[139]: https://doi.org/10.1016/S0022-3476(86)80596-0
[140]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=3360763232927372241
[141]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=5518180075111780827
[142]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=16413946049580369858
[143]: https://doi.org/10.1086/322637
[144]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7326723
[145]: https://www.internimedicina.cz/artkey/int-200301-0003_Gynekomasti.php
[146]: https://doi.org/10.2165/00003495-198019050-00005
[147]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10651345
遗憾的是，药物外用 DHT 目前只在法国有售 ([Drugs.com][148])。某些国家的一些复方药店可能提供局部 DHT 制剂。然而，在美国，似乎没有任何复合药房可以提供 DHT。与 DHT 相反，睾酮很容易通过芳香化作用转化为雌二醇，因此可以由于过度接触雌激素而诱发一些乳房发育。因此，睾酮并不合适用被用于此目的，与 DHT 等不可芳香化的雄性激素不同。除了睾酮和 DHT 之外，几乎没有其他外用雄性激素的选择，所以这种途径的实用性是有限的。
[148]: https://www.drugs.com/international/androstanolone.html
与 SERM 相比，外用雄激素可能不能完全有效地防止乳房发育。此外，在乳房上局部应用雄激素很可能导致局部体毛生长和其他局部雄激素效应（如男性化的皮肤变化、油性皮肤、痤疮），这对许多女性倾向跨性别者来说可能是不可接受的。最后，局部使用的雄激素有全身分布的风险 ([Kuhn et al., 1983a][149])，因此对身体其他部位有雄激素或男性化的影响。然而，如果与比卡鲁胺这样的雄激素受体拮抗剂联合使用，这种风险就会减少，尽管雄激素受体拮抗剂也有阻断局部雄激素作用的风险。
[149]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1983.tb00026.x
### 乳房切除手术和乳房照射
预防乳房发育的两种非药物治疗方法是预防性手术切除乳房和预防性乳房照射。
如果没有多余的皮肤，乳房切除手术可以在不留下明显疤痕的情况下切除乳房。[这位][150] 年轻的跨性别男性就是如此。乳房切除术是防止乳房发育的一种非常有效的手段，尽管这需要手术。
[150]: https://i.imgur.com/hdcqJoh.jpg
乳房暴露在辐射下会抑制随后的乳房发育 ([照片][151])。乳房照射是一种廉价、简单和有效的技术，通常用于预防接受雌激素或高剂量比卡鲁胺单药治疗的男性前列腺癌患者出现乳房发育 ([Viani, da Silva, & Stefano, 2012][152])。然而，它不如 SERM 有效，通常只能降低乳房发育的严重程度，而不是完全预防 ([Viani, da Silva, & Stefano, 2012][152])。更令人担忧的是，理论上乳房暴露在辐射中会增加乳腺癌的风险 ([Aksnessæther et al., 2018][153])。研究发现，与其他年轻女性相比，在童年时期因癌症放疗而使乳房受到辐射的年轻女性的乳腺癌发病率要高 100 倍 ([Zacharin, 2010][154])。另一方面，目前有限的证据表明，在接受雄激素去除和/或雌激素疗法的老年男性中，使用乳房照射以防止乳房发育时乳腺癌的发病率很少或者没有 ([Aksnessæther et al., 2018][153]; [Viani, da Silva, & Stefano, 2012][152])。然而，癌症放疗和其他形式的辐射暴露会增加男性患乳腺癌的风险，特别是那些在年轻时暴露的人 ([Niewoehner, 2008][155]; [Giordano, 2005][156])。除了理论上的癌症风险外，心脏和肺部问题也与患有前列腺癌的老年男性的乳房照射有关 ([Tunio et al., 2012][157]; [Viani, da Silva, & Stefano, 2012][152])。由于这些健康风险，为预防乳房发育而进行的乳房照射是一种不可取的选择。
[151]: https://drive.google.com/open?id=11bHqC8j7FYP584BwNpAagv9KXuzNWvD-
[152]: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2012.01.036
[153]: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2018.01.096
[154]: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2009.02399.x
[155]: https://doi.org/10.1136/bmj.39511.493391.BE
[156]: https://doi.org/10.1634/theoncologist.10-7-471
[157]: https://doi.org/10.3747/co.19.993
通过手术切除乳房和预防性乳房照射来防止乳房发育的一个明显的缺点是，它们是不可逆的。如果当事人开始想要乳房，或者最终决定完全转变（这种情况并不少见），那么永久防止乳房发育的选择就没有回头路了。
### 乳房发育的程度、起始时间和可逆性
由于不完全清楚的原因，值得注意的是，相比于顺性别女性，女性倾向跨性别者往往较差或不理想 ([Wierckx, Gooren, & T’Sjoen, 2014][158]; [de Blok et al., 2018][159]; [Reisman, Goldstein, & Safer, 2019][160])。同样，在一般患有前列腺癌的老年男性中，大剂量比卡鲁胺单药治疗和大剂量雌激素治疗都会引起高比率的乳房发育，但在 90%的病例中只产生轻度到中度的乳房发育 ([Wiki][161]; [Ockrim et al., 2003][162])。(他们的高龄是否是一个因素，还不确定，但可能与此有关。) 因此，任何在出生时被分配为男性的人，一般来说或平均来说，不一定会有明显的乳房发育程度。一般来说，小乳房应该是最可能的结果。但也有例外，有一小部分的女性倾向跨性别者的乳房会有很大的发育。因此，一个人经历的乳房发育程度是一个机会问题，应该谨慎行事。
[158]: https://doi.org/10.1111/jsm.12487
[159]: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01927
[160]: https://doi.org/10.4158/EP-2019-0183
[161]: https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_bicalutamide#Breast_changes
[162]: https://doi.org/10.1097/01.ju.0000061024.75334.40
关于乳房发育，有几件事需要注意。其一是它发生得很慢，不是一夜之间就会变得很大。另一个是，如果停止使用激素，它将不会继续发展。最后，如果在一定时间内（如一年）停止用药，它似乎至少是部分可逆的 ([Mancino, Young, & Bland, 2018][163]; [Kanakis et al., 2019][164])。然而，一项研究发现，如果在症状出现后一个月内引入他莫昔芬，而不是从治疗开始就使用，那么比卡鲁胺单药治疗会更难引起乳房发育 ([Serretta et al. 2012][165])。无论如何，由于前面的原因，当事人可以自我监测他们的乳房发育进展。如果乳房发育的太快、不符合喜好，可以根据需要改变自己的药物治疗方案，以防止进一步的或扭转现有的乳房增长。因此，乳房发育可能不应被过分担心。
[163]: https://doi.org/10.1016/B978-0-323-35955-9.00007-6
[164]: https://doi.org/10.1111/andr.12636
[165]: https://doi.org/10.1016/j.clgc.2012.03.002
## 摘要与结论
综上所述，为了对非二元女性倾向跨性别者实现最少或没有乳房发育的最大程度的去男性化和部分至最大程度的女性化，以下潜在的激素治疗方案可能是有用的：
1. 高剂量孕酮，如低剂量醋酸环丙孕酮或高剂量直肠孕酮，加上雄激素受体拮抗剂，如比卡鲁胺或高剂量螺内酯，与 SERM 或极低剂量雌二醇联合使用。
2. GnRH 激动剂或拮抗剂或性腺切除术加 SERM 或极低剂量雌二醇
3. 大剂量比卡鲁胺加一种 SERM（只是可能 -- 可能有睾酮增加的问题）
以及上述疗法的变化，例如，另外或替代性地包括 5α-还原酶抑制剂、直接应用于乳房的局部雄激素、癸酸诺龙和/或乳房切除手术，以及进一步的骨密度干预，如补充钙和/或维生素 D、双磷酸盐和/或负重运动。
低到中等剂量的雌二醇单药治疗，只导致睾酮水平的部分抑制，也可能是一种有用的、相当简单的非二元女性倾向跨性别激素治疗方法，尽管这种方案可能会出现明显的乳房发育。
## 更新
2021 年六月，以下关于非二元女性倾向跨性别者的 SERM 的评论被发表了：
- Xu, J. Y., O’Connell, M. A., Notini, L., Cheung, A. S., Zwickl, S., & Pang, K. C. (2021). Selective Estrogen Receptor Modulators: A Potential Option For Non-Binary Gender-Affirming Hormonal Care? _Frontiers in Endocrinology_, _12_, 701364. [DOI:[10.3389/fendo.2021.701364][166]]
[166]: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.701364
该文章是第一篇此类文献。关于目前缺乏 SERM 在非二元女性倾向激素治疗中的有效性和安全性的证据，它指出，不应常规推荐 SERM 用于非二元女性倾向跨性别者。然而，它谨慎地允许在提出要求并提供知情同意的非二元女性女性倾向跨性别者中使用这些药物。审查得出的结论是，SERM 是一种理论上有吸引力的潜在选择，用于非二元女性倾向跨性别者的激素治疗，并呼吁为这些目的对其进行临床研究。
澳大利亚 [Trans Health Research][167] 的 Ada S. Cheung 是该论文的共同作者。
[167]: https://www.transresearch.org.au/
此前，文献中还出现了少数额外但更有限的提及以及非二元女性倾向跨性别者和女性倾向跨性别者使用 SERM 的例子 ([Carswell & Roberts, 2017][168]; [Moser & Devereux, 2019][169]; [Pang et al., 2020][170]; [Naroji et al., 2021][171])。
[168]: https://doi.org/10.1089/trgh.2017.0021
[169]: https://doi.org/10.1007/s11930-019-00221-y
[170]: https://doi.org/10.1542/peds.2019-1606
[171]: https://doi.org/10.1016/j.jpag.2021.02.063
## 补充材料
这里有一个有趣的，关于一位曾经自身认同为伪娘、使用 50 mg/天 比卡鲁胺 + 醋酸环丙孕酮 12.5 mg/天 + 雷洛昔芬 60 mg/天 的激素治疗[报告][172] ([PDF][173])。
[172]: https://docs.google.com/document/d/1PYWaZaHazpbyOtGEWIq4krsVmqLxENIhFqJW4fBuXv8/view
[173]: https://docdro.id/4iy0Lkj

309
articles/shbg.md 100644
View File

@ -0,0 +1,309 @@
# 性激素与性激素结合球蛋白及其对女性化激素治疗的意义
| 作者 [Aly W.][1] | 首次发表于 二零二零年七月十日 | 最后修改于 二零二一年十月二十四日 |
| ---------------- | ----------------------------- | --------------------------------- |
[1]: https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/
| 译者 [Sue-e89893](https://github.com/Sue-e89893) | 翻译于 二零二一年十一月二十六日 |
| ------------------------------------------------ | ------------------------------- |
## 摘要 / TL;DR
性激素（如睾酮，雌二醇）与血蛋白（如白蛋白， SHBG ）结合。这减少了其游离部分，从而限制了其生物活性。雄激素减少 SHBG 的产生，而雌二醇增加 SHBG 的产生，因此睾酮和雌二醇可以影响到各自的游离部分。由于肝脏的强烈灭活作用，正常情况下，睾酮和雌二醇对 SHBG 的影响相当小。但在很高水平时，它们能显著地影响 SHBG 的水平。怀孕时雌二醇的水平极大地增加（例如， 100 倍）， SHBG 水平最高可提高 5 ～ 10 倍。尽管大量增加的 SHBG 水平能强烈地抑制睾酮的生物活性，但对雌二醇却有所不同。在怀孕后期，游离雌二醇的百分比似乎只降到非妊娠时的一半左右。怀孕初期—雌二醇水平低一些—游离雌二醇却减少到更少的程度。在女性化激素治疗的典型雌二醇水平下,SHBG 对游离雌二醇的限制作用很小。口服雌二醇对 SHBG 产生的影响大于非口服雌二醇，这或许会使口服与非口服雌二醇出现不同的效果，但口服雌二醇最终的活性较低只是理论上的，现有的临床研究未曾报道与非口服雌二醇有关的重要治疗差异。总而言之，尽管 SHBG 的增加会减少游离雌二醇的百分比，女性倾向跨性别者不必太担心 SHBG 对雌二醇的有效性的影响。
## 性激素对血蛋白的结合
[性激素][2]与血液中名为[血浆蛋白][3]的蛋白结合。这一现象被称为[血浆蛋白结合][4]。至于雄激素和雌激素，它们主要与[白蛋白][5]和[性激素结合球蛋白][6]（ SHBG ）。血浆蛋白结合起到防止性激素与其靶细胞相互作用，从而防止结合和激活其受体结（ [Hammond, 2016][7] ）。这是因为血浆蛋白太大又[不溶于脂][8]而不能穿过富脂的[细胞膜][9]。结果，它们不能穿透[毛细血管][10]退出血液循环或进入组织或被细胞吸收。当性激素与血浆蛋白结合，它也不能进入靶细胞。因此，血浆蛋白结合限制了性激素的生物活性（ Hammond, 2016 ）。与血浆蛋白结合也起到延长性激素的[生物半衰期][11]，因为与蛋白质结合的性激素同样地不能被代谢，也无法进行依赖于细胞吸收的清除。
[2]: http://en.wikipedia.org/wiki/Sex_hormone
[3]: http://en.wikipedia.org/wiki/Plasma_protein
[4]: https://en.wikipedia.org/wiki/Plasma_protein_binding
[5]: https://en.wikipedia.org/wiki/Human_serum_albumin
[6]: https://en.wikipedia.org/wiki/Sex_hormone-binding_globulin
[7]: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0070
[8]: https://en.wikipedia.org/wiki/Lipophobicity
[9]: http://en.wikipedia.org/wiki/Cell_membrane
[10]: https://en.wikipedia.org/wiki/Capillary
[11]: https://en.wikipedia.org/wiki/Biological_half-life
每个 SHBG 分子仅有一个性激素结合位点（ [Moore & Bulbrook, 1988][12] ），而白蛋白有六个针对不同底物的结合位点（ [Pardridge, 1988][13] ）。雄激素和雌二醇对 SHBG 有高亲和力（ nM ），而对白蛋白有低亲和力（ μM ） （ Moore & Bulbrook, 1988; Hammond, 2016 ）。但是，白蛋白水平比 SHBG 水平高上几个数量级（ μM vs. nM ），这起到平衡各蛋白与性激素结合的部分（ Hammond, 2016 ）。雄激素对 SHBG 的亲和力高于雌二醇或其他的雌激素。雌二醇对 SHBG 的亲和力仅有双氢睾酮（ DHT ）的 10%～ 20% ，或睾酮的 33%～ 50%（ [Anderson, 1974][14]; [Ojasoo & Raynaud, 1978][15]; [Pugeat, Dunn, Nisula, 1981][16] ）。因此，睾酮和 DHT 与 SHBG 结合得比雌二醇更牢。
[12]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2469051/
[13]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3072503/
[14]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1974.tb03298.x
[15]: https://cancerres.aacrjournals.org/content/38/11_Part_2/4186.short
[16]: https://doi.org/10.1210/jcem-53-1-69
血液中的绝大多数性激素与血浆蛋白结合；在任何时刻，血液中 97% 以上的睾酮，雌二醇和孕酮与血浆蛋白结合（ [Strauss & FitzGerald, 2019][17] ）。未与血浆蛋白结合的那部分性激素称为游离部分或未结合部分。这部分能透入细胞，因此被认为具有生物活性（ Hammond, 2016 ）。总水平指游离/未结合和结合的激素两者之和。生物可用水平包含白蛋白结合的激素和游离激素水平。由于它们对白蛋白的亲和力相当的弱，与白蛋白结合的性激素可能具有一定程度的生物活性—因此，所以用「生物可用」修饰（ [Nguyen et al., 2008][18] ）。不过，需要更多的研究来全面地阐明与血蛋白结合的部分性激素的生物活性。
[17]: https://books.google.com/books?id=67ZEDwAAQBAJ&pg=PA97
[18]: https://www.jle.com/10.1684/abc.2008.0259
雌二醇，睾酮和 DHT 与白蛋白，SHBG 和另一种血浆蛋白[皮质类固醇结合球蛋白][19]（ CGB ）（只与少量睾酮结合，不与雌二醇结合）结合的百分比和游离的百分比已大致算出。见下表。
[19]: https://en.wikipedia.org/wiki/Corticosteroid-binding_globulin
**表 1**：计算出的性激素与血浆蛋白结合（ [Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981][20] ）：
[20]: https://doi.org/10.1210/jcem-53-1-58
| 激素 | 组 | 白蛋白 (%) | SHBG (%) | CBG (%) | 游离 (%) |
| ------ | --------------- | ---------- | -------- | ------- | -------- |
| 雌二醇 | 女性 （卵泡期） | 60.8 | 37.3 | <0.1 | 1.81 |
| | 女性 （黄体期） | 61.1 | 37.0 | <0.1 | 1.82 |
| | 女性 （妊娠） | 11.7 | 87.8 | <0.1 | 0.49 |
| | 男性 | 78.0 | 19.6 | <0.1 | 2.32 |
| 睾酮 | 女性 （卵泡期） | 30.4 | 66.0 | 2.26 | 1.36 |
| | 女性 （黄体期） | 30.7 | 65.7 | 2.20 | 1.37 |
| | 女性 （妊娠） | 3.60 | 95.4 | 0.82 | 0.23 |
| | 男性 | 49.9 | 44.3 | 3.56 | 2.23 |
| DHT | 女性 （卵泡期） | 21.0 | 78.4 | 0.12 | 0.47 |
| | 女性 （黄体期） | 21.3 | 78.1 | 0.12 | 0.48 |
| | 女性 （妊娠）) | 2.15 | 97.8 | 0.04 | 0.07 |
| | 男性 | 39.2 | 59.7 | 0.22 | 0.88 |
游离性激素水平和百分比常常是用总性激素水平，白蛋白水平，SHBG 水平，和 CGB 水平按一确证的数学模型（从已发行的研究的数据构建）计算得来。这因为游离激素水平通常很低（ pM 范围），很难用常规的血检方式测量。尽管总体上在真实值附近，算出的结果不总是完全准确（ [Rosner, 2015][21]; [Goldman et al., 2017][22]; [Handelsman, 2017][23]; [Keevil & Adaway, 2019][24] ）。因此，行得通时，尽可能使用测量水平。
[21]: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.08.005
[22]: https://doi.org/10.1210/er.2017-00025
[23]: https://doi.org/10.1210/er.2017-00171
[24]: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.04.008
## 性激素对 SHBG 产生的影响
血浆蛋白（如白蛋白，SHBG ）在肝脏中合成并分泌到血液中。除了与 SHBG 结合，性激素还调节肝脏产生 SHBG ，从而影响到它们各自的血浆蛋白结合。雄激素减少 SHBG 的产生，而雌激素增加 SHBG 的产生（ Anderson, 1974; Moore & Bulbrook, 1988 ）。服用合成代谢类固醇 stanozolol （一种合成 DHT 衍生物）几天就可抑制达 63% 的 SHBG 水平（ [Krause et al., 2004][25] ）。持续使用极大剂量的睾酮和其他合成代谢类固醇能降低 90% 的 SHBG 水平（ [Ruokonen et al., 1985][26]; Moore & Bulbrook, 1988 ）。类似地，弱雄激素性孕激素，如[醋酸甲羟孕酮][27]（ MPA ），[炔诺酮][28]（ NET ）和[左炔诺孕酮][29]（ LNG ），会降低 SHBG 产生（ [Kuhl, 2005][30] ），非常高剂量的醋酸甲羟孕酮和 [醋酸甲地孕酮][31]（ MGA ）被报道会降低高达约 50 ～ 90% 的 SHBG 水平（ [Heubner et al., 1987][32]; [Lundgren et al., 1990][33]; [Lundgren & Lønning, 1990][34] ）。与此相反，含有合成雌激素炔雌醇（及少许雄激素性或抗雄激素性孕激素）的避孕药增加约 4 倍的 SHBG 水平（ [Odlind et al., 2002][35] ）。高剂量的口服合成雌激素曾加 SHBG 水平高达 5 ～ 10 倍（ [von Schoultz et al., 1989][36] ）。
[25]: https://doi.org/10.1055/s-2004-817969
[26]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(85)90257-2
[27]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medroxyprogesterone_acetate
[28]: https://en.wikipedia.org/wiki/Norethisterone
[29]: https://en.wikipedia.org/wiki/Levonorgestrel
[30]: https://doi.org/10.1080/13697130500148875
[31]: https://en.wikipedia.org/wiki/Megestrol_acetate
[32]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(87)91680-3
[33]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(90)90118-C
[34]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(90)90119-D
[35]: https://doi.org/10.1034/j.1600-0412.2002.810603.x
[36]: https://doi.org/10.1002/pros.2990140410
睾酮，DHT 和雌二醇被肝脏强烈地灭活，在正常情况下，对身体这部分的影响相当的弱。因此，它们对 SHBG 生产的影响相对于合成激素类药物来讲较小。 因此，尽管在整个月经周期中雌二醇水平的波动很大，SHBG 的水平仅稍微变化了一点点（ [Freymann et al., 1977b][37]; [Plymate et al., 1985][38]; [Schijf et al., 1993][39]; [Braunstein et al., 2011][40]; [Rothman et al., 2011][41]; [Fanelli et al., 2013][42]; [Rezaii et al., 2017][43] ）。在一项研究中，从卵泡期过渡到黄体期时，SHBG 水平增加了约 6 ～ 13% (+2.9–5.3 nmol/L)（ Braunstein et al., 2011 ）。此外，更年期时雌二醇急剧减少，SHBG 水平仅降低少许（ [Burger et al., 2000][44]; [Guthrie et al., 2004][45] ）。尽管如此，在特定的条件下，雌二醇疗法还是能明显地影响 SHBG 的生产及其他肝蛋白（ [Kuhl, 1998][46] ）。 这是由于 1）使用口服雌二醇，这是因为肝的首过对雌激素敏感的肝脏分泌的影响比非口服途径大（ Kuhl, 2005 ）；2）使用高剂量雌二醇，例如典型的注射剂量。下表展示了从许多不同的研究不同雌激素途径，剂量和种类中得出的 SHBG 增加。
[37]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Freymann%20et%20al.%20(1977)%20-%20Eine%20Spezifische,%20Radioimmunologisehe%20Bestimmung%20des%20Plasma%C3%B6stradiols%20ohne%20Chromatographie%20im%20Zyklus%20und%20in%20der%20Schwangersehaft%20und%20die%20Bestimmung%20des%20Freien,%20[...].pdf
[38]: https://doi.org/10.1210/jcem-61-5-993
[39]: https://doi.org/10.1530/acta.0.1290130
[40]: https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2011.02380.x
[41]: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2010.10.010
[42]: https://doi.org/10.1210/jc.2013-1381
[43]: https://doi.org/10.1080/00365513.2017.1286685
[44]: https://doi.org/10.1210/jcem.85.8.6740
[45]: https://doi.org/10.1080/13697130400012163
[46]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Kuhl%20(1998)%20-%20Adverse%20Effects%20of%20Estrogen%20Treatment_%20Natural%20versus%20Synthetic%20Estrogens.pdf
**表 2**:在不同的雌二醇暴露下 SHBG 水平的相对增加
| 雌激素 | 典型 E2 水平 <sup>a</sup> | SHBG 增加 | 来源 |
| ---------------------------- | ------------------------- | --------- | --------------------------------------------------------------------------------------------- |
| Oral E2 1 mg/day | ~25 pg/mL | 1.6× | Kuhl (1998) |
| Oral E2 2 mg/day | ~50 pg/mL | 2.2× | Kuhl (1998) |
| Oral E2 4 mg/day | ~100 pg/mL | 1.9–3.2× | [Fåhraeus & Larsson-Cohn (1982)][47]; [Gibneyet al. (2005)][48]; [Ropponen et al. (2005)][49] |
| Oral EV 6 mg/day<sup>b</sup> | ~112.5 pg/mL | 3.0× | [Dittrich et al. (2005)][50] |
| E2 patch 50 μg/day | ~50 pg/mL | 1.1× | Kuhl (2005) |
| E2 patch 100 μg/day | ~100 pg/mL | 1.2× | [Shifren et al. (2008)][51] |
| E2 patches 200 μg/day | ~200 pg/mL | ~1.5× | [Smith et al. (2019)][52] |
| E2 patches 300 μg/day | ~300 pg/mL | ~1.7× | Smith et al. (2019) |
| E2 patches 600 μg/day | ~600 pg/mL | 2.3× | [Bland et al. (2005)][53] |
| EU 100 mg/month | ~550 pg/mL | 2.0× | [Derra (1981)][54] |
| PEP 320 mg/month | ~700 pg/mL | 1.7× | [Stege et al. (1988)][55] |
| EV 10 mg/10 days | Variable (high) | 3.2× | [Mueller et al. (2011)][56] |
| Oral EE 10 μg/day | – | 3.0× | Kuhl (1998) |
| Oral EE 50 μg/day | – | 4.0× | [Kuhl (1997)][57] |
| 高剂量合成雌激素 | – | 5–10× | von Schoultz et al. (1989) |
<sup>a</sup> 从多种来源估计的典型雌二醇水平（ e.g., [Wiki][58]; [Aly W., 2020][59] ）。 <sup>b</sup>由于分子质量不同，EV 只有平常雌二醇约 75% 的雌二醇的量。因此，6 mg/day EV 约等于 4.5 mg/day E2 。
[47]: https://doi.org/10.1530/acta.0.1010592
[48]: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0173
[49]: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0352
[50]: http://doi.org/10.1055/s-2005-865900
[51]: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2193
[52]: https://doi.org/10.1016/j.clgc.2019.09.019
[53]: https://doi.org/10.1002/cncr.20857
[54]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=13814186946311677814
[55]: http://doi.org/10.1097/00000421-198801102-00024
[56]: http://doi.org/10.1055/s-0030-1255074
[57]: https://doi.org/10.1007/PL00003042
[58]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol
[59]: https://transfemscience.org/articles/e2-equivalent-doses/
雌二醇对 SHBG 水平的影响与妊娠联系最密切，此时雌二醇水平升至远高与平常水平。在妊娠后期，雌二醇水平通常平均在约 15,000 至 25,000 pg/mL 之间（ [Graphs][60]; [Troisi et al., 2003][61]; [Adamcová et al., 2018][62] ）。这些雌二醇水平是正常月经周期雌二醇水平的 100 倍。到妊娠后期，雌二醇水平大量增加的同时，SHBG 水平增加约 5 ～ 10 倍（ Anderson, 1974; [Hammond, 2017][63] ）。雌激素和 SHBG 生产的剂量-反应曲线显示了其饱和度，大部分的 SHBG 水平增长发生在较低的雌二醇水平及 SHBG 水平能升至多高的限制（ [Mean, Pellaton, & Magrini, 1977][64]; [O’Leary et al., 1991][65]; [Kerlan et al., 1994][66]; [Kuhl, 1999][67] ）。下图展示了整个妊娠时 SHBG 水平。
[60]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Hormone_levels_during_pregnancy_in_human_females
[61]: https://cebp.aacrjournals.org/content/12/5/452
[62]: https://doi.org/10.33549/physiolres.934019
[63]: https://doi.org/10.1007/978-3-319-53298-1_15
[64]: https://doi.org/10.1016/0009-8981(77)90276-5
[65]: https://doi.org/10.1093/clinchem/37.5.667
[66]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1994.tb02478.x
[67]: https://doi.org/10.1007/978-3-642-60107-1_18
| ![](https://transfemscience.org/assets/images/2ibct7safz951.png) |
| ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- |
| **图 1**：妊娠期间，SHBG 和总雌二醇的水平（ O’Leary et al., 1991 ）。线代表平均值和/或第 95 百分位数，而点表示单独的测量值。 |
| ![](https://transfemscience.org/assets/images/kf8a2oscfz951.png) |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| **图 2**：女性妊娠期间，总性激素和 SHBG 水平（ Kerlan et al., 1994 ）。 |
## SHBG 增加对游离性激素水平的影响
SHBG 水平的变化导致了与 SHBG 结合的性激素水平和游离性激素的改变。除了 DHT 外，雌二醇和睾酮是在这一方面有最大关系的性激素。
### SHBG 增加与游离睾酮
含有 EE 的避孕药，会使 SHBG 水平增长 4 倍，能显著地降低游离睾酮的百分比（ [Graham et al., 2007][68]; [Zimmerman et al., 2014][69] ）。在一项研究中，一片含有 EE 的避孕药使游离睾酮的百分比从 2.45% 降至 0.78% （降低 3.2 倍或降至基线的 32% ）（ Graham et al., 2007 ）。由于同时抑制了睾酮的产生，从而降低了总睾酮水平，游离睾酮水平从 0.89 pg/mL 降至 0.18 pg/mL （降低 5 倍，至基线的 20% )（ Graham et al., 2007 ）。含有 EE 的避孕药对 SHBG 水平的影响显著地增强了其抗雄作用，这被用来治疗女性痤疮和多毛症。
[68]: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2006.12.011
[69]: https://doi.org/10.1093/humupd/dmt038
怀孕时，睾酮水平可升至高达 150 ng/dL （约 5 倍于非孕期水平）（ [McClamrock, 2007][70] ）。妊娠时增加的 SHBG 生产起到了降低升高的睾酮水平的生物活性这一重要作用（ Hammond, 2017 ）。在一项研究中，游离睾酮的百分比在妊娠后期时比非孕期时低六倍（ 0.23% vs. 1.36%—或低至非孕期时的 17% ）（ Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981 ）。由此，尽管怀孕时总睾酮水平大量增加，游离睾酮水平，或近一步讲，身体里的雄激素作用几乎不变（ [Barini, Liberale, & Menini, 1993][71]; [Schuijt et al., 2019][72] ）。一例因 SHBG 严重不足而出现严重的雄激素增多症的孕妇证实了 SHBG 在这段时间里限制睾酮发挥雄激素作用的作用（ [Hogeveen et al., 2002][73]; Hammond, 2017 ）。
[70]: https://books.google.com/books?id=Ch-BsGAOtucC&pg=PA108
[71]: https://doi.org/10.1093/clinchem/39.6.936
[72]: https://doi.org/10.1530/EC-19-0110
[73]: https://doi.org/10.1172/JCI14060
### SHBG 增加和游离雌二醇
#### 内源和非口服雌二醇
研究表明，生理水平下的雌二醇（如 <200 pg/mL ）受 SHBG 水平增加而降低游离雌二醇的影响甚微。只要是非口服途径，无论内源的还是外源的雌二醇都是这样。这样的结论是由计算出的和测量出的游离雌二醇的研究两者得出的。（ e.g., Freymann et al., 1977b ）。
不过，受 SHBG 水平增加而降低游离雌二醇这一表现在超生理水平的雌二醇下（如孕期或使用超高剂量的雌二醇疗法）变得更明显。很少有人研究高剂量的雌二醇下游离雌二醇的变化，与计算出的游离雌二醇研究相比，测量出的游离雌二醇研究更是如此。不管怎样，我们可以从孕妇身上了解游离雌二醇与高雌二醇水平间的关系。此外，由于怀孕时雌二醇水平非常高，游离雌二醇在这期间更容易检测，因此，有许多妊娠时测量出游离雌二醇的研究。
虽然游离雌二醇百分比在怀孕期间降低了，增加的雌二醇远比被 SHBG 中和的多。因此，妊娠时，游离雌二醇的变化与游离睾酮的变化并不相同。下面一摘录是对此的描述（ [Rubinow et al., 2002][74] ）：
[74]: https://books.google.com/books?id=6GgHpQdk8vYC&pg=PA54
> 妊娠伴随着血浆中许多类固醇和肽类激素水平缓慢但持续的增长，并在分娩后的几天里急剧下降。到第三孕期时，血浆中孕酮水平平均约为 150 ng/ml ，雌二醇水平在 10 到 15 ng/ml 之间。这些量分别相当于月经周期最大值的 10 倍和 50 倍（ Tulchinsky et al., 1972 ）。尽管这些类固醇只有一小部分未结合，「游离」（具有生物活性）的孕酮和雌激素在妊娠期间也同样地大量增加了（ Heidrich et al., 1994 ）。
在这一摘录中引用的 Heidrich 及其同事的研究中，分娩时的总雌二醇水平是 21,500 pg/mL 测出的游离雌二醇水平是 232 pg/mL ，游离雌二醇为 1.08% （ [Heidrich et al., 1994][75] ）。作为对比，非孕期女性的游离雌二醇的百分比在 1.5 到 2.1% 之间（使用 RIA 测量），而游离雌二醇水平为 0.30 至 4.1 pg/mL （使用 RIA 测量）或 0.40 至 5.9 pg/mL （使用 LC–MS/MS 测量）（ [Jameson & De Groot, 2015][76] ）。 因此，在这项研究中，妊娠后期的游离雌二醇水平比非孕期时最高水平高约 50 倍。
[75]: https://doi.org/10.1016/0165-0327(94)90036-1
[76]: https://books.google.com/books?id=xmLeBgAAQBAJ&pg=PA2663
由于检测方法的不同，单一研究的发现可能不具代表性，因此，下表提供了几项不同的研究中测出的妊娠后期游离雌二醇的百分比。
**表 3**：测出的妊娠后期游离雌二醇百分比（平均值 ± 标准差）（ [Perry et al., 1987][77] ）：
| 研究 | 方式 | n | 游离 E2 (%) |
| ------------------------------ | ------------ | --- | ----------- |
| Perry et al. (1987) | 离心超滤 | 25 | 1.27 ± 0.23 |
| [Hammond et al. (1980)][78] | 离心超滤 | 5 | 0.96 ± 0.12 |
| Heidrich et al. (1994) | 离心超滤 | 26 | 1.08 |
| [Tulchinsky et al. (1973)][79] | 平衡透析 | 5 | 0.67 ± 0.18 |
| [Freymann et al. (1977a)][80] | 平衡透析 | 17 | 1.15 |
| [Anderson et al. (1986)][81] | 稳态凝胶过滤 | 12 | 1.48 ± 0.55 |
[77]: http://doi.org/10.1055/s-2007-1011848
[78]: https://www.jbc.org/content/255/11/5023.short
[79]: https://doi.org/10.1210/jcem-37-6-873
[80]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Freymann%20et%20al.%20(1977)%20-%20Plasma%20Levels%20of%20Apparent%20Free%20Estradiol%20During%20Pregnancy.pdf
[81]: https://doi.org/10.1677/joe.0.1040007
从表中可知，妊娠后期的游离雌二醇百分比大约在 0.7 到 1.5% 之间。使用计算出的妊娠后期游离雌二醇水平的研究得出的结果和测量出的相近，虽然相较而言，有时要低一点点（如 0.5% ）（ Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981; [Campino et al., 2001][82] ）。这些妊娠后期测出的游离雌二醇百分比可以慎重地与百分比为 1.5 到 2.1% 的非孕期妇女进行比较。使用这些范围的中间值，妊娠后期的游离雌二醇百分比大致为非孕期的 60% 。这一估计值与一项研究的发现（游离雌二醇的百分比降至非孕期的 55% ）相当接近（ Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b ）。
[82]: https://doi.org/10.1093/humrep/16.12.2540
与雌二醇相反，雌酮和雌三醇的游离百分比在妊娠后期和非孕期并无区别（ Tulchinsky & Chopra, 1973; [Steingold et al., 1987][83] ）。这是由于雌酮和雌三醇对 SHBG 的亲和力远低于雌二醇的（ Kuhl, 2005 ）。
[83]: https://doi.org/10.1016/S0002-9378(87)80260-0
研究也评定了妊娠早期的游离雌二醇百分比—理论上与妊娠后期不同。一项测定了整个孕期的游离雌二醇的研究的结果已在下表中（ Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b ）。
**表 4**：妊娠时，总雌二醇和游离雌二醇（平均值 ± 标准差）（ Freymann et al., 1977a/b ）：
| Context | n | E2 (ng/mL) | Change | Free E2 (%) | Change | Free E2 (pg/mL) | Change |
| ------------ | --- | ----------- | ------ | ----------- | ------ | --------------- | ------ |
| Non-pregnant | 35 | 0.16 ± 0.10 | 1.0× | 2.2 ± 0.4 | –0% | 3.5 ± 2.0 | 1.0× |
| Pregnancy | | | | | | | |
| 6–20 weeks | 9 | 2.0 ± 1.1 | 13× | 1.6 ± 0.4 | –27% | 32 ± 21 | 9.1× |
| 12–20 weeks | 10 | 5.5 ± 2.2 | 34× | 1.3 ± 0.3 | –41% | 72 ± 39 | 21× |
| 20–30 weeks | 12 | 10.8 ± 4.6 | 68× | 1.2 ± 0.3 | –45% | 130 ± 74 | 37× |
| 30–38 weeks | 17 | 16.0 ± 7.0 | 100× | 1.2 ± 0.2 | –45% | 184 ± 103 | 53× |
在一项由另一群研究者开展的相似的研究中，游离雌二醇在妊娠早期测量（ 7–16 周），得出的数据比 Freymann 及其同事得出的低（ [Bernstein et al., 1986][84]; [Depue et al., 1987][85]; [Bernstein et al., 1988][86] ）。游离雌二醇百分比在 10 周时约为 0.9 或 1.0% ，在 12 周时约为 0.7% （ Bernstein et al., 1986; Depue et al., 1987; Bernstein et al., 1988 ）。由此，与 Freymann 及其同事的结果一样，游离雌二醇百分比随着妊娠的进展而降低。下图以可视化的形式展示了这一发现。
[84]: https://doi.org/10.1093/jnci/76.6.1035
[85]: https://doi.org/10.1016/0002-9378(87)90126-8
[86]: https://doi.org/10.1038/bjc.1988.223
| ![](https://transfemscience.org/assets/images/3qem22wgfz951.png) |
| ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- |
| **图 3**：女性妊娠 7 到 16 周时，总雌二醇水平和游离雌二醇水平变化 (pg/mL)，游离雌二醇百分比变化 (%) 和 SHBG 总量的变化 (μg/dL) （ Bernstein et al., 1986 ） |
妊娠期间，游离雌二醇可以用总雌二醇水平和 SHBG 水平计算。我粗略地算出了妊娠时游离雌二醇的百分比（使用了 O’Leary et al. (1991) 的数据和已出版的 [Mazer (2009)][87] 的电子表格计算器（ [Aly W., 2020][88] ）。结果见下。
[87]: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2009.01.008
[88]: https://transfemscience.org/articles/shbg-suppl/
| ![](https://transfemscience.org/assets/images/f3utx64jfz951.png) |
| --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- |
| **图 4**：女性整个妊娠期测出的平均总雌二醇和总 SHBG 水平（ O’Leary et al., 1991 ）和计算出的游离雌二醇百分比（ Mazer, 2009 ）。这幅图还有另一个缩放到第一孕期的版本（雌二醇水平通常 ≤2,000 pg/mL ）（[图][89]） |
[89]: https://transfemscience.org/assets/images/fdd36yplqia51.png
图中的游离雌二醇百分比仅仅是粗略的估计值，因此，应当保守考虑。不管怎么说，它们近似于现有的关于妊娠早期测量的游离雌二醇，如在数量级（相较于 Bernstein et al. ）和整个孕期的变化方式（相较与 Bernstein et al. 和 Freymann et al. 两者）。由此，这些算出的值提供了一个可信的，重要的模型。
总的来讲，妊娠期间，总雌二醇水平极大地增加，与之相称地，SHBG 的增长虽相对较低但仍巨大。由于大量增长的 SHBG 水平，游离雌二醇的百分比在整个孕期逐步降低。现有的研究就游离雌二醇的百分比降至何种程度有所矛盾。不管怎样，妊娠后期游离雌二醇的可能百分比的范围约是 0.5 到 1.5% 。这些数值可与非孕期的游离雌二醇百分比 1.5 至 2.1% 进行比较。这相当于妊娠后期的游离雌二醇百分比最多降低到非孕期的 60% 左右。极端情况下，可能只降到非孕期时的 25% 左右。相反地，妊娠早期时，游离雌二醇相对较低，游离雌二醇的百分比更高。
尽管游离雌二醇百分比在孕期降低了，游离雌二醇水平和总雌二醇一样大量地增加了。这是因妊娠时增加的雌二醇水平明显地超出了一同升高的 SHBG 水平的限制作用。因这一原因，妊娠可以说是一种完全地超雌激素状态。
在妊娠期间，SHBG 并不像影响睾酮那样影响雌二醇，因为与之相称的雌二醇水平增长远大于 SHBG 水平的增长，雌二醇对 SHBG 的亲和力又相对较弱。一般而言，由于缺少大量的 SHBG 来面对更高的雌二醇水平这一内在要求，SHBG 不可能像限制睾酮那样限制雌二醇的活性。
#### 口服雌二醇
当涉及到游离雌二醇时，口服雌二醇可能与非口服雌二醇不同。这是因为口服雌二醇要经历首过——这会使在肝脏中的雌二醇水平高于血液中的雌二醇水平。结果，口服雌二醇导致不相称的肝影响，使 SHBG 水平升至与其相称的比非口服雌二醇高的程度。因此，口服雌二醇带来的更高的 SHBG 水平可能会使游离雌二醇百分比比非口服的低。
虽然很可能是这样的，但就游离雌二醇而言，更难确定口服与非口服雌二醇之间差别的精确值。不过有一些数据。更年期的顺性别女性低剂量口服雌二醇的临床研究称，SHBG 增加的限制作用对所算出的游离雌二醇影响不大（ [Nilsson, Holst, & von Schoultz, 1984][90]; [Nachtigall et al., 2000][91] ）。同样，与非口服雌二醇相比，口服雌二醇对更年期症状显示出相似的效果（ [Wiki][92]; 第二段）。至于更高剂量的口服雌二醇，很少有提供 SHBG 水平或游离雌二醇水平的数据的研究。不管怎样，一项这样的研究发现，在跨性别女性中，6 mg/day 口服戊酸雌二醇（相当于约 4.5 mg/day 口服雌二醇）使 SHBG 水平增加了约 3.0 倍（ Dittrich et al., 2005 ）。使用这项研究中的总雌二醇和 SHBG 水平，可以粗略地算出（ Mazer, 2009 ）游离雌二醇的百分比可能从约 2.1% 降至 1.2% （ 43% 降低）。类似地，一项使用口服结合雌激素（ CEEs; 倍美力）在使 SHBG 水平升高 2.3 倍的剂量下称，算出的游离雌二醇百分比相较于等剂量的透皮雌二醇（指总雌二醇水平）低 40% （ [Shifren et al., 2007][93] ）。这些发现表明，在女性倾向跨性别者的典型剂量的口服雌二醇下，游离雌二醇百分比会有个不容忽视的降低。所以，在同样的雌二醇水平下，口服雌二醇相较于非口服雌二醇可能在某种程度上没那么有效。
[90]: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1984.tb03683.x
[91]: https://doi.org/10.1097/00042192-200007040-00006
[92]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#First-pass_effect_and_differences_from_other_routes
[93]: http://doi.org/10.1097/gme.0b013e31803867a
不过，我们必须明白，这一点并不确定。口服雌二醇的雌酮水平远比非口服雌二醇的高（约 5 倍）（ Kuhl, 2005 ），而雌酮，虽不及雌二醇有效，也有类似于雌二醇的内在雌激素活性（ [Aly W., 2019][94] ）。我们不确定，雌酮会增加多少雌二醇的雌激素活性。不管怎样，雌酮很可能会显著地增加口服雌二醇的雌激素活性（ [Pande et al., 2019][95]; [Table][96] ）。这额外的雌激素暴露可能会潜在地起到弥补更高的 SHBG 水平带来的影响及口服雌二醇导致的降低的游离雌二醇百分比的作用。不过，需要进一步的研究来评估这一可能性。另一个考虑是，口服雌二醇带来的更高的 SHBG 水平除了降低游离雌二醇的百分比外，还能用来减少游离睾酮的百分比（甚至减少的比雌二醇还多）。这一点尤为重要，因为在女性倾向跨性别者中，抑制睾酮是雌二醇的一项关键的疗效，也是使用较高雌二醇水平的首要正当理由。由于类似于这些的可能性及性激素的游离水平仅表示其理论上的生物活性这一事实，我们不能想当然地认为口服雌二醇没有非口服雌二醇有效。只有进一步的临床研究，对比口服雌二醇和非口服雌二醇，才能阐明这一问题。
[94]: https://transfemscience.org/articles/powers-fact-check/
[95]: https://doi.org/10.1016/j.fct.2018.12.013
[96]: https://imgur.com/a/VItjDNS
## 对女性化激素治疗的意义
一些女性倾向跨性别者担心 SHBG 可能会很大地限制雌二醇生效，从而妨碍女性化和/或乳房发育。一些人甚至声称，由于 SHBG 在较高的雌二醇水平时增加，高水平的雌二醇可能没有较低水平的有效。但是，这些观念很可能都是被误导的，都没有深入了解 SHBG 。这是因为就女性化和乳房发育而言，低雌二醇水平（ <50 pg/mL ）就足以完全起效—被顺性别女孩正常的和诱导的青春期（ [Aly W., 2020][97] ）及第二性征发育良好的患完全雄激素不敏症女性证实（ CAIS ）（ [Aly W., 2020][98]; [Wiki][99] ）。现时，没有证据表明较高的雌二醇水平对女性化或乳房发育有益或不可或缺（ [Nolan & Cheung, 2020][100] ）。事实上，现有的研究表明，女性倾向跨性别者在典型治疗水平的雌二醇下（ 如 50–200 pg/mL ），雌二醇水平与乳房发育没有关联（ [de Blok et al., 2018][101]; [Meyer et al., 2020][102]; [de Blok et al., 2020][103] ）。这与在较低雌二醇水平时就已确立雌二醇在女性化和乳房发育方面能起到的最大效果的概念相一致。因此，除了女性倾向跨性别者使用较高水平的雌二醇抑制睾酮外，对于缺乏雌激素暴露而致使不完全的女性化效果的担忧是站不住脚的。
[97]: https://transfemscience.org/articles/hormone-levels-female-puberty/
[98]: https://transfemscience.org/articles/cais-breast-dev-p4/
[99]: https://en.wikipedia.org/wiki/Complete_androgen_insensitivity_syndrome#Signs_and_symptoms
[100]: https://doi.org/10.1089/trgh.2020.0077
[101]: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01927
[102]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Meyer%20et%20al.%20(2020)%20-%20Safety%20and%20Rapid%20Efficacy%20of%20Guideline-Based%20Gender-Affirming%20Hormone%20Therapy_%20An%20Analysis%20of%20388%20Individuals%20Diagnosed%20with%20Gender%20Dysphoria.pdf
[103]: https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa841
不过，如果我们要探究 SHBG ，研究表明，SHBG 对游离雌二醇的限制作用—这很可能是雌二醇的生物活性—相当的大。在雌二醇的非孕期生理水平内（如 <200 pg/mL ），内源的或非口服的雌二醇对 SHBG 水平和游离雌二醇百分比的影响微小。不过，非常高的雌二醇水平对 SHBG 生产的影响比正常生理水平的雌二醇要大。妊娠期间，随着雌二醇大量增加，SHBG 水平最高也增加了 5 到 10 倍，游离雌二醇百分比可能会降至非孕期的 60% 。但妊娠时，实际的游离雌二醇水平却大量地增加了。不仅如此，SHBG 水平的增加和游离雌二醇百分比的降低在妊娠早期时低于妊娠后期。即使是非口服雌二醇通常会遇到的最高值，由 SHBG 引起的游离雌二醇百分比降低通常不大。这一减少的效果很容易就被稍微大的雌二醇剂量盖过。
前文只适用于非口服雌二醇，而口服雌二醇相较于非口服雌二醇而言，对 SHBG 生产的影响更大，因此口服雌二醇带来的较高的 SHBG 水平可能会造成比非口服雌二醇对游离雌二醇更明显的限制。认为这一游离雌二醇的减少相当与口服雌二醇的活性或效力的降低这种观念只是一种理论上的可能性而已。就疗效上讲，口服雌二醇已经证明其自身非常有效。低剂量的口服雌二醇下，游离雌二醇百分比降低得似乎不多。此外，虽然现时没有直接的比较，更高剂量的口服雌二醇似乎与非口服雌二醇一样，具有类似的抑制睾酮的效果。（ [Wiki][104]; [Graphs][105] ）。除了抑制睾酮外，现有的研究未曾发现口服与非口服雌二醇在效果（如乳房发育，女性化）上有任何差异（ [Sam S., 2020][106] ）。由此，口服与非口服雌二醇在 SHBG 水平和游离雌二醇百分比上的区别可能没有什么治疗意义。
[104]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_estradiol#Effects_on_sex-hormone_levels
[105]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Antigonadotropic_effects_of_estradiol
[106]: https://transfemscience.org/articles/oral-vs-transdermal-e2/
除了降低游离雌二醇百分比，增加的 SHBG 水平也降低游离睾酮百分比，甚至降得更多。这对女性倾向跨性别者有利。
总之，女性倾向跨性别者不应该太担心因升高的 SHBG 水平而降低的游离雌二醇，不论非口服还是口服雌二醇。
## 附加素材
这篇文章的附加素材，见[此处][107]，包含一份电子表格和其他能估计游离激素的计算器（如 Mazer, 2009 ）。
[107]: https://transfemscience.org/articles/shbg-suppl/

153
articles/sublingual-e2-mpa-jain-2019.md 100644
View File

@ -0,0 +1,153 @@
# 舌下含服雌二醇及口服醋酸甲羟孕酮在女性倾向跨性别者中的应用（基于 Jain 等人的研究）
| 作者 [Aly W.][1] | 首次发表于 二零一九年六月十五日 | 最后修改于 二零二零年十一月二十一日 |
| ---------------- | ------------------------------- | ----------------------------------- |
[1]: https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/
| 译者 [Sue-e89893](https://github.com/Sue-e89893) | 翻译于 二零二一年九月二十六日 |
| ------------------------------------------------ | ----------------------------- |
注意: 本页 [最初是作为 Reddit 上 r/MtFHRT 的一个主题发布的](https://transfemscience.org/articles/announcement/)，自从被转移到 Transfeminine Science 后，尚未进行适当或全面的修订。
## 介绍
Jain 和同事们在 2019 年 4 月末刊登了一篇关于跨性别女性舌下含服雌二醇合并使用或不合并使用醋酸甲羟孕酮（MPA）的研究：
- Jain, J., Kwan, D., & Forcier, M. (2019). Medroxyprogesterone Acetate in Gender-Affirming Therapy for Transwomen: Results from a Retrospective Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, jc.2018-02253. [DOI:[10.1210/jc.2018-02253][2]]
[2]: https://doi.org/10.1210/jc.2018-02253
这篇研究至关重要，不仅因为这是第一篇系统性地评估 MPA 在跨性别女性中的作用，而且，就我所知，这还是第一篇评定跨性别女性舌下含服雌二醇对睾酮水平的抑制作用。[编辑/更新：这实际上并不正确；[见下][3]] 这意味着，它能让我们知道，舌下含服雌二醇对睾酮的抑制效果，而且是在**很大**的雌二剂量范围内（见下）。
[3]: https://
## 研究概要
### 方法
这项研究对比了两组的雌二醇、睾酮和泌乳素水平及各种其他生化项目，一些自我报告的期望效果和不良反应：
1. 跨性别女性使用 2–12mg/天舌下含服雌二醇，100–200mg/天口服螺内脂。
2. 跨性别女性使用 2–12mg/天舌下含服雌二醇，100–200mg/天口服螺内脂及 5–10mg/天舌下含服 MPA 或 150mg/3 月肌注 MPA。
雌二醇水平维持在 100 至 350pg/mL 的范围内，如果雌二醇水平稳定在 350pg/mL 以上，则减少舌下含服雌二醇的剂量。可惜，未给出何时、怎样测出雌二醇的水平这些细节。[编辑/更新：“取决于患者”，每天舌下含服一次或两次雌二醇；与作者私聊得知]患者依自己的喜好添加 MPA。
至于研究的设计和受试者，这项研究是对共 92 名跨性别女性 290 次随访的回顾性分析。在这 290 次随访中，102 次是服用 MPA 的（其中的 39 名患者），188 次未服用 MPA（其中的 53 名患者）。
### 结果
不出意料，这项研究在服用 MPA 的患者与未服用 MPA 的患者中未见雌二醇水平的差异（211pg/mL vs. 210pg/mL）。与此相反，他们注意到了，相比于不服用 MPA，服用 MPA 的患者的睾酮水平显著降低了（79ng/dL vs. 215ng/dL；降低 63%）。在两者中，未见泌乳素水平的差异。此外，这项研究还发现，在服用 MPA 的患者与未服用 MPA 的患者中，其他生化参数的差异很小。
在服用 MPA 的 39 名跨性别女性中，26 人（67%）报告了服用 MPA 后胸部发育得更好了，11 人（28%）报告了服用 MPA 后面部的毛发减少了，5 人（13%）报告了情绪波动。一名患者因情绪波动而停用 MPA。服用 MPA 后，未见血栓，心血管疾病，泌乳素瘤，溢乳、胆石症、乳腺癌或糖尿病。
### 讨论
作者总结道,他们发现了极少的副作用,雌二醇水平不变,睾酮水平降低以及其他与 MPA 相关的生化参数变化很小。
不过,作者强调,仍需进一步的研究来全面地评估 MPA 在跨性别女性中的作用。他们还做出如下声明:
> 跨性别群体将会受益于对 MPA 的更深入的研究[…]此外，MPA 和天然孕激素（prometrium）的对比研究也是必要的。因为 MPA 与天然孕激素的相对风险和益处在性别肯定激素治疗中尚不明确，而现有的临床建议很大程度上基于患者的偏好和/或轶事证据。那样，跨性别群体才会受益于如上所描述的未来的研究。[…]未来的研究应当确实我们的发现，系统地评价 MPA 的安全性，进一步研究 MPA 在跨性别人群中的作用。
## 评注
如前文所述，就我所知，这是第一篇评定舌下含服雌二醇对睾酮的抑制作用的研究。不仅如此，它在大范围的舌下含服雌二醇剂量（2-12）下评估了这种效果。
可惜，在论文的相关数据表中，研究者们并未列出在不同的舌下含服雌二醇的剂量下雌二醇和睾酮的平均值。而且，由于缺少数据，他们选择在相关图表中表现睾酮水平与雌二醇水平的相关性，而不是与舌下含服雌二醇的剂量的相关性（见下图）。所以，不同剂量的舌下含服雌二醇的作用不能轻易地弄明白。我已经发邮件给首要研究者，询问每一雌二醇剂量下平均的雌二醇/睾酮水平，正等待回信中。尽管需要费点功夫，手动地从论文的图表里提取这些信息也是可行的（类似于我之前做的——[Aly W., 2019][4]）。（当我干完这事时，我会更新这篇文章。编辑/更新：我做完了。见下图/表）
[4]: https://transfemscience.org/articles/oral-e2-leinung-2018/
不管怎样，考虑到这项研究中用到的舌下含服雌二醇的剂量（2 到 12mg/天）以及合理且宽泛的雌二醇水平的容许范围（100 到 350pg/mL），未服用 MPA 的跨性别女性的睾酮水平居然惊人的高（215ng/dL)。虽然需要更多的分析来弄明白到底发生了什么，这显然对舌下含服雌二醇单药治疗对睾酮水平的抑制来讲并不是好消息。编辑/更新：分析完了，见下。
这项研究也评估了 5 到 10mg/天的舌下含服 MPA（也有 150mg/3 月的肌注 MPA）在跨性别女性中的作用。由于 MPA 有 100%的口服生物利用度，我们预计 5 到 10mg/天的口服 MPA 与 5 到 10mg/天的舌下含服 MPA 有着相同的效果。这项研究发现，使用相对低剂量的 MPA 和舌下含服雌二醇能很大程度地降低睾酮水平（-63%；215ng/dL 降至 79ng/dL）。
研究者们表示，67%的服用 MPA 的跨性别女性自我报告了胸部发育得更好了。然而，考虑到这些报告的主观性/逸闻性而非客观的测量，我们应当对这一发现抱有怀疑。如我在别处讨论过的那样，没有证据表明孕激素对胸部尺寸和形状的发育有正真的好处，同时，有理由认为孕激素没有这样的效果（[Aly W., 2019][5]；[Aly W., 2018][6]；[Wiki][7]）。
[5]: https://transfemscience.org/articles/p4-prior-review-fact-check/
[6]: https://www.reddit.com/r/MtFHRT/comments/94naq0/oral_progesterone_achieves_very_low_levels_of/e3oljq8/
[7]: https://en.wikipedia.org/wiki/Transgender_hormone_therapy_(male-to-female)#Progestogens
研究者们还表示，13%的服用 MPA 的跨性别女性（共 5 人）报告了情绪波动。不过，这些报告同样是主观的/逸闻的，而不是客观的。因此，我们也应该对此抱有怀疑。更加严谨高质量的临床研究证实 MPA 在顺性别女性中没有不好的情绪改变的风险（[Wiki][8]）。这很可能也适用于跨性别女性。
[8]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medroxyprogesterone_acetate#Mood_changes
## 原图表
![Figure 9][9]
[9]: https://transfemscience.org/assets/images/s7m9rpt6bh431.png
“图 1。 血清雌二醇与雌二醇剂量之比，患者坚持服用雌二醇（E）和螺内脂（spiro），联用或不联用 MPA。图例：E+spiro+MPA（红），E+spiro（蓝）。”
![Figure 10][10]
[10]: https://transfemscience.org/assets/images/xf59gml7bh431.png
“图 2。 总血清睾酮与血清雌二醇之比，患者坚持服用雌二醇（E）和螺内脂（spiro），联用或不联用 MPA。图例：E+spiro+MPA（红），E+spiro（蓝）。”
## 重建的图表
我已经从论文中重建了两张图表，以便从中提取数据。可惜，并不完美；准确地获取点的位置几乎不可能，因为许多点重叠了。但不管怎样，数据相当接近。主要就是第一张图表的雌二醇+MPA 的趋势线（及延伸点）偏了。
![Figure 11][11]
[11]: https://transfemscience.org/assets/images/y4bpvkjsfj431.png
图一。 舌下含服雌二醇加螺内脂，联用或不联用醋酸甲羟孕酮。
![Figure 12][12]
[12]: https://transfemscience.org/assets/images/eza3v1gtfj431.png
图二。 舌下含服雌二醇加螺内脂，联用或不联用醋酸甲羟孕酮进行治疗期间，雌二醇水平和睾酮水平之间的关系。
## 新图表
下面是我用提取出的数据建的两个全新的图表：
![Figure 13][13]
[13]: https://transfemscience.org/assets/images/8dw4z9zmgj431.png
不同剂量的舌下含服雌二醇下雌二醇的水平。未具体说明给药后经过的时间。可能是随机的，因此雌二醇水平可能代表“平均”水平。编辑/更新：“取决于患者”，每天舌下含服一次或两次雌二醇。
![Figure 14][14]
[14]: https://transfemscience.org/assets/images/745m1pc8kj431.png
不同剂量的舌下含服雌二醇外加螺内脂和醋酸甲羟孕酮进行治疗期间，睾酮水平与不同的雌二醇水平。点代表上下 50pg/mL 内雌二醇的平均值。由于数据不足，未包含更高水平的雌二醇。
## 新表格
从图中的数据，我们可以作出如下舌下含服雌二醇的粗略表格：
| 舌下含服雌二醇剂量 | 雌二醇水平<sup>a</sup> | 睾酮水平 |
| ------------------ | ---------------------- | ---------- |
| 2 mg/day | ~50 pg/mL | ~235 ng/dL |
| 4 mg/day | ~100 pg/mL | ~200 ng/dL |
| 6 mg/day | ~150 pg/mL | ~115 ng/dL |
| 8 mg/day | ~250 pg/mL | ~50 ng/dL |
| 10 mg/day | ~300 pg/mL | ≤50 ng/dL |
| 12 mg/day | ~500 pg/mL | ≤50 ng/dL |
<sup>a</sup>未具体说明给药后经过的时间及给药频率。[编辑/更新：“取决于患者”，每天舌下含服一次或两次雌二醇(私聊得知)。]假设舌下雌二醇给药后抽血的时间是随机的，在此，雌二醇水平可能代表“平均”水平。
## 附加评论
不得不说，这项研究中观测到的雌二醇水平及舌下含服雌二醇对睾酮的抑制比我预想的低得多。我不知道，是不是与这项研究出了问题或数据是否完全准确。不过，我到想到一件事，那就是作者并未提及服药规则，而患者很可能一天只舌下含服雌二醇一次[编辑/更新：“取决于患者”，每天舌下含服一次或两次雌二醇。]这很可能导致缺少持续稳定的雌二醇水平，最终造成低于预期的睾酮抑制。
## 更新
我只想更正并澄清这实际上**不是**第一项在跨性别女性中对舌下含服雌二醇的研究！[这里][15]，Madeline Deutsch 及其同事们的一项更早的研究评估了在 14 名跨性别女性舌下含服微粉化雌二醇（每天两次 2 毫克微粉化雌二醇，共计 4 毫克每天）外加 100 至 200mg/天的螺内脂。以下未结果（中间值）：
[15]: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000000692
| | 基线 | 6 月 | # 6 个月中保持生理水平 |
| ------------ | ---------- | --------- | ---------------------- |
| 雌二醇水平 | 29 pg/mL | 258 pg/mL | 16/16 (100%) |
| 总睾酮水平 | 405 ng/dL | 42 ng/dL | 10/15 (67%) |
| 游离睾酮水平 | 11.4 ng/dL | 0.8 ng/dL | 14/15 (93%) |
不过，注意上表也包扩了两名**不**舌下含服雌二的跨性别女性；一位使用一片 100μg/天透皮雌二醇贴片，另一位每两周一次肌注 20mg 戊酸雌二醇。由于上表的数值是中间值及百分比，这两位对数据的影响应该没有那么大。
显而易见，在这项研究中睾酮的抑制情况好得多。

85
articles/sublingual-ev.md 100644
View File

@ -0,0 +1,85 @@
# 关于女性倾向跨性别者舌下含服戊酸雌二醇片剂的简介
| 作者 [Aly W.][0] | 首次出版于 2019 年 1 月 5 日 | 最后修改于 2021 年 9 月 7 日 |
| ---------------- | ---------------------------- | ---------------------------- |
[0]: https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/
| 译者 [Bersella AI][1] | 翻译于 2022 年 2 月 18 日 |
| --------------------- | ------------------------- |
[1]: https://bersella-ai.cc
## 免责声明
**本文不构成任何医疗、处方建议。** 如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。
因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。
---
## 摘要
> 口服用雌二醇片可经舌下含服，此举相较口服可达到更高的生物利用度，以及雌二醇水平。因此，舌下含服雌二醇在女性倾向跨性别者当中被广泛采用。在世界部分地区也有口服用的戊酸雌二醇（EV）片，常有女性倾向跨性别者咨询其被舌下含服时是否也能高效利用。
> 这方面的研究很有限，尚无二者的直接对比；不过至少，已有一项在顺性别女性当中进行的研究表明，EV 片舌下含服时可引起较高的雌二醇水平，以及和雌二醇片类似的对睾酮之抑制。此外，已有至少一座性别肯定激素治疗（GAHT）诊所报告了女性倾向跨性别者使用舌下含服的 EV。因此，舌下含服 EV 似乎是跟舌下含服雌二醇相似的一种高效给药途径。
> 二者之间有一处不同：EV 的雌二醇含量更少，故所需摄入量也略多。此外，雌二醇片与 EV 片并非为舌下含服而准备与设计（尽管很有效），其剂型亦有不同。在临床特性上，*（不同剂型）*可能的影响尚未可知。不过显然，不同剂型的片剂舌下含服所需吸收时间会有明显差别。这些剂型的一些性状，例如微粉化、亲油性等，对其药代动力学的影响也会有异，而这尚未得到研究。
> 那么，选择舌下含服雌二醇，而非 EV，应是明智之举，因为有关前者的描述更丰富，不确定性更少。不过显然，经舌下含服的 EV 对于女性倾向跨性别者也会很有效。
## 介绍
雌二醇片［如诺坤复（Estrofem）、Estrace 等］口服后，通常会被吞服。然而，作为通常的吞服途径之替代，雌二醇片也被用于舌下含服，或含于面颊或嘴唇、牙龈处。舌下、面颊含服雌二醇片相较口服，可达到更高的生物利用度，以及雌二醇水平 ([Sam S., 2021](https://transfemscience.org/articles/sublingual-e2-transfem/))。女性倾向跨性别者在激素治疗当中，常采用舌下含服雌二醇。在一些国家（例如在欧洲），口服用雌二醇会以戊酸雌二醇［EV，如补佳乐（Progynova）］片的形式提供。经常有女性倾向跨性别者咨询，**EV 片是否也能像雌二醇片那样被舌下含服，以及二者是否会有差异**。本文旨在探讨并聚焦于这些问题。
## EV 舌下含服之有效性
EV 是一种雌二醇酯，是雌二醇的前体。雌二醇酯本身在被转换成雌二醇前，并不具备药理活性。EV 及其它雌二醇酯，会被各种酯酶裂解为雌二醇。这些酯酶遍布全身；从雌二醇酯到雌二醇的代谢过程，除肝脏外，也见于血液和其它组织中 ([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_valerate#Pharmacokinetics))。因此，形如 EV 的雌二醇酯，可以不经过肝脏的首过效应（口服后转换为雌二醇时会发生）。综上，对于非口服方式（如舌下含服，以及肌注）的 EV，其之转换不会成为一种障碍。
关于舌下含服（而非口服）雌二醇片的研究很有限，而针对 EV 片的研究则严重缺失。至今尚无在舌下含服雌二醇片与 EV 片之间进行的直接比较。因此，关于舌下含服 EV 在药代动力学上（例如生物利用度、雌二醇水平、雌二醇浓度—时间曲线）相较雌二醇片表现如何，我们暂无可靠数据。
只有一项研究调查并描述了 EV 片的舌下含服。这项研究对一组每日以口服用 EV 片（“补佳乐”品牌）进行 3\~4 次舌下含服的，绝经前的顺性别妇女进行了评估。研究发现在以下两篇论文被发表：
- Serhal, P., & Craft, I. (1989). Oocyte donation in 61 patients. The Lancet, 333(8648), 1185–1187. [DOI:10.1016/S0140-6736(89)92762-1]
- Serhal, P. (1990). Oocyte donation and surrogacy. British Medical Bulletin, 46(3), 796–812. [DOI:10.1093/oxfordjournals.bmb.a072432]
以下是舌下含服 EV 时，激素水平的结果（上图表示参照组的一个月经周期；下图为含服 EV 组的一个周期）：
> ![此图来自维基百科](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/0c/Hormone_levels_with_oral_estradiol_valerate_tablets_%28Progynova%29_taken_sublingually_in_premenopausal_women.png)
> 【图一】每日舌下含服 3\~4 次 2mg EV 片（补佳乐，已微粉化）的绝经前妇女之激素水平（下图），包括雌二醇 (E2)、孕酮 (P4)、促黄体生成素 (LH) 与促卵泡激素 (FSH)。上图为参照组的正常月经周期。服药后在何时采血并未明确说明。
如上图所示，舌下含服 EV 组妇女的雌二醇水平，显著高于处于正常周期的参照组。此外，其它激素的水平也被抑制；这是高水平的雌二醇对下丘脑-垂体-性腺轴之负反馈，并对激素产生之抑制所致。该发现表明，舌下含服的 EV 被很好地吸收了，并可达到和含服雌二醇相似的高雌二醇水平。换句话说，尽管尚无直接对比，但显然，经舌下含服 EV 是一种和含服雌二醇类似的高效的给药方式。
值得一提的是，在韩国，已有至少一座性别肯定激素治疗（GAHT）诊所报告了女性倾向跨性别者使用舌下含服的 EV。当地医师在近期一份论文里 ([Lim et al., 2019](https://doi.org/10.5468/ogs.2019.62.1.46)) 简要描述了使用舌下含服 EV 的经验，以及未使用口服雌二醇而选择它的理论依据。尽管他们并未提供实际的药代动力学数据，但基于其经验，显然舌下含服是一种行之有效的服用 EV 之途径。
## 雌二醇片与 EV 片的剂型，及其舌下含服之障碍
### 口服用 EV 片的微粉化
微粉化是一种将固体颗粒变得更小的生产过程。微粉化可修改药物的吸收速率，从而改变其药代动力学特性。口服用的雌二醇片原先并未被微粉化，其雌激素效力相较今日也更低；但到了 1970 年代，微粉化的雌二醇片开始推出，并取代了早前的剂型。事实表明，将雌二醇晶体微粉化为特定大小之颗粒，使得雌二醇片的吸收率及生物利用度翻了几番 ([维基百科](https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Absorption_and_bioavailability))。现今市面上所有雌二醇片皆可视为已经过微粉化。
一些问题浮出了水面：诸如微粉化会给舌下含服（而非口服）像雌二醇、EV 之类的激素类药品带来什么影响，以及 EV 片是否也同样经过了微粉化等。关于微粉化在舌下含服时的吸收率、药代动力学特性的方面上对雌二醇（酯）以及孕酮、睾酮等激素的影响，迄今尚未有相关研究，因此其影响不明。不过，一篇文献摘录 (Sayeed & Ashraf, 2014) 提及时，认为微粉化也许提高了舌下含服的吸收速率与程度，类似于口服，因此其影响应该很重要：
> 经舌下含服的药物通常溶解度很低。因此，为提高溶解性，减小并控制（药物有效成分的）颗粒体积便至关重要。这项参数对所有溶解度低的药物皆乃关键。然而，为舌下含服的药物，需控制愈发小的颗粒体积，以维持药物在有限溶解与吸收窗口之内的可复现的质量及性能。
至于 EV 片是否经过了微粉化：一些剂型在其包装或厂家资料上明确标示已经过微粉化 ([示例](https://imgur.com/a/onfp0yO))，而其它剂型则未标示。在 Serhal 和 Craft (“补佳乐”) 的研究以及一些其它研究 (例如 Devroey & Pados, 1998) 当中，所用 EV 片皆明确标注已被微粉化。考虑到现今所有口服用 EV 片在相似用量下的明显类似的临床特性，可以认为，所有口服 EV 片之剂型均已被微粉化，只不过有些并未标明罢了。事实上，在 1960 年代末期推出的原始形态的 EV 片，就被指出已微粉化。有一种可能性不大的说法是，微粉化或许并不会影响口服 EV 之特性，就像其之于口服雌二醇那样。
加州大学旧金山分校 (UCSF) 的《跨性别护理指南》指出，只有经微粉化的雌二醇片可被用于舌下含服，暗示并非所有雌二醇片皆已微粉化 ([Deutsch, 2016](https://transcare.ucsf.edu/sites/transcare.ucsf.edu/files/Transgender-PGACG-6-17-16.pdf#page=26))。该观点可能也适用于 EV 片。然而，正如本文所述，目前这些观点尚缺乏依据。
### 雌二醇与 EV 的物化特性
作为含有脂肪酸（也即戊酸）的酯，EV 的脂溶性较雌二醇更高。脂溶性已知可改变药物舌下、面颊含服时的吸收率 ([Smart, 2005](https://doi.org/10.1517/17425247.2.3.507); [Batheja, Thakur, & Michniak, 2006](https://doi.org/10.1201/9781420004816-17))。关于雌二醇与 EV 在脂溶性之差异如何影响其舌下含服时的药代动力学，迄今尚未得到研究。因此，其带来的疗效如何也不清楚。不过，已知在口腔黏膜及唾液内，存在可以将 EV 之类的有机酸酯分解为结合前之形态的酯酶。这也许能够缩小通过舌下、面颊含服的雌二醇与 EV 在物化特性上的差异。
雌二醇与 EV 的另一项差别在于，作为一种酯，后者的摩尔质量更大，因此相同用量下后者提供的雌二醇更少。EV 的摩尔质量是雌二醇的 131%；这意味着，EV 内雌二醇约占其质量的 76%。这项差异在对口服雌二醇与 EV 的药代动力学研究上已有体现，在相同用量下，口服 EV 在雌二醇水平上要低 25%。这或许也适用于通过其它途径的给药，包括舌下含服。因此，为达到和服用雌二醇相同的雌二醇水平、与雌激素效力，使用 EV 可能需要稍微提高用量（例如 2mg 对应 1.5mg 雌二醇）。
### EV 片的剂型与溶解
口服用雌二醇片与 EV 片被设计用于口服，而非舌下含服。其中一些片剂舌下含服的表现尚佳；不过在剂型上，例如包衣、成分与辅料，皆有所区别。一篇文献摘录 ([Sayeed & Ashraf, 2014](https://web.archive.org/web/20201111205841/https://www.pharmtech.com/view/considerations-developing-sublingual-tablets-overview)) 认为，这种差异有可能会影响剂型舌下含服时的特性：
> 通常，舌下含服的片剂在口腔内分裂并溶解的情况，是有别于口服片剂的。其它一些特制的口服片剂，诸如缓释片、肠溶片等，也可能会在胃中释放部分药剂。与此相反，舌下含服的片剂被设计为可在口腔、舌下完全分裂并溶解。
有一种特殊情况是：雌二醇、EV 的不同口服片剂，溶解速率或有明显差异。一项关于舌下含服口服用雌二醇片的研究，报告了其在 1\~2 分钟内溶解了 ([Burnier, 1981](<https://doi.org/10.1016/0002-9378(81)90101-0>))。传闻在美国有一种仿制的糖包衣的雌二醇口服片 ([照片](https://img.medscapestatic.com/pi/features/drugdirectory/octupdate/BRR08870.jpg))，情况与此类似，舌下含服时在数分钟内即溶解以至消失。不过，一些女性倾向跨性别者在 Reddit 等社交平台上披露，她们的片剂在舌下、或面颊内溶解用了更长时间。例如，有人报告其服用的 EV 片（“补佳乐”）用了约一小时的时间才完全溶解 (Reddit [来源一](https://www.reddit.com/r/MtFHRT/comments/ad0uhp/hormone_levels_with_2_mg_oral_estradiol_valerate/eg5oyks/); [来源二](https://www.reddit.com/r/MtFHRT/comments/9h8s04/so_whats_the_consensus_on_buccalsublingual/e8mz1bk/))。尽管如此，她们仍报告了采用单服 EV（面颊含服）疗法时达到了高水平的雌二醇浓度，以及对睾酮的强力压制。总之，基于其剂型，雌二醇片与 EV 片的溶解速率会有差异；而且其中部分剂型相对会更适合舌下含服。如果 _（某品牌）_ 片剂舌下含服时溶解得更慢，也许可以考虑换用其它品牌。
## 应该选择含服雌二醇片，还是 EV 片？
相较 EV 片而言，对于雌二醇片的舌下含服，相关调查与描述丰富得多。因此，选择含服不确定性更少的雌二醇片，而非 EV 片，不失为明智之举。不过，在某些市场上，并不一定会有雌二醇片，而 EV 片则会被作为处方开出；雌二醇片也可能出于其它原因而不大适合选用。就这点而言，基于已有文献，显然舌下含服 EV 片是一种和舌下含服雌二醇相似的、高效的雌二醇给药方式，有需要时不妨一用。
## 参考文献
略

859
articles/transfem-intro.md 100644
View File

@ -0,0 +1,859 @@
# 女性倾向跨性别者的激素治疗简介
| 作者 [Aly W.][1] | 首次出版于 二零一八年八月四日 | 最后修改于 二零二一年六月二十二日 |
| ---------------- | ----------------------------- | --------------------------------- |
[1]: https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/
| 译者 yucandy | 翻译于 二零二一年六月二十三日 |
| ------------ | ----------------------------- |
## 前言
### 提要
性激素，如雌激素、睾酮和孕酮，由性腺产生。性激素影响第二性征的发展。睾酮导致男性化，而雌二醇导致女性化和乳房发育。男性有大量的睾酮，而女性有低量的睾酮和大量的雌二醇。这些激素差异造成了男女间身体上的不同。女性倾向跨性别者使用性激素和其他激素类药物，将激素状况从男性典型转变成女性典型。这导致了女性化，并能够缓解性别焦虑。女性化激素治疗引起的变化发生在几个月到几年的时间里。有许多不同类型的激素药物，其可以通过不同的途径进行给药。例如，口服的丸/片剂，外用的贴片和凝胶，及注射剂等。不同的激素药物、途径和剂量有不同的疗效、副作用和风险。激素治疗应定期通过血液检查进行监测，以确保疗效和安全，并在需要时调整。
## 性激素
### 种类和效果
[性激素][2] 包括 [雌激素][3] (E)，[孕激素][4] (P)，和 [雄激素][5]。一个人的激素状况 (hormonal profile) 是其天生的 [性腺][6] 的产物。出生时男性有 [睾丸][7] 而女性有 [卵巢][8]。睾丸产生大量的雄激素和少量的雌激素，而卵巢则产生大量的雌激素、孕酮与少量的雄激素。
[2]: http://en.wikipedia.org/wiki/Sex_steroid
[3]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estrogen
[4]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progestogen
[5]: https://en.wikipedia.org/wiki/Androgen
[6]: http://en.wikipedia.org/wiki/Gonad
[7]: http://en.wikipedia.org/wiki/Testicle
[8]: https://en.wikipedia.org/wiki/Ovary
体内的主要雌激素是 [雌二醇][9] (E2)，主要孕激素是 [孕酮][10] (P4)，主要雄激素是 [睾酮][11] (T) 和 [双氢睾酮][12] (DHT)。性激素导致并决定 [第二性征][13]。它们通过作为细胞内的 [激动剂][14] （激活剂）来影响 [受体][15] 作用。这些受体包括 [雄激素受体][16] (AR)，[雌激素受体][17] (ER)，和 [孕激素受体][18] (PR)。激活后，这些受体调节 [基因表达][19] 以影响细胞和 [组织][20]。
[9]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol
[10]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progesterone
[11]: https://en.wikipedia.org/wiki/Testosterone
[12]: https://en.wikipedia.org/wiki/Dihydrotestosterone
[13]: https://en.wikipedia.org/wiki/Secondary_sex_characteristic
[14]: https://en.wikipedia.org/wiki/Agonist
[15]: https://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_(biochemistry)
[16]: https://en.wikipedia.org/wiki/Androgen_receptor
[17]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estrogen_receptor
[18]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progesterone_receptor
[19]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gene_expression
[20]: http://en.wikipedia.org/wiki/Tissue_(biology)
雌激素导致女性化。这包括 [乳房发育][21]、皮肤软化、 [脂肪分布女性化][22] （集中于乳房、髋部、大腿与臀部）、 [臀部变宽][23] （在 [骺板][24] 尚未闭合的人中)），以及其他变化。 ([维基][25])
[21]: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_development
[22]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gynoid_fat_distribution
[23]: https://en.wikipedia.org/wiki/Hip#Sexual_dimorphism_and_cultural_significance
[24]: https://en.wikipedia.org/wiki/Epiphyseal_plate
[25]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_estradiol#Effects_in_the_body_and_brain
孕激素在女性化或 [青春期][26] 乳房发育中基本上没有已知的作用。孕激素不作为女性化的媒介，但是却在 [女性生殖系统][27] 中具有重要的作用。其是 [怀孕][28] 期间必不可少的激素。 ([维基][29]) 孕激素也阻止雌激素在身体某些部位中的作用，如 [子宫][30]、阴道和乳房。([维基][31])
[26]: http://en.wikipedia.org/wiki/Puberty
[27]: https://en.wikipedia.org/wiki/Female_reproductive_system
[28]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pregnancy
[29]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_progesterone#Effects_in_the_body_and_brain
[30]: https://en.wikipedia.org/wiki/Uterus
[31]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_progesterone#Antiestrogenic_effects
雄激素导致 [男性化][32]. 这包括 [阴茎的增长][33]，[肩膀的变宽][34]，[肋骨的扩张][35]，[肌肉的增长][36]，[声音的加深][37]，[脂肪分布的男性化模式][38] （集中在腹部和腰部），以及 [面部、身体毛发的生长][39] ([维基][40])。雄性激素还导致各种普遍不受欢迎的皮肤和头发影响，如 [油性皮肤][41]、[痤疮][42]、[皮脂溢出][43]、[头皮脱发][44] 和 [体味][45]。此外，雄激素还阻止由雌激素激发的乳房发育。
[32]: https://en.wikipedia.org/wiki/Virilization
[33]: https://en.wikipedia.org/wiki/Penile_growth
[34]: https://en.wikipedia.org/wiki/Shoulder#Development
[35]: https://en.wikipedia.org/wiki/Rib_cage#Development
[36]: https://en.wikipedia.org/wiki/Muscle_growth
[37]: https://en.wikipedia.org/wiki/Voice_change
[38]: https://en.wikipedia.org/wiki/Android_fat_distribution
[39]: http://en.wikipedia.org/wiki/Hair_growth
[40]: https://en.wikipedia.org/wiki/Testosterone_(medication)#Effects_in_the_body_and_brain
[41]: https://en.wikipedia.org/wiki/Oily_skin
[42]: https://en.wikipedia.org/wiki/Acne
[43]: https://en.wikipedia.org/wiki/Seborrhoeic_dermatitis
[44]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pattern_hair_loss
[45]: https://en.wikipedia.org/wiki/Body_odor
除了对身体的影响外，性激素在大脑中也有作用。这些作用影响认知、情绪和行为。例如，雄激素在男性中产生明显的 [性欲][46] 和 [唤醒][47] （包括 [自发勃起][48]），而雌激素是负责女性性欲的主要激素 ([Cappelletti & Wallen, 2016][49])。性激素对健康也有重要影响，这可以是积极或消极的。例如，雌激素可以保持 [骨骼强度][50]，并可能防止 [心脏疾病][51]，但也会增加 [乳腺癌][52] 的风险 ([Aly W., 2020][53])。
[46]: https://en.wikipedia.org/wiki/Sexual_desire
[47]: https://en.wikipedia.org/wiki/Sexual_arousal
[48]: https://en.wikipedia.org/wiki/Erection
[49]: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2015.11.003
[50]: https://en.wikipedia.org/wiki/Bone_density
[51]: https://en.wikipedia.org/wiki/Coronary_artery_disease
[52]: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_cancer
[53]: https://transfemscience.org/articles/breast-cancer/
雌激素、孕激素和雄激素也有 [抗促性腺激素][54] 的作用。意思是，它们抑制 [促性腺激素释放激素][55] (GnRH) 诱导的 [促性腺激素][56]、[黄体生成素][57] (LH) 和 [卵泡刺激素][58] (FSH) 从大脑垂体中的分泌。促性腺激素向性腺发出信号，使其制造性激素并提供生育所需的精子和卵细胞。因此，促性腺激素水平的降低将导致性腺性激素分泌的减少和生育能力的降低。如果促性腺激素水平被充分抑制，性腺将完全不再制造性激素，生育能力将停止。体内绝大部分的雌二醇、睾酮和孕酮是由性腺产生的。其余少量的这些激素大部分是由 [肾上腺][60] 产生的，其位于 [肾脏][61] 顶部。
[54]: https://en.wikipedia.org/wiki/Antigonadotropin
[55]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gonadotropin-releasing_hormone
[56]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gonadotropin
[57]: https://en.wikipedia.org/wiki/Luteinizing_hormone
[58]: https://en.wikipedia.org/wiki/Follicle-stimulating_hormone
[59]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pituitary_gland
[60]: https://en.wikipedia.org/wiki/Adrenal_gland
[61]: http://en.wikipedia.org/wiki/Kidney
### 正常激素水平
尽管不同顺性别女性的激素水平可能变化很大，其变化是可以根据正常的 [月经周期][62] 而预测的。月经周期持续约 28 天，由以下部分组成：
[62]: https://en.wikipedia.org/wiki/Menstrual_cycle
1. [卵泡期][63]—周期的前半段或第 1-14 天
2. [周期中期][64]—周期中间或第 12-16 天左右
3. [黄体期][65]—周期的后半段或第 14-28 天
[63]: https://en.wikipedia.org/wiki/Follicular_phase
[64]: https://en.wikipedia.org/wiki/Menstrual_cycle#Cycles_and_phases
[65]: https://en.wikipedia.org/wiki/Luteal_phase
月经周期中的激素水平如下图所示：
![Figure 66][66]
[66]: https://transfemscience.org/assets/images/transfem-intro-e2-p4-cycle.png
图示: 绝经前妇女整个月经周期的雌二醇和孕酮中位数水平 ([Stricker et al., 2006][67]; [Abbott, 2009][68])。水平虚线是周期的平均水平。其他地方提供的图表显示了个体之间的变化。 ([维基-图表][69]; [维基-图表][70]; [维基-图表][71])
[67]: https://doi.org/10.1515/CCLM.2006.160
[68]: https://web.archive.org/web/20200127014925/http://www.ilexmedical.com/files/PDF/Estradiol_ARC.pdf
[69]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_with_LC-MS-MS_during_the_normal_menstrual_cycle_in_women.png
[70]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_across_the_normal_menstrual_cycle_in_women.png
[71]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Progesterone_levels_across_the_normal_menstrual_cycle_in_women.png
从图中可以看出，在卵泡期，雌二醇水平相对较低，孕酮水平非常低；在周期中期，雌二醇水平短暂激增至非常高的水平并触发 [排卵][72] ，孕酮不变；在黄体期，雌二醇和孕酮水平都经历了一个颠簸，相对较高（尽管雌二醇没有周期中期高峰时那么高）。
[72]: https://en.wikipedia.org/wiki/Ovulation
下表显示了女性和男性的雌二醇、孕酮和睾酮的循环水平和生产率，并可在它们之间进行比较。
表格：主要性激素的循环水平<sup>a</sup>和预计生产率的区间<sup>b</sup>：
| 激素 | 群体 | 时间 | 水平<sup>c</sup> | 生产率 |
| ------------ | ---------------- | ---------------- | ---------------- | -------------------------- |
| [雌二醇][73] | 女性<sup>d</sup> | 卵泡期 | 5–180 pg/mL | 30–170 μg/day<sup>e</sup> |
| | | 周期中期（排卵） | 45–750 pg/mL | 320–950 μg/day<sup>e</sup> |
| | | 黄体期 | 20–300 pg/mL | 250–300 μg/day<sup>e</sup> |
| | 男性 | – | 8–35 pg/mL | 20–60 μg/day |
| [孕酮][74] | 女性<sup>d</sup> | 卵泡期 | ≤0.3 ng/mL | 0.75–5 mg/day |
| | | 周期中期（排卵） | 0.1–1.5 ng/mL | ? (低) |
| | | 黄体期 | 3.5–38 ng/mL | 15–50 mg/day<sup>f</sup> |
| | 男性 | – | ≤0.5 ng/mL | 0.75–3 mg/day |
| [睾酮][75] | 女性<sup>d</sup> | 月经周期 | 5–55 ng/dL | 190–260 μg/day |
| | 男性 | – | 250–1100 ng/dL | 6.5 mg/day |
[73]: http://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol
[74]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progesterone
[75]: http://en.wikipedia.org/wiki/Testosterone
<sup>a</sup> 激素水平的来源：[Zhang & Stanczyk, 2013][76]; [Nakamoto, 2016][77]; [Styne, 2016][78]; [LabCorp, 2020][79]. <sup>b</sup> 生产率的来源：[Aufrère & Benson, 1976][80]; [Powers et al., 1985][81]; [Lauritzen, 1988][82]; [Carr, 1993][83]; [O’Connell, 1995][84]; [Kuhl, 2003][85]; [Strauss & FitzGerald, 2019][86]. <sup>c</sup> 使用 [液相色谱-质谱法][87] (LC–MS) (state-of-the-art blood tests). <sup>d</sup> 在停经前的成人月经周期中 [premenopause][88] (年龄 ~18–50 岁). <sup>e</sup> 整个月经周期的平均生产率约为 200 μg/day 或 6 mg/month ([Rosenfield, Cooke, & Radovich, 2021][89]). <sup>f</sup> 平均大概 25 mg/day (Carr, 1993).
[76]: https://doi.org/10.1002/9781118671276.ch45
[77]: https://doi.org/10.1016/B978-0-323-18907-1.00154-2
[78]: https://doi.org/10.1007/978-3-319-18371-8_16
[79]: https://web.archive.org/web/20200330030510/https://www.esoterix.com/sites/default/files/L5167-0320-17.pdf
[80]: https://doi.org/10.1002/jps.2600650602
[81]: https://doi.org/10.1016/0002-9378(85)90569-1
[82]: https://docs.google.com/document/d/1vlUvDVON8ZrB_NeFqyQDRn-lvYUtV74lCmfBRP2DxzI/view
[83]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=16829789208796034783
[84]: https://doi.org/10.1002/j.1552-4604.1995.tb04143.x
[85]: https://www.kup.at/journals/summary/3583.html
[86]: https://doi.org/10.1016/B978-0-323-47912-7.00004-4
[87]: https://en.wikipedia.org/wiki/Liquid_chromatography%E2%80%93mass_spectrometry
[88]: https://en.wikipedia.org/wiki/Premenopause
[89]: https://doi.org/10.1016/B978-0-323-62520-3.00016-6
女性的平均雌二醇水平约为 100 pg/mL，男性为 25 pg/mL，而女性的平均睾酮水平约为 30 ng/dL，男性为 600 ng/dL。根据这些数值，男性的睾丸激素水平平均比女性高约 20 倍。在接受 [性腺切除术][90]（睾丸移除）的男性中，睾酮水平与女性相似 (<50 ng/dL)。([Nishiyama, 2014][91]; [Itty & Getzenberg, 2020][92])在有[雄性激素过剩][93] 症状的女性中（面部/ 身体毛发过度生长），如 [多囊卵巢综合症][94] (PCOS) 患者，其睾酮的平均水平约为 60 ng/dL。([Steinberger et al., 1998][95]) 因此，即使是相对于正常女性水平略微升高的睾丸激素水平也可能产生不良的雄性激素效应。
[90]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gonadectomy
[91]: https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2013.03.007
[92]: https://doi.org/10.4103/aja.aja_139_19
[93]: https://en.wikipedia.org/wiki/Hyperandrogenism
[94]: https://en.wikipedia.org/wiki/Polycystic_ovary_syndrome
[95]: https://doi.org/10.4158/EP.4.1.1
## 激素治疗概述
[女性倾向跨性别者的激素治疗][96]，又称为男跨女 (MtF) 激素替代疗法 (HRT) 或女性化激素疗法 (FHT) ，其目标是使身体产生 [女性化][97] 和 [去男性化][98] 的变化，并缓解 [性别焦虑][99]。用于实现这些变化的是 [性激素类药物][100]。女性倾向跨性别者使用 [雌激素][101]、[孕激素][102]，和 [抗雄药物][103] (AA)，以取代性腺性激素的分泌，并将激素状况从男性典型转向女性典型。
[96]: https://en.wikipedia.org/wiki/Transgender_hormone_therapy_(male-to-female)
[97]: https://en.wikipedia.org/wiki/Feminization_(biology)
[98]: https://en.wikipedia.org/wiki/Demasculinization
[99]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gender_dysphoria
[100]: https://en.wikipedia.org/wiki/Sex-hormonal_agent
[101]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estrogen_(medication)
[102]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progestogen_(medication)
[103]: https://en.wikipedia.org/wiki/Antiandrogen
女性化激素治疗的目的是使雌二醇和睾酮水平达到正常女性范围。文献中普遍推荐的范围是雌二醇水平为 100 至 200 pg/mL，睾酮水平低于 50 ng/dL ([维基-图表][104])。然而，较高的 200 pg/mL 以上的雌二醇水平在女性化激素治疗中可以帮助抑制睾丸激素水平。血液中的性激素水平可以通过 [血检][105] 测量。这在女性化激素治疗是很有用的，可以确保激素状况已经按照治疗目标进行了令人满意的改变，特别是激素水平在女性范围内。
[104]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Target_ranges_for_hormone_levels_in_hormone_therapy_for_transgender_women
[105]: https://en.wikipedia.org/wiki/Blood_test
### 性腺抑制
在足够高的暴露量下，雌性激素和雄性激素能够完全抑制性腺性激素的产生，而孕激素本身能够部分但大幅度抑制性腺性激素的产生。更具体的说，对顺性别男性与女性倾向跨性别者的研究发现，雌二醇水平在 200 pg/mL 左右时一般能抑制睾酮水平约 90% (至大约 50 ng/dL)，而雌二醇水平在 500 pg/mL 左右时，平均能抑制睾酮水平约 95% (至大约 20–30 ng/dL) ([维基][106]; [维基-图表][107]). 雌二醇水平低于 200 pg/mL 也会抑制睾酮水平，尽管程度有所降低 ([Aly W., 2019][108]; [Aly W., 2019][109]; [Aly W., 2020][110])。单独使用孕激素可以抑制五至七成的睾酮水平 (至大约平均 150–300 ng/dL) ([Aly W., 2019][111]; [维基][112])。然而，在与少量的雌激素结合时，孕激素的抗促性腺激素作用可以产生协同效应，最大有效剂量的孕激素对睾酮水平的抑制增加到约 95% (至大约 20–30 ng/dL) ([Aly W., 2019][113])。因此，与单独使用雌激素或孕激素相比，联合使用一种雌激素和一种孕激素可以用较低的剂量实现对睾酮水平的最大抑制。
[106]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_estradiol#Antigonadotropic_effects
[107]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Antigonadotropic_effects_of_estradiol
[108]: https://transfemscience.org/articles/oral-e2-leinung-2018/
[109]: https://transfemscience.org/articles/sublingual-e2-mpa-jain-2019/
[110]: https://transfemscience.org/articles/e2-patches-de-ronde/
[111]: https://transfemscience.org/articles/cpa-dosage/#testosterone-suppression-in-combination-with-estrogen
[112]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacology_of_cyproterone_acetate#Antigonadotropic_effects
[113]: https://transfemscience.org/articles/cpa-dosage/
![Figure 114][114]
[114]: https://transfemscience.org/assets/images/transfem-intro-pep-e2-t.png
图例：患有前列腺癌的男性在单次注射 320 毫克 [聚雌二醇磷酸酯][115] (PEP) (一种长效的雌二醇 [原药][116]) 后的雌二醇和睾酮水平 ([Stege et al., 1996][117])）。睾丸激素水平下降的峰值发生在雌二醇水平大于 200 pg/mL 时，约为 90% (至大约 50 ng/dL)。
[115]: https://en.wikipedia.org/wiki/Polyestradiol_phosphate
[116]: https://en.wikipedia.org/wiki/Prodrug
[117]: https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0045(199605)28:5%3C307::AID-PROS6%3E3.0.CO;2-8
雌激素和孕激素的抗促性腺激素作用在女性倾向跨性别者中被利用，以抑制性腺睾丸激素的产生，并达到与顺性别女性更一致的睾丸激素水平。应该注意的是，前面关于用雌激素和孕激素抑制睾丸激素的数字是平均数，在抑制睾丸激素方面，个人之间有很大差异。换句话说，有些人可能需要更多或更少的激素剂量来实现同样的睾丸激素水平下降。
### 效果时间线
在男性和女性的正常青春期，性激素暴露在几年内缓慢增加 ([Aly W., 2020][118])，性成熟逐渐发生。在非青少年的跨性别者中，一般会立即使用成人或更高剂量的激素，这可能导致第二性征的变化发生得更快。下表是从文献资料中转载的，略有修改，通常被引用为女性倾向跨性别者激素治疗效果的时间表 ([维基-图表][119])。它是基于临床经验、专家意见和对女性倾向跨性别者的临床研究的综合考虑。
[118]: https://transfemscience.org/articles/hormone-levels-female-puberty/
[119]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Effects_of_feminizing_hormone_therapy_in_transgender_women
表格：常见剂量的激素治疗在成年女性倾向跨性别者的效果 ([维基-图表][120]):
[120]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Effects_of_feminizing_hormone_therapy_in_transgender_women
| 效果 | 开始时间<sup>a</sup> | 完成时间<sup>a</sup> | 永久性 |
| ------------------------------ | -------------------- | -------------------- | ---------------- |
| 乳房发育 | 2–6 月 | 2–3 年 | 永久 |
| 毛发减少与生长减缓 | 3–12 月 | >3 年<sup>b</sup> | 可逆 |
| 头皮脱发的减少与逆转 | 1–3 月 | 1–2 年 | 可逆 |
| 皮肤软化，出油与痤疮减少 | 3–6 月 | 未知 | 可逆 |
| 女性化脂肪重分布 | 3–6 月 | 2–5 年 | 可逆 |
| 肌肉重量与强度减少 | 3–6 月 | 1–2 年<sup>c</sup> | 可逆 |
| 骨盆变宽和变圆<sup>d</sup> | 未知 | 未知 | 永久 |
| 情绪、情感和行为的变化 | 立即 | 未知 | 可逆 |
| 性欲和自发性勃起减少 | 1–3 月 | 3–6 月 | 可逆 |
| 勃起功能障碍和射精量减少 | 1–3 月 | 变化的 | 可逆 |
| 精子产量减少和不孕不育 | 未知 | >3 年 | 混合<sup>e</sup> |
| 睾丸体积缩小 | 3–6 月 | 2–3 年 | 未知 |
| 声音变化 (例如，音调/共鸣下降) | 无<sup>f</sup> | N/A | N/A |
<sup>a</sup> 由于遗传、饮食/营养、激素水平等因素，不同个体之间可能有很大差异。 <sup>b</sup> 激素治疗通常对女性倾向跨性别者的面部毛发密度影响不大。彻底去除面部和身体毛发可以通过以下方法实现： [激光脱毛][121] 和 [电解脱毛][122]。临时除毛可以使用 [刮毛][123]，[拔毛][124]，[蜜蜡脱毛][125]和其他方法。 <sup>c</sup> 可能因体育锻炼量的不同而有很大差异。 <sup>d</sup> 只发生在尚未完成生长板闭合的年轻人身上（在青春期后的人可能完全不会发生）。 <sup>e</sup> 只有雌激素，特别是大剂量的雌激素，似乎有可能导致长期或不可逆的不育；由抗雄激素引起的生育力受损通常在停药后容易恢复。 <sup>f</sup> [嗓音训练][126] 是实现声音女性化的有效方式。
[121]: https://en.wikipedia.org/wiki/Laser_hair_removal
[122]: https://en.wikipedia.org/wiki/Electrolysis
[123]: https://en.wikipedia.org/wiki/Shaving
[124]: https://en.wikipedia.org/wiki/Epilator
[125]: https://en.wikipedia.org/wiki/Waxing
[126]: https://en.wikipedia.org/wiki/Voice_training
## 具体的荷尔蒙治疗
用于女性倾向跨性别者治疗的药物包括雌激素、孕激素和抗雄激素。雌激素产生女性化并抑制睾酮水平，孕激素和抗雄激素可以帮助进一步抑制/ 阻止睾酮。雄激素有时候以低剂量用于睾酮低的跨性别者。这些药物有许多不同类型、好处与风险。
雌激素、孕激素和抗雄激素有不同的 [配方][127]，并可通过不同的 [给药途径][128] 使用。给药途径影响激素在体内的 [吸收][129]，[分布][130]，[代谢][131]，和 [消除][132]，产生 [生物利用度][133]、血液和特定组织中的激素水平以及 [代谢物][134] 的模式方面的明显差异。这些差异可能影响治疗。
[127]: https://en.wikipedia.org/wiki/Drug_formulation
[128]: https://en.wikipedia.org/wiki/Route_of_administration
[129]: https://en.wikipedia.org/wiki/Absorption_(pharmacology)
[130]: https://en.wikipedia.org/wiki/Distribution_(pharmacology)
[131]: https://en.wikipedia.org/wiki/Metabolism
[132]: https://en.wikipedia.org/wiki/Elimination_(pharmacology)
[133]: https://en.wikipedia.org/wiki/Bioavailability
[134]: https://en.wikipedia.org/wiki/Metabolite
表格：女性倾向跨性别者激素治疗的主要给药途径
| 途径 | 简称 | 描述 | 典型形式 |
| --------------- | --------- | -------------------------------------- | ---------------- |
| [口服给药][135] | 口服/ PO | 吞服 | 片剂、胶囊 |
| [舌下给药][136] | 舌下/ SL | 舌下含服并吸收 | 片剂 |
| [颊部给药][137] | 颊部/ BUC | 在脸颊或嘴唇下方保持并吸收 | 片剂 |
| [透皮给药][138] | 透皮/ TD | 涂抹在皮肤上并通过皮肤吸收 | 贴剂、凝胶、乳膏 |
| [直肠给药][139] | 直肠/ REC | 插入并被直肠吸收 | 栓剂 |
| [肌肉注射][140] | IM | 注射到肌肉中（例如，臀部、大腿、手臂） | 溶液 (vial/amp.) |
| [皮下注射][141] | SC | 注射到皮下脂肪中 | 溶液 (vial/amp.) |
| [皮下植入][142] | 植入/ SCi | 通过手术切口植入皮下脂肪 | 颗粒物 |
[135]: https://en.wikipedia.org/wiki/Oral_administration
[136]: https://en.wikipedia.org/wiki/Sublingual_administration
[137]: https://en.wikipedia.org/wiki/Buccal_administration
[138]: https://en.wikipedia.org/wiki/Transdermal
[139]: https://en.wikipedia.org/wiki/Rectal_administration
[140]: https://en.wikipedia.org/wiki/Intramuscular_injection
[141]: https://en.wikipedia.org/wiki/Subcutaneous_injection
[142]: https://en.wikipedia.org/wiki/Subcutaneous_implant
[阴道给药][143] 是顺性别女性使用激素类药物的主要途径。虽然通过天生的阴道给药对于女性倾向跨性别者是不可能的，但是 [新阴道][144] 给药对于完成了 [阴道成形术][145] 的人是一种选择。然而，新阴道的内膜不是天生女性的 [阴道上皮][146] ，而通常是皮肤或结肠，取决于所做的类型 ([阴茎内翻][147] 或 [乙状结肠][148])。因此，女性倾向跨性别者的新阴道给药在性质香可能与透皮或直肠途径（取决于新阴道的类型——相似，而非顺性别女性的阴道给药。根据一项研究，通过由 [腹膜][149]（腹部内膜）构建的新阴道吸收 雌二醇的情况与顺性别妇女阴道给药的情况相似 ([Willemsen et al., 1985][150])。
[143]: https://en.wikipedia.org/wiki/Intravaginal_administration
[144]: https://en.wiktionary.org/wiki/neovagina
[145]: https://en.wikipedia.org/wiki/Vaginoplasty
[146]: https://en.wikipedia.org/wiki/Vaginal_epithelium
[147]: https://en.wikipedia.org/wiki/Penile_inversion_vaginoplasty
[148]: https://en.wikipedia.org/wiki/Sigmoid_colon_vaginoplasty
[149]: https://en.wikipedia.org/wiki/Peritoneum
[150]: https://doi.org/10.1016/0028-2243(85)90036-X
### 雌激素
[雌二醇][151] 和 [雌二醇酯][152] 是被用于女性倾向跨性别者的雌激素。雌二醇酯的例子包括 [戊酸雌二醇][153] (EV; Progynova (补佳乐), Progynon Depot (日雌), Delestrogen)，[环戊酸雌二醇][154] (EC; Depo-Estradiol)，[庚酸雌二醇][155] (EEn) 和 [苯甲酸雌二醇][156] (EB; Progynon-B)。它们是雌二醇的 [原药][157]（即在体内转化为雌二醇），具有与雌二醇相同的生物活性。然而，它们当被注射使用时具有较长的 [使用时间][158]，因为注射部位的 [吸收][159] 较慢。这使得给药次数可以被减少。[磷酸聚雌二醇][160] (PEP; Estradurin) 是一种 [聚合物][161] 形式的雌二醇原药（即雌二醇分子的链接链）。它的 [代谢][162] 缓慢，持续时间很长。
[151]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_(medication)
[152]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estrogen_ester
[153]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_valerate
[154]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_cypionate
[155]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_enantate
[156]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_benzoate
[157]: https://en.wikipedia.org/wiki/Prodrug
[158]: https://en.wikipedia.org/wiki/Duration_of_action
[159]: https://en.wikipedia.org/wiki/Absorption_(pharmacology)
[160]: https://en.wikipedia.org/wiki/Polyestradiol_phosphate
[161]: https://en.wikipedia.org/wiki/Polymer
[162]: https://en.wikipedia.org/wiki/Metabolism
非 [生物相同的][163] 雌激素，如 [炔雌醇][164] (EE; 常用于 [避孕药][165])，[合成雌激素][166] (CEEs; Premarin (倍美力); 用于 [更年期激素治疗][167]) 与 [己烯雌酚][168] (DES; 已弃用)，与雌二醇相比，在肝脏中的代谢有阻力，对雌激素调节的 [肝脏合成][169] 有不成比例的影响 ([Aly W., 2020][170])。因此，它们有更大的健康风险，如 [血栓][171] 和相关的 [心血管问题][172]。因此，以及因为可能需要相对高剂量的雌激素来充分抑制性腺完整的女性倾向跨性别者的睾丸激素水平，非生物相同的雌激素最好不要用于激素治疗。
[163]: https://en.wiktionary.org/wiki/bioidentical
[164]: https://en.wikipedia.org/wiki/Ethinylestradiol
[165]: https://en.wikipedia.org/wiki/Combined_oral_contraceptive_pill
[166]: https://en.wikipedia.org/wiki/Conjugated_estrogens
[167]: http://en.wikipedia.org/wiki/Menopausal_hormone_therapy
[168]: https://en.wikipedia.org/wiki/Diethylstilbestrol
[169]: https://en.wikipedia.org/wiki/Liver#Synthesis
[170]: https://transfemscience.org/articles/estrogens-coagulation-blood-clots/
[171]: https://en.wikipedia.org/wiki/Venous_thrombosis
[172]: https://en.wikipedia.org/wiki/Cardiovascular_disease
雌激素可以以高剂量单独使用，以抑制睾丸激素水平进入女性范围。或者，可以用较低的剂量使用雌激素，使其与抗雄激素或孕激素结合，达到更多的 [生理性][173] 雌激素水平。这将导致雌激素部分抑制睾酮水平，并通过抗雄激素或孕激素进一步抑制或阻断剩余的睾酮。然而，在雌激素治疗中加入抗雄激素或孕激素，也将包括这些药物的副作用和风险。
[173]: https://en.wiktionary.org/wiki/physiological
在没有雄性激素的情况下，雌性激素的女性化作用可以在低剂量下最高限度的发挥。更高剂量的雌激素，除了允许更强的睾丸激素抑制之外，并没有导致更好的女性化。事实上，有迹象表明，更高的剂量实际上可能会导致更糟糕的乳房发育。这个话题将在本网站未来的一篇文章中介绍。更高剂量的雌激素，包括雌二醇，也有更大的不良健康影响的风险，如血栓和心血管问题 ([Aly W., 2020][174])。因此，使用生理剂量的雌激素是最佳的。然而，大剂量的雌激素对抑制睾丸激素是有用的，在 [非口服][175] 雌二醇的情况下，绝对风险很低。它们也主要局限于有特定 [风险因素][176] 的人，包括年龄大、不运动、肥胖、同时使用孕激素、吸烟、手术和 [血栓性异常][177]。在没有相关风险因素的健康年轻人中，大剂量的非口服雌二醇 - 在合理范围内 - 的安全系数是可以被接受的 ([Aly W., 2020][174])。
[174]: https://transfemscience.org/articles/estrogens-coagulation-blood-clots/
[175]: https://en.wikipedia.org/wiki/Parenteral_administration
[176]: https://en.wikipedia.org/wiki/Risk_factor
[177]: http://en.wikipedia.org/wiki/Thrombophilia
#### 雌二醇的途径、剂量和水平
雌二醇及其酯类通常通过口服、舌下含服、透皮、肌肉注射和/或皮下注射等途径用于女性倾向跨性别者 ([维基][178])。
[178]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Routes_of_administration
口服雌二醇以雌二醇或戊酸雌二醇片的形式提供。通过口服途径给药的雌二醇存在生物利用度的问题，而且往往只能达到相对较低的雌二醇水平，这可能导致睾酮抑制不足，具体取决于抗雄激素 ([维基][179]; [Leinung, 2014][180]; [Leinung et al., 2018][181])。在雌激素单药治疗的情况下，口服雌二醇不是一个有利的选择，因为需要高的雌二醇水平。值得注意的是，口服雌二醇片可以舌下含服，而不是口服。舌下含服雌二醇片的生物利用度比口服时高 5 倍之多 ([维基][182])。然而，舌下含服雌二醇的持续时间很短 ([维基][182])，建议全天分次服用，以保持较稳定的雌二醇水平。戊酸雌二醇口服片可以舌下含服，与雌二醇类似 ([维基][183]; [Aly W., 2019][184])。舌下给药的雌二醇具有与舌下给药相似的特性，但较少使用，而且研究也不多 ([维基][185])。
[179]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Oral_administration
[180]: https://web.archive.org/web/20180304204640/http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/endo-meetings.2014.RE.2.OR42-1
[181]: https://doi.org/10.1089/trgh.2017.0035
[182]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Sublingual_administration
[183]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_valerate#Sublingual_administration
[184]: https://transfemscience.org/articles/sublingual-ev/
[185]: https://en.wikipedia.org/wiki/Buccal_administration
透皮雌二醇包含贴片、凝胶、乳剂和喷雾剂 ([维基][186])。它们通常被贴在皮肤部位，如手臂、腹部和臀部。在雌激素单药治疗的情况下，可能需要两到四个最大剂量的贴片或许多泵或包的凝胶，以达到足够抑制睾酮的激素水平 ([维基][186])。在这种情况下，在生殖器部位应用透皮雌二醇，特别是在阴囊或新阴唇上的应用，可使雌二醇水平远高于常规皮肤部位 ([Aly W., 2019][187]; [Aly W., 2019][188])。
[186]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Transdermal_administration
[187]: https://transfemscience.org/articles/genital-e2-patches/
[188]: https://transfemscience.org/articles/genital-e2-gel/
注射用雌二醇酯可以通过肌肉注射或皮下注射给药。在肌肉注射的情况下，可能的注射部位包括 [三角肌][189] (上臂)，[大腿外侧肌][190] 和 [股直肌][191] (大腿)，以及 [文氏肌][192] (臀部)。皮下注射雌二醇酯，虽然不太常用，但比肌肉注射途径更容易，痛苦更少，更方便 ([维基][193])。然而，皮下注射的最大体积小于肌肉注射的体积（根据部位不同，分别可达 1.5-3 毫升和 2-5 毫升）([Hopkins, & Arias, 2013][194]; [Usach et al., 2019][195])。注射雌二醇酯可以很容易地达到高水平的雌二醇，根据其不同种类，可以持续几天到几周。注射 PEP，与其他雌二醇酯相比，应始终通过肌肉注射来进行，可持续数月。然而，PEP 的供应非常有限，其使用主要限于欧洲的北欧地区 ([维基][196]).
[189]: https://en.wikipedia.org/wiki/Deltoid_muscle
[190]: https://en.wikipedia.org/wiki/Vastus_lateralis_muscle
[191]: https://en.wikipedia.org/wiki/Rectus_femoris_muscle
[192]: http://en.wikipedia.org/wiki/Ventrogluteal_muscle
[193]: http://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Subcutaneous_injection
[194]: https://www.oncologynurseadvisor.com/home/hot-topics/chemotherapy/large-volume-im-injections-%E2%80%A8a-review-of-best-practices/
[195]: https://doi.org/10.1007/s12325-019-01101-6
[196]: https://en.wikipedia.org/wiki/Polyestradiol_phosphate#Availability
非口服途径虽然不如口服途径方便，但是推荐的方法，因为口服雌二醇会导致肝脏中的雌二醇水平过高，对雌激素调节的肝脏蛋白质合成产生不成比例的影响 ([Aly W., 2020][197])。特别是在高剂量的雌激素可能需要被用于抑制女性倾向跨性别者的睾酮水平时，血栓和心血管问题等健康风险会随之增加。如果以合理的剂量进行非口服，雌二醇的健康问题在很大程度上可以得到缓解。
[197]: https://transfemscience.org/articles/estrogens-coagulation-blood-clots/
表格：雌二醇的现有形式和推荐剂量（针对成人/非青少年）：
| 药品 | 途径 | 形式 | 剂量 |
| --------------------- | -------------- | -------- | --------------------------- |
| [雌二醇][198] | 口服 | 片剂 | 2–10 mg/天 |
| | 舌下或颊部含服 | 片剂 | 0.5–2 mg 1–4x/天 |
| | 透皮 | 贴片 | 50–300 μg/天 |
| | 透皮 | 凝胶 | 2–6 mg/天 |
| | 皮下注射 | 颗粒物 | 25–150 mg/6 月 |
| [戊酸雌二醇][199] | 口服 | 片剂 | 2–10 mg/天 |
| | 舌下或颊部含服 | 片剂 | 0.5–2 mg 1–4x/天 |
| | 肌肉或皮下注射 | 油剂溶液 | 2–6 mg/周; or 1.5–4 mg/5 天 |
| [雌二醇环戊酸酯][200] | 肌肉或皮下注射 | 油剂溶液 | 2–6 mg/周 |
| [苯甲酸雌二醇][201] | 肌肉或皮下注射 | 油剂溶液 | 1–3 mg 2x/周 |
| [庚辰酸雌二醇][202] | 肌肉或皮下注射 | 油剂溶液 | 4–12 mg/2 周 |
| [磷酸聚雌二醇][203] | 肌肉注射 | 水溶液 | 40–160 mg/月<sup>a</sup> |
[198]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_(medication)
[199]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_valerate
[200]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_cypionate
[201]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_benzoate
[202]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_enanthate
[203]: https://en.wikipedia.org/wiki/Polyestradiol_phosphate
<sup>a</sup> 在磷酸聚雌二醇的情况下，可以在头一次或两次注射中采用 240 to 320 mg 的负荷剂量，以便更快地达到雌二醇的稳态水平。
关于不同形式、途径和剂量的雌二醇的雌激素水平，见 [这里][204] 和 [这里][205] 的表格以及 [这里][206] 的图表。
[204]: https://transfemscience.org/articles/e2-equivalent-doses/
[205]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Plasma_estrogen_levels_after_a_single_dose_of_estradiol_by_different_routes
[206]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol
在雌二醇治疗过程中，个体之间达到的雌二醇水平有很大的差异性。也就是说，使用相同剂量的雌二醇治疗时，个体之间的雌二醇水平可能差别很大。这种差异性在口服和透皮途径中最大。因此，推荐的雌二醇剂量并不是绝对的，应根据具体情况结合血液检查进行个体化处理。还应注意的是，雌二醇水平在不同的血液测试中会有很大的不同，以舌下和注射途径为重。然而，这种变化是可以预测的，并且可以通过适当的验血时间来最小化。
在切除性腺后，雌激素的剂量可以降低或调整，以接近正常女性的生理暴露。绝经前妇女在一个月经周期（即一个月）内，雌二醇的平均产量约为 6 毫克。([Rosenfield et al., 2008][207])。
[207]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=9979206541205334235
### 孕激素
[孕激素][208] 包含 [孕酮][209] 和 [合成孕酮][210]。合成孕酮是 [合成的][211] 孕激素，由孕酮或睾酮的 [结构修饰][212] 而来。一些主要孕激素的例子包括 [醋酸甲羟孕酮][213] (MPA; Provera (安宫黄体酮), Depo-Provera (得普乐)), [炔诺酮][214] (NET; 许多品牌名称), [去甲孕酮][215] (Duphaston (达芙通)) 与 [屈螺酮][216] (Slynd, Yasmin (优思明)) ([Aly W., 2019][217])。有几十种不同的孕激素，这些孕激素可以分为各种不同的结构类别，具有不同的特性 ([维基-图表][218])。合成孕酮被开发的原因是因为它们作为药物使用时在 [体内的处置方式][219] 比孕酮更有利。虽然几乎所有的孕激素都有相同的孕激素作用，而且理论上任何孕激素都可以被采用，但只有少数临床使用的孕激素被用于女性化激素治疗。
[208]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progestogen_(medication)
[209]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progesterone_(medication)
[210]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progestin
[211]: https://en.wikipedia.org/wiki/Synthetic_compound
[212]: https://en.wikipedia.org/wiki/Molecular_modification
[213]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medroxyprogesterone_acetate
[214]: https://en.wikipedia.org/wiki/Norethisterone
[215]: https://en.wikipedia.org/wiki/Dydrogesterone
[216]: https://en.wikipedia.org/wiki/Drospirenone
[217]: https://transfemscience.org/articles/drospirenone-approval/
[218]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Progestogens_marketed_for_clinical_or_veterinary_use
[219]: http://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics
大多数孕激素也有 [脱靶活动][220]，这些活动可能是可取的，也可能是不可取的，这取决于有关的作用 ([Kuhl, 2005][221]; [Stanczyk et al., 2013][222]; [维基][223]; [维基-图表][224])。孕酮具有 [神经类固醇活性][225]，可导致合成孕酮所不具备的各种大脑效应。MPA、NET 及其衍生物具有弱雄性激素活性 - 这在女性化激素治疗中是不利的。NET 和某些相关的孕激素在高剂量时产生 EE 的 [代谢物][226] ，因此可以产生类似 EE 的雌激素作用--包括血栓和心血管问题的风险。孕激素的其他非目标活动包括抗雄激素、[糖皮质激素][227] 与 [抗矿物质皮质激素][228] 活动。这些作用可以产生治疗效果（如雄性激素抑制或阻断）、副作用和健康风险的变化。
[220]: https://en.wikipedia.org/wiki/Off-target_activity
[221]: https://doi.org/10.1080/13697130500148875
[222]: https://doi.org/10.1210/er.2012-1008
[223]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progestogen_(medication)#Pharmacodynamics
[224]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Pharmacodynamics_of_progestogens
[225]: https://en.wikipedia.org/wiki/Neurosteroid
[226]: https://en.wikipedia.org/wiki/Metabolite
[227]: https://en.wikipedia.org/wiki/Glucocorticoid
[228]: https://en.wikipedia.org/wiki/Antimineralocorticoid
雌激素治疗中加入孕激素与一些不利的健康影响有关。其中包括血栓 ([维基][229]; [Aly W., 2020][230])，[冠心病][231] ([维基][232])，和乳腺癌 ([维基][233]; [Aly W., 2020][234])。高剂量的孕激素也与某些非癌性脑瘤的风险增加有关，包括 [脑膜瘤][235] 和 [催乳素瘤][236] ([维基][237]; [Aly W., 2020][238])。冠心病风险可能是由于特定孕激素的弱雄激素活性引起的 [血脂][239] 变化，但上述其余风险可能是由于其孕激素活性引起的 (Stanczyk et al., 2013; [Jiang & Tian, 2017][240])。除了健康风险外，孕激素还与不良情绪变化有关 ([维基][241]; [维基][242])。然而，这些影响是有争议的，没有充分的证据支持 ([维基][241]; [维基][242])。除此之外，孕激素通常耐受性良好，几乎不产生任何副作用。
[229]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progestogen_(medication)#Blood_clots
[230]: https://transfemscience.org/articles/estrogens-coagulation-blood-clots/
[231]: https://en.wikipedia.org/wiki/Coronary_artery_disease
[232]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progestogen_(medication)#Cardiovascular_health
[233]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progestogen_(medication)#Side_effects
[234]: https://transfemscience.org/articles/breast-cancer/
[235]: http://en.wikipedia.org/wiki/Meningioma
[236]: http://en.wikipedia.org/wiki/Prolactinoma
[237]: https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#Brain_tumors
[238]: https://transfemscience.org/articles/cpa-meningioma/
[239]: https://en.wikipedia.org/wiki/Blood_lipids
[240]: https://doi.org/10.1186/s12944-017-0612-5
[241]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progestogen_(medication)#Mood_changes
[242]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medroxyprogesterone_acetate#Mood_changes
不同于合成孕酮，孕酮没有不利的脱靶活动 ([维基][243])。此外，口服孕酮，相较于合成孕酮，在短期治疗中有更低的乳腺癌风险，但是在长期治疗中却没有 ([维基][244]; [Aly W., 2020][245])。因此，有学者认为，由于尚未阐明的原因，孕酮可能比合成孕酮更为安全，并且其应作为孕激素治疗的首选。然而，孕酮看起来更好的安全性可能只是 [口服][246] 孕酮低孕激素水平出现的剂量假象 ([Aly W., 2018][247]; [维基][248])。[非口服][249] 孕酮在导致完整孕激素强度的剂量下，从未在健康结果方面进行过适当的评估，因此也可能具有和合成孕酮一样的风险 ([Aly W., 2018][247]; [维基][248])。
[243]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progesterone_(medication)#Blood_clots
[244]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progesterone_(medication)#Breast_cancer
[245]: https://transfemscience.org/articles/breast-cancer/
[246]: https://en.wikipedia.org/wiki/Oral_administration
[247]: https://transfemscience.org/articles/oral-p4-low-levels/
[248]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_progesterone#Clinical_progestogenic_potency_and_effects
[249]: https://en.wikipedia.org/wiki/Parenteral_administration
孕激素，除了有助于抗雄外，对女性倾向跨性别者的女性化或乳房发育没有明确或已知的好处。虽然一些女性倾向跨性别者 [据称][250] 使用孕激素后乳房发育得到改善，但其对于乳房大小或形状的作用是有争议的，目前尚无理论或证据支持 ([维基][251]; [Aly W., 2020][252]; [Aly W., 2020][253])。实际上，有可能过早引入孕激素会对乳房发育产生不利影响 ([Aly W., 2019][254])。许多女性倾向跨性别者也曾据称孕激素对其性欲有正面影响。然而，文献表明孕酮和合成孕酮都不会有对性欲的正面影响 ([Aly W., 2020][255])。相反，现有的证据表明，孕激素对性欲有相反的抑制作用，尽管这可能只针对于高剂量 ([Aly W., 2020][255])。
[250]: https://en.wikipedia.org/wiki/Anecdotal_evidence
[251]: https://en.wikipedia.org/wiki/Transgender_hormone_therapy_(male-to-female)#Progestogens
[252]: https://transfemscience.org/articles/p4-breast-dev-puberty/
[253]: https://transfemscience.org/articles/cais-breast-dev-p4/
[254]: https://transfemscience.org/articles/progestogens-suboptimal-breast-dev-excerpts/
[255]: https://transfemscience.org/articles/progestogens-sexual-desire/
由于孕激素对女性化和乳房发育缺乏影响，以及它们的不良影响和健康风险，目前在女性化激素治疗中其没有被常规使用。然而，有一个重要的例外，那就是 [醋酸环丙孕酮][256] (CPA; 色谱龙)，一种被广泛用于女性化治疗的抗雄激素，并在典型治疗剂量下也是一种强大的孕激素。CPA 将会在下面关于抗雄激素的部分进行描述。虽然孕激素有各种健康风险，但顺性别妇女也有孕激素，而且孕激素的绝对风险在健康的年轻人中非常低。像乳腺癌这样的风险也需要很多年才能形成。而且孕激素提供的睾丸激素抑制对女性倾向跨性别者来说是非常有用的。有限的孕激素治疗时长，例如在性腺切除术前用几年时间来帮助抑制睾丸激素水平，对女性倾向跨性别者来说可能是很可被接受的。
[256]: https://en.wikipedia.org/wiki/Cyproterone_acetate
#### 孕酮与合成孕酮的途径、剂量和水平
孕酮可通过口服途径、 [直肠][257] 途径、肌肉注射或皮下注射用于女性倾向跨性别者 ([维基][258])。合成孕酮通常通过口服途径被使用，但某些合成孕酮也有注射剂型。
[257]: https://en.wikipedia.org/wiki/Rectal_administration
[258]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_progesterone#Routes_of_administration
使用最先进的检测方法 (LC–MS) 发现，口服途径的孕酮水平非常低 (100 mg/天 时 <2 ng/dL)，不足以产生令人满意的孕激素效果 ([维基][259]; [Aly W., 2018][260])。相应的，即使是高剂量的口服孕酮也没有显示出对顺性别男性的抗性腺作用 ([维基][261])。这与非口服的孕酮和对于合成孕酮形成了重大对比。此外，口服孕酮会过度转化为强效的神经类固醇代谢物，如四氢孕酮 和 [孕烷醇酮][262]，这可能导致类似 [酒精][263] 的不良副作用，如镇静、认知/ 记忆障碍，和情绪变化 ([维基][264]; [维基][265])。因此，虽然不方便，但在孕酮的情况下，类似于雌二醇，非口服的途径是更被推荐的。相反，合成孕酮具有较高的口服生物利用度，并能抵抗肝脏的代谢。与 ER 相反，PR 在肝脏中表达得很少或根本不表达 ([Lax, 1987][266])。由于这些原因，在合成孕酮的情况下，口服途径没有明显问题。
[259]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_progesterone#Oral_administration
[260]: https://transfemscience.org/articles/oral-p4-low-levels/
[261]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_progesterone#Antigonadotropic_effects
[262]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pregnanolone
[263]: https://en.wikipedia.org/wiki/Alcohol_(drug)
[264]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_progesterone#Neurosteroid_effects
[265]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_progesterone#First-pass_effect_and_neurosteroids
[266]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(87)90198-1
舌下含服孕酮片存在，但只在几个东欧国家有售 ([维基][267])。与雌二醇相反，口服孕酮被配制成充油的胶囊。这使得它们难以通过舌下途径使用，而且令人不快。
[267]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progesterone_(medication)#Availability
孕酮可以以栓剂的形式直肠使用。口服微粉化孕酮胶囊可以用于直肠，这可以使孕酮水平比口服高得多 ([Aly W., 2018][268])。虽然肯定不方便，但直肠使用可能是女性倾向跨性别者使用孕酮的最佳途径。
[268]: https://transfemscience.org/articles/oral-p4-rectally/
注射用孕酮有肌肉注射和皮下注射两种形式。然而，注射式孕酮的持续时间相对较短，必须每 1 至 3 天注射一次。这使得它对大多数人来说使用起来太不方便了。与雌二醇不同，注射用 [孕酮酯][269] 在化学上是不可能拥有比孕酮本身更长的持续时间的。另一方面，注射式合成孕酮的持续时间从几周到几个月不等。
[269]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progestogen_ester
表格：孕激素的可用形式和推荐剂量：
| 药品 | 途径 | 形式 | 剂量 |
| --------------- | -------------------- | ---------------------- | ------------------ |
| [孕酮][270] | 口服 | 充油胶囊 | 100–300 mg 1–2x/天 |
| | 直肠 | 栓剂; 油剂胶囊 | 100–200 mg 1–2x/天 |
| | 肌肉注射 | 油剂溶液 | 25–75 mg/1–3 天 |
| | 皮下注射 | 水溶液 | 25 mg/天 |
| [合成孕酮][271] | 口服; 肌肉或皮下注射 | 片剂; 油剂溶液; 水溶液 | 繁多 |
[270]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progesterone_(medication)
[271]: https://en.wikipedia.org/wiki/Progestin
关于不同形式、途径和剂量的孕酮水平，请看 [这里][272] 的表格 (只有 LC-MS 和 IA + CS 检测的口服孕酮) 和 [这里][273] 的图表。
[272]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Plasma_progesterone_levels_after_a_single_dose_of_progesterone_by_different_routes
[273]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_progesterone
与雌二醇一样，孕酮水平在个体间有很高的变异性。相反，就合成孕酮而言，个体之间的差异性相对较小。
在切除性腺后，孕激素的剂量可以被降低或调整，以接近正常女性的生理暴露，或者也可以被完全停止使用。
### 抗雄激素
除了雌激素和孕激素外，还有一类用于女性化激素治疗的荷尔蒙药物，称为抗雄激素 (AA)。这些药物可使体内雄激素的作用失效。它们通过各种不同的作用机制发挥作用，包括 AR [拮抗剂][274],[抗促性腺激素][275]，与 [雄性激素合成抑制剂][276]。
[274]: https://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_antagonist
[275]: https://en.wikipedia.org/wiki/Antigonadotropin
[276]: https://en.wikipedia.org/wiki/Antiandrogen#Androgen_synthesis_inhibitors
AR 拮抗剂通过直接阻断雄性激素的作用而发挥作用。它们与 AR 结合而不激活它，从而将雄性激素从受体上移开。AR 拮抗剂包括 [类固醇抗雄激素][277] (SAA)，如 [螺内酯][278] (Aldactone) 和 [醋酸环丙孕酮][279] (CPA; Androcur (色谱龙))，以及 [非类固醇抗雄激素][280] (NSAA)，如 [比卡鲁胺][281] (Casodex).
[277]: https://en.wikipedia.org/wiki/Steroidal_antiandrogen
[278]: https://en.wikipedia.org/wiki/Spironolactone
[279]: https://en.wikipedia.org/wiki/Cyproterone_acetate
[280]: https://en.wikipedia.org/wiki/Nonsteroidal_antiandrogen
[281]: https://en.wikipedia.org/wiki/Bicalutamide
抗促性腺激素通过抑制垂体中 GnRH 介导的促性腺激素的分泌来抑制雄性激素的性腺分泌。它们包括雌激素和孕激素。此外，[GnRH 激动剂][282] 如 [亮丙瑞林][283] (Lupron) 和 [GnRH 拮抗剂][284] 如 [恶拉戈利钠][285] (Orilissa) 的作用类似，可被视为抗性腺素。
[282]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gonadotropin-releasing_hormone_agonist
[283]: https://en.wikipedia.org/wiki/Leuprorelin
[284]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gonadotropin-releasing_hormone_antagonist
[285]: https://en.wikipedia.org/wiki/Elagolix
雄性激素合成抑制剂可抑制雄性激素的酶介导的合成。它们包括 [5α-还原酶抑制剂][286] (5α-RI)，如 [非那雄胺][287] (保法止) 和 [度他雄胺][288] (适尿通)。还有其他类型的雄激素合成抑制剂，例如强效的 [17α-羟化酶/17,20-还原酶抑制剂][289]，如 [酮康唑][290] (仁山利舒 (Nizoral)) 和 [醋酸阿比特龙][291] (Zytiga)。然而，这些其他药物有其局限性 (如，[毒性][292], 成本, 未经大量测试)，因而不被用于女性化激素治疗。
[286]: https://en.wikipedia.org/wiki/5%CE%B1-Reductase_inhibitor
[287]: https://en.wikipedia.org/wiki/Finasteride
[288]: https://en.wikipedia.org/wiki/Dutasteride
[289]: https://en.wikipedia.org/wiki/CYP17A1_inhibitor
[290]: https://en.wikipedia.org/wiki/Ketoconazole
[291]: https://en.wikipedia.org/wiki/Abiraterone_acetate
[292]: https://en.wikipedia.org/wiki/Toxicity
尽管抗促性腺激素和雄性激素合成抑制剂肯定具有继发于雄性激素水平下降的抗雄性激素作用，但它们通常不被称为"抗雄激素"。相反，"抗雄激素"这一术语最常被用来描述 AR 拮抗剂。
#### 雄性激素受体 (AR) 拮抗剂
AR 拮抗剂通过直接阻断雄性激素的作用而发挥作用。与抗促性腺激素和雄性激素合成抑制剂不同，其不通过抑制雄性激素水平而发挥作用，尽管一些 AR 拮抗剂也有可以导致雄性激素水平下降的额外作用。由于其作为雄性激素竞争性阻断剂的作用机制的性质，AR 拮抗剂的抗雄性激素疗效既高度依赖剂量，又从根本上取决于睾酮水平。AR 拮抗剂对 AR 的 [亲和力][293] 往往相对较低，要想令人满意地预防睾酮的影响，可能需要根据重量计算的相对较高的剂量，特别是在男性范围的睾酮水平方面 ([Aly W., 2019][294])。无论如何，当睾酮水平不完全但明显受到抑制时 (如 <200 ng/dL)，AR 拮抗剂可以非常有用。由于 AR 拮抗剂不是通过降低睾酮水平来发挥作用，因此与抑制睾酮水平的抗雄激素相比，血液检查更不能体现其信息。
[293]: https://en.wikipedia.org/wiki/Affinity_(pharmacology)
[294]: https://transfemscience.org/articles/bica-dosage/
AR 拮抗剂螺内酯、比卡鲁胺和 CPA 都是以片剂形式口服的。
表格: 抗雄激素的现有形式和推荐剂量:
| 药品 | 种类 | 途径 | 形式 | 剂量 |
| ------------------- | ----------------------------- | ---- | ---- | ------------------------------- |
| [螺内酯][295] | AR 拮抗剂; 弱雄激素合成抑制剂 | 口服 | 片剂 | 100–200 mg 1–2x/天<sup>a</sup> |
| [比卡鲁胺][296] | AR 拮抗剂 | 口服 | 片剂 | 12.5–50 mg/天<sup>a</sup> |
| [醋酸环丙孕酮][297] | 孕酮; AR 拮抗剂 | 口服 | 片剂 | 2.5–12.5 mg/天 (共)<sup>b</sup> |
[295]: https://en.wikipedia.org/wiki/Spironolactone
[296]: https://en.wikipedia.org/wiki/Bicalutamide
[297]: https://en.wikipedia.org/wiki/Cyproterone_acetate
<sup>a</sup> 对于 AR 拮抗剂螺内酯和比卡鲁胺，假定睾丸激素水平被大幅抑制 (≤200 ng/dL)。如果不是，可能需要更高的剂量。 <sup>b</sup> 对于 CPA 来说，每天服用四分之一的 10mg 片剂到一整片 10mg 片剂。 (2.5–10 mg/天) _或_ 每隔一天或每 2 至 3 天吃四分之一片 50mg 的药片 (4.2–12.5 mg/天)。5 至 12.5mg/天的剂量可能确保最大限度地抑制睾丸激素，而较低的剂量可能效果较差。
#### 螺内酯
螺内酯是一种相对较弱的 AR 拮抗剂 ([维基][298])。除了 AR 拮抗剂外，它还是一种弱的雄性激素合成抑制剂，特别是通过 17α-羟化酶/17,20-酶的抑制作用 ([维基][298])。然而，它对睾丸激素水平的影响有限且极不一致，其主要作用机制似乎是通过 AR 阻断 ([Aly W., 2018][299]; [Aly W., 2020][300])。由于其相对较弱的 AR 拮抗作用，螺内酯最适合于阻断女性范围或稍高的睾酮水平。
[298]: https://en.wikipedia.org/wiki/Spironolactone#Pharmacodynamics
[299]: https://transfemscience.org/articles/spiro-hormone-levels-men-transfem/
[300]: https://transfemscience.org/articles/spiro-hormone-levels-women/
螺内酯具有 [抗矿物质皮质激素][301] 的副作用，对于有特定风险因素的人来说，有罕见但可能威胁生命的 [高钾血症][302] (高钾水平) ([维基][303])。在螺内酯治疗期间，建议有高血钾风险因素的人监测血钾水平，但对于没有此类风险因素的人似乎没有必要 ([Plovanich et al., 2015][304])。高血钾的风险因素包括老年、肾脏疾病、同时使用其他升钾药物和摄入钾制剂。
[301]: https://en.wikipedia.org/wiki/Antimineralocorticoid
[302]: https://en.wikipedia.org/wiki/Hyperkalemia
[303]: https://en.wikipedia.org/wiki/Spironolactone#High_potassium_levels
[304]: https://www.doi.org/10.1001/jamadermatol.2015.34
#### 比卡鲁胺
比卡鲁胺是一种强效和高选择性的 AR 拮抗剂 ([维基][305])。由于其相对较高的效力，比卡鲁胺能够在较高的剂量下大幅阻断男性范围内的睾酮水平 ([Aly W., 2019][306])。由于其对 AR 的选择性，比卡鲁胺没有脱靶激素活性，对女性几乎没有副作用 ([Erem, 2013][307]; [Moretti et al., 2018][308])。作为一种选择性的 AR 拮抗剂，比卡鲁胺不会降低睾丸激素水平 ([维基][309]).
[305]: https://en.wikipedia.org/wiki/Bicalutamide#Pharmacodynamics
[306]: https://transfemscience.org/articles/bica-dosage/
[307]: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.2143/ACB.3267
[308]: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01186
[309]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacology_of_bicalutamide#Influences_on_hormone_levels
比卡鲁胺主要用于治疗男性前列腺癌，但也被用于治疗其他雄性激素依赖性疾病，如女性面部和/或身体毛发过多，并越来越多地被采用于女性倾向跨性别者 ([Aly W., 2020][310]; [维基][311])。
[310]: https://transfemscience.org/articles/bica-adoption/
[311]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medical_uses_of_bicalutamide#Transgender_hormone_therapy
比卡鲁胺有很小的 [肝脏毒性][312] 风险 ([维基][313]; [Aly W., 2020][314]) 和 [肺部毒性][315] ([维基][316])。在比卡鲁胺治疗期间，建议进行肝脏监测。与比卡鲁胺有关的较老的 AR 拮抗剂，如 [氟他胺][317] (Eulexin) 和 [尼鲁米特][318] (安得乐 (Anandron), Nilandron) ，相比之下，健康风险要大得多，且不应用于女性化激素治疗。
[312]: http://en.wikipedia.org/wiki/Liver_toxicity
[313]: https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_bicalutamide#Liver_toxicity
[314]: https://transfemscience.org/articles/bica-adoption/
[315]: https://en.wikipedia.org/wiki/Lung_disease
[316]: https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_bicalutamide#Lung_toxicity
[317]: https://en.wikipedia.org/wiki/Flutamide
[318]: https://en.wikipedia.org/wiki/Nilutamide
#### 醋酸环丙孕酮 (CPA)
CPA 是一种孕激素，在更高的剂量下也作为 AR 拮抗剂 ([Aly W., 2019][319])。它已经以相对较高的剂量用于女性倾向跨性别者，以利用其 AR 拮抗作用 ([Aly W., 2019][319])。作为典型剂量的 CPA 所带来的强孕激素暴露的结果，除了其 AR 拮抗作用外，该药物还大幅抑制了睾酮水平 ([Aly W., 2019][319])。相对低剂量的 CPA (如 5–10 mg/天) 能够最大限度地抑制睾酮水平，甚至在与低剂量的雌激素结合使用的情况下 ([Aly W., 2019][319])。由于 CPA 存在各种剂量依赖性风险，近年来，该药物的给药剂量已大幅下降。较低剂量的 CPA 可能会只成为纯孕激素，仅有很小或不明显的 AR 拮抗作用。然而，较高剂量的 AR 拮抗作用是不必要的，因为 CPA 在与雌二醇结合后可以导致睾酮水平被抑制到女性范围。
[319]: https://transfemscience.org/articles/cpa-dosage/
有报告指出，CPA 会产生疲劳和轻微体重增加的副作用 ([Belisle & Love, 1986][320]; [Hammerstein, 1990][321])。它可能导致性功能障碍 ([维基][322]; [Aly W., 2019][323]) ，并有小的抑郁情绪变化的风险 ([维基][324]; [Aly W., 2019][325])。CPA 会产生类似怀孕的乳房变化 ([Kanhai et al., 2000][326]) ，有时会在女性倾向跨性别者中引起 [泌乳][327] 的副作用 ([Gooren, Harmsen-Louman, & van Kessel, 1985][328]; [Schlatterer et al., 1998][329]; [Bazarra-Castro, 2009][330])。与其他孕激素一样，在雌激素治疗中加入低剂量的 CPA 与血栓和乳腺癌的风险增加有关 ([维基][331]; [维基][332]; [Aly W., 2020][333])。高剂量的 CPA 似乎比低剂量的血栓风险更大 ([维基][331])。CPA 还与 [高催乳素水平][334] 有关 ([维基][322]) ，并与某些非癌性脑瘤有关，包括催乳素瘤和脑膜瘤 ([维基][335]; [Aly W., 2020][336])。高剂量的 CPA 与 [肝脏的异常变化][337] 有关，并导致罕见的肝脏毒性病例 ([维基][338])。然而，在剂量低于 20mg/天时，这可能不是一个问题 ([维基][338])。在 CPA 治疗期间，监测 [催乳素][339] 水平以发现催乳素瘤，监测肝功能以发现肝脏毒性是被建议的。通过使用最低的有效剂量，CPA 的副作用和风险可能会降到最低，这比传统使用的剂量低得多 ([Aly W., 2019][340])。
[320]: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)49873-0
[321]: https://doi.org/10.1007/978-3-642-74612-3_35
[322]: https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#High_prolactin_levels
[323]: https://transfemscience.org/articles/progestogens-sexual-desire/
[324]: https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#Depression
[325]: https://transfemscience.org/articles/cpa-depression/
[326]: https://doi.org/10.1097/00000478-200001000-00009
[327]: http://en.wikipedia.org/wiki/Lactation
[328]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1985.tb01081.x
[329]: https://doi.org/10.1023/A:1018704630036
[330]: https://doi.org/10.5282/edoc.9984
[331]: https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#Blood_clots
[332]: https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#Breast_cancer
[333]: https://transfemscience.org/articles/breast-cancer/
[334]: http://en.wikipedia.org/wiki/Hyperprolactinemia
[335]: https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#Brain_tumors
[336]: https://transfemscience.org/articles/cpa-meningioma/
[337]: https://en.wikipedia.org/wiki/Elevated_transaminases
[338]: https://en.wikipedia.org/wiki/Side_effects_of_cyproterone_acetate#Liver_toxicity
[339]: http://en.wikipedia.org/wiki/Prolactin
[340]: https://transfemscience.org/articles/cpa-dosage/
值得注意的是，CPA 没有被批准在美国使用，但在大多数其他国家可以使用。
#### 5α-还原酶抑制剂
睾酮在身体的某些组织内转化为 DHT ([Swerdloff et al., 2017][341])。DHT 是睾酮的一种雄性激素代谢物，其活性比睾酮高几倍。睾酮转化为 DHT 是由 [5α-还原酶][342] 介导的。存在 5α-还原酶并将睾酮转化为 DHT 的组织是有限的，主要包括皮肤、毛囊和前列腺。虽然 DHT 比睾酮更有效，但它作为循环激素的生物作用很小 ([Horton, 1992][343]; Swerdloff et al., 2017)。相反，睾酮作为主要的循环雄性激素，而 DHT 的作用是来自睾酮在组织内代谢成 DHT。
[341]: https://doi.org/10.1210/er.2016-1067
[342]: https://en.wikipedia.org/wiki/5%CE%B1-Reductase
[343]: https://doi.org/10.1002/j.1939-4640.1992.tb01621.x
5α-RI 抑制 5α-还原酶，从而阻止睾酮转化为 DHT。这导致 DHT 在循环和组织内的水平明显下降。由于 DHT 在组织内的作用是一种媒介，而不是循环激素，因此 5α-RI 的抗雄激素功效是有限的。这体现在它们在顺性别男性中的耐受性很好，并且不会导致他们明显的去男性化 ([Hirshburg, 2016][344])。5α-RI 的医学用途主要限于治疗男性和女性的头皮脱发、女性的多毛 (面部/身体毛发过多) 和男性的 [前列腺肥大][345]。它们对妇女的痤疮也可能有用，但这方面的证据非常有限 ([维基][346])。由于其特质，5α-RI 作为一般的抗雄激素对女性倾向跨性别者是不合适的。此外，DHT 水平与睾丸激素水平同步下降，在女性化激素治疗中抑制睾丸激素的产生，在睾丸激素水平在女性范围内的女性倾向跨性别者中常规使用 5α-RIs 可以说是不必要的 ([Irwig, 2020][347])。无论如何，5α-RI 对接受激素治疗、有持续体毛生长或头皮脱发的女性倾向跨性别者可能是有用的--因为它们已被证明在顺性别女性中是有用的 ([Barrionuevo et al., 2018][348])。然而，值得注意的是，AR 拮抗剂用于此类适应症的证据更好 ([van Zuuren et al., 2015][349])。这是直观的，因为 AR 拮抗剂同时阻断睾酮和 DHT，而 5α-RI 只阻止睾酮转化为 DHT。
[344]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5023004/
[345]: https://en.wikipedia.org/wiki/Benign_prostatic_hyperplasia
[346]: https://en.wikipedia.org/wiki/Finasteride#Research
[347]: http://doi.org/10.1111/andr.12881
[348]: https://doi.org/10.1210/jc.2017-02052
[349]: https://doi.org/10.1002/14651858.CD010334.pub2
5α-还原酶有三种亚型。度他雄胺可抑制 5α-还原酶的所有三种亚型，而非那雄胺只抑制其中的两种亚型。因此，度他雄胺是一种比非那雄胺更全面的 5α-还原酶。度他雄胺可使血液中的 DHT 水平降低 98%，而非那雄胺只能降低约 65%至 70%。由于几乎所有循环中的 DHT 都来自外周组织，这些下降表明组织中 DHT 的产生也在减少 (Horton, 1992)。根据这些发现，在治疗男性头皮脱发方面，已经发现度他雄胺比非那雄胺更有效 ([Zhou et al., 2018][350]; [Dhurat et al., 2020][351]; [维基][352]). 由于这些原因，尽管非那雄胺和度他雄胺都是有效的 5α-RI，但如果使用 5α-RI，度他雄胺可能是更好的选择 (Zhou et al., 2018; Dhurat et al., 2020)。
[350]: https://doi.org/10.2147/CIA.S192435
[351]: https://doi.org/10.1111/dth.13379
[352]: https://en.wikipedia.org/wiki/Dutasteride#Scalp_hair_loss
5α-RI 在女性倾向跨性别者中的一个潜在的不良影响是，它们可能会在一定程度上增加那些睾丸激素分泌没有被完全抑制的人的睾丸激素水平 (Leinung et al., 2018; [Aly W., 2019][353]; [Traish et al., 2019][354]; Irwig, 2020)。相对于正常男性范围，睾丸激素水平低的睾丸患者，DHT 似乎大大增加了对垂体促性腺激素分泌的负反馈 (Traish et al., 2019)。这对女性倾向跨性别者的治疗意义，如果有的话，是不确定的。
[353]: https://transfemscience.org/articles/oral-e2-leinung-2018/
[354]: https://doi.org/10.1016/j.sxmr.2018.06.002
5α-RI 的另一个潜在的不良作用是，它们不仅抑制 DHT 的产生，而且还抑制某些 [神经类固醇][355]。神经类固醇是作用于 [神经系统][356] 的类固醇—特别是大脑。5α-RI 抑制合成的神经类固醇的例子包括 [异孕酮][357]，其由孕酮形成，与 [3α-雄甾二醇][358]，其由由睾酮和 DHT 产生。研究表明，这些神经类固醇在情绪、焦虑、压力和其他认知/情感过程中具有重要的生物调控作用 ([King, 2013][359])。可能与此有关，5α-RI 与抑郁症的轻微风险有关 ([Welk et al., 2018][360]; [Deng et al., 2020][361]; [Dyson, Cantrell, & Lund, 2020][362]; [Nguyen et al., 2020][363]; [维基][364])。存在关于 5α-RI 的其他更显著和持续的副作用的说法 ([Traish, 2020][365])。然而，它们是基于低质量的报告，并且是有争议的 ([Fertig et al., 2016][366]; [Rezende, Dias, & Trüeb, 2018][367])。
[355]: https://en.wikipedia.org/wiki/Neurosteroid
[356]: https://en.wikipedia.org/wiki/Nervous_system
[357]: https://en.wikipedia.org/wiki/Allopregnanolone
[358]: https://en.wikipedia.org/wiki/3%CE%B1-Androstanediol
[359]: https://doi.org/10.1007/978-1-4614-5559-2_1
[360]: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2017.0089
[361]: https://doi.org/10.22037/uj.v16i7.5866
[362]: https://doi.org/10.1097/JU.0000000000001079
[363]: http://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.3385
[364]: https://en.wikipedia.org/wiki/5%CE%B1-Reductase_inhibitor#Emotional_changes
[365]: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.11.030
[366]: https://doi.org/10.1159/000450617
[367]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6369643/
临床 [剂量范围研究][368] 发现，比通常使用的剂量更低的非那雄胺和度他雄胺仍能提供大量或接近最大的 5α-还原酶抑制作用 ([Gormley et al., 1990][369]; [Vermeulen et al., 1991][370]; [Sudduth & Koronkowski, 1993][371]; [Drake et al., 1999][372]; [Roberts et al., 1999][373]; [Clark et al., 2004][374]; [Frye, 2006][375]; [Olsen et al., 2006][376]; [Harcha et al., 2014][377]; [Kuhl & Wiegratz, 2017][378])。例如，在一项使用非那雄胺的研究中，DHT 水平在 0.05mg/天时下降 49.5%，0.2mg/天时下降 68.6%，1mg/天时下降 71.4%，5mg/天时下降 72.2% (Drake et al., 1999)。DHT 水平的同步降低可以在头皮部分被局部展现 (Drake et al., 1999)。 在一项使用度他雄胺的研究中，DHT 水平在 0.05mg/天时下降 52.9%，0.5mg/天时下降 94.7%，2.5mg/天时下降 97.7%，5mg/天时下降 98.4% (Clark et al., 2004)。基于这些发现，如果需要，5α-RIs 有可能可以被以较低的剂量服用，以帮助减少药物费用。
[368]: https://en.wikipedia.org/wiki/Dose-ranging_study
[369]: https://doi.org/10.1210/jcem-70-4-1136
[370]: https://doi.org/10.1159/000471752
[371]: https://doi.org/10.1002/j.1875-9114.1993.tb02739.x
[372]: https://doi.org/10.1016/S0190-9622(99)80051-6
[373]: https://doi.org/10.1016/S0190-9622(99)80052-8
[374]: https://doi.org/10.1210/jc.2003-030330
[375]: https://doi.org/10.2174/156802606776743101
[376]: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2006.05.007
[377]: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2013.10.049
[378]: https://doi.org/10.1007/s10304-017-0126-2
5α-还原酶抑制剂是以片剂和胶囊的形式口服。
表格: 5α-还原酶抑制剂的可用形式和推荐剂量:
| 药品 | 途径 | 形式 | 剂量 |
| --------------- | ---- | ---- | -------------- |
| [度那雄胺][379] | 口服 | 胶囊 | 0.05–2.5 mg/天 |
| [非那雄胺][380] | 口服 | 片剂 | 0.05–5 mg/天 |
[379]: https://en.wikipedia.org/wiki/Dutasteride
[380]: https://en.wikipedia.org/wiki/Finasteride
#### GnRH 激动剂和拮抗剂
GnRH 激动剂和拮抗剂 (GnRHa) 的作用是阻断 GnRH 在垂体的作用，从而抑制 LH 和 FSH 的分泌。一个生理上的特性导致它们在身体的这一部分有相同的效果。这是因为 GnRH 通常是脉冲式分泌的，而当 GnRH 受体被持续激活时，如 GnRH 激动剂，垂体中的 GnRH 受体就会脱敏而变得不活跃。因此，GnRH 激动剂和 GnRH 拮抗剂都会取消性腺性激素的分泌。GnRHa 就像是一种可逆的性腺切除术，因此也被称为 "医学绝育"。只要同时服用雌激素以防止 [性激素缺乏][381]，GnRHa 基本上没有副作用或风险。由于这些原因，GnRHa 是理想的适合女性倾向跨性别者的抗雄激素药物。
[381]: https://en.wikipedia.org/wiki/Hypogonadism
GnRHa 被广泛用于抑制青少年跨性别者的青春期。但不幸的是，这些药物非常昂贵 (例如， 每年约 $10,000 美元) 而且医疗保险通常不包括成年跨性别者。因此，GnRHa 目前并不常用于成年女性倾向跨性别者。一个例外是英国，其 [国家卫生服务系统][382] (NHS) 保障所有成年跨性别者的 GnRH 激动剂。另一个例外是 [布舍瑞林][383] (Suprefact)，近年来某些东欧网上药店已经可以买到非常便宜的鼻腔喷雾剂 ([Aly W., 2018][384]).
[382]: https://en.wikipedia.org/wiki/National_Health_Service
[383]: https://en.wikipedia.org/wiki/Buserelin
[384]: https://transfemscience.org/articles/buserelin-inexpensive/
GnRH 激动剂在治疗开始时引起睾酮水平的短暂爆发 ([维基][385])。睾酮水平在大约 1 周内增加 1.5-2 倍，此后下降 ([维基][385])。绝育水平在 2 至 4 周内达到 ([维基][385])。相比之下，由于 GnRH 拮抗剂是通过阻断 GnRH 受体而不是最初激活它来发挥作用的，因此使用这些药物不会出现睾酮的爆发，其水平在用药后立即下降 ([维基][385])。如果需要，抗促性腺激素，如雌激素和孕激素，以及强效的雄激素受体拮抗剂，如比卡鲁胺，可用于预防或削弱 GnRH 激动剂治疗开始时的睾酮爆发的影响 ([维基][385])。
[385]: https://en.wikipedia.org/wiki/Transgender_hormone_therapy_(male-to-female)#GnRH_modulators
GnRH 激动剂必须每天皮下或肌肉注射一次，或每 1 至 6 个月注射一次（取决于配方）。另外，也可以每年通过 [手术植入][386] 一次，或作为 [鼻腔喷雾][387] 每天使用两到三次。
[386]: https://en.wikipedia.org/wiki/Subcutaneous_implant
[387]: https://en.wikipedia.org/wiki/Nasal_spray
表格: GnRH 激动剂的可用形式和推荐剂量:
| 药品 | 品牌 | 途径 | 形式 | 剂量 |
| --------------- | -------------------------------------- | -------------- | -------------------------- | --------------------- |
| [布舍瑞林][388] | Suprefact, 及其它 | 皮下注射 | 溶剂 | 200 μg/天<sup>a</sup> |
| | | | 植入 | 6.3 mg/2 月 |
| | | | | 9.45 mg/3 月 |
| | 鼻腔 | 喷雾 | 400 µg 3x/天<sup>b,c</sup> |
| [戈舍瑞林][389] | 唑拉地尔 (Zoladex) | 皮下注射 | 植入 | 3.6 mg/月 |
| | | | | 10.8 mg/3 月 |
| [组氨酸][390] | Supprelin LA, 梵塔斯 (Vantas) | 皮下植入 | 植入 | 50 mg/年 |
| [亮丙瑞林][391] | Lupron, 及其它 | 肌肉注射 | 溶液 | 1 mg/天 |
| | Eligard, Lupron Depot, 及其它 | 肌肉或皮下注射 | 悬浮液 | 3.75–7.5 mg/月 |
| | | | | 11.25–22.5 mg/3 月 |
| | | | | 30 mg/4 月 |
| | | | | 45 mg/6 月 |
| | 维阿杜尔 (Viadur) | 皮下植入 | 植入 | 65 mg/年 |
| [那法瑞林][392] | 西纳雷尔 (Synarel) | 鼻腔 | 喷雾 | 400–600 μg 2–3x/天 |
| [特普瑞林][393] | 癸吡胺 (Decapeptyl), Trelstar Depot/LA | 肌肉注射 | 悬浮液 | 3.75 mg/月 |
| | | | | 11.25 mg/3 月 |
[388]: https://en.wikipedia.org/wiki/Buserelin
[389]: https://en.wikipedia.org/wiki/Goserelin
[390]: https://en.wikipedia.org/wiki/Histrelin
[391]: https://en.wikipedia.org/wiki/Leuprorelin
[392]: https://en.wikipedia.org/wiki/Nafarelin
[393]: https://en.wikipedia.org/wiki/Triptorelin
<sup>a</sup> 第一周 500 μg 3x/天，之后 200 μg/天。 <sup>b</sup> 第一周 800 μg 3x/天，之后 400 μg 3x/天。 <sup>c</sup> 500 μg 2x/天 可替代 400 μg 3x/天 使用，但会更不有效 (70% 睾酮水平减少 (至 ~180 ng/dL) 而不是 90% 睾酮水平减少 (至 ~50 ng/dL)，根据布舍瑞林治疗前列腺癌的现有研究结果) ([Aly W., 2018][394]; [维基][395])。
[394]: https://transfemscience.org/articles/buserelin-inexpensive/
[395]: https://en.wikipedia.org/wiki/Buserelin#Pharmacodynamics
第一批 GnRH 拮抗剂是为每月一次的肌肉注射或皮下注射使用而开发的。最近，口服 GnRH 拮抗剂，如 elagolix 和 [relugolix][396] 已被引入医疗用途 ([Aly W., 2018][397]; [Aly W., 2019][398])。它们可被每天服用一次或两次。
[396]: https://en.wikipedia.org/wiki/Relugolix
[397]: https://transfemscience.org/articles/elagolix-approval/
[398]: https://transfemscience.org/articles/relugolix-approval/
表格: GnRH 拮抗剂的可用形式和推荐剂量:
| 药品 | 品牌 | 途径 | 形式 | 剂量 |
| --------------------------- | -------- | -------- | ------ | ------------------------------ |
| [阿巴瑞克 (Abarelix)][399] | Plenaxis | 肌肉注射 | 悬浮液 | 113 mg/月 |
| [地加瑞克 (Degarelix)][400] | Firmagon | 皮下注射 | 溶液 | 80 mg/月<sup>a</sup> |
| [Elagolix][401] | Orilissa | 口服 | 片剂 | 150–200 mg 1–2x/天<sup>b</sup> |
| [Relugolix][402] | Relumina | 口服 | 片剂 | 40 mg/天 |
[399]: https://en.wikipedia.org/wiki/Abarelix
[400]: https://en.wikipedia.org/wiki/Degarelix
[401]: https://en.wikipedia.org/wiki/Elagolix
[402]: https://en.wikipedia.org/wiki/Relugolix
<sup>a</sup> 第一个月是 240 mg 然后才是 80 mg 每月。<sup>b</sup> 150 mg 1x/天 比 200 mg 2x/天 更不有效 (其仅对顺性别女性的性腺激素进行全面抑制) ([维基][403])。
[403]: https://en.wikipedia.org/wiki/Elagolix#Pharmacodynamics
#### 附记
使用抗雄激素的个体之间的差异性相对较小。
在切除性腺后，可以停止使用抗雄激素。如果出现不必要的雄激素依赖性症状，如痤疮、皮脂溢出或头皮脱发，那么可以继续使用较低剂量的 AR 拮抗剂，如 100 至 200 mg/天 的螺内酯或 12.5 至 25 mg/天 的比卡鲁胺。
### 雄性激素和同化类固醇
除了雌激素、孕激素和抗雄激素外，[雄激素/合成代谢类固醇][404] (AAS) 有时也被用于女性化激素治疗中。这是当睾丸激素水平低时 (如，低于女性平均水平 30 ng/dL)，需要雄性激素替代。有人提出，足够水平的睾丸激素可能会带来一些好处，如增加性欲、改善情绪和能量、对皮肤健康和 [皮下脂肪团][405] 产生积极影响 ([Avram, 2004][406])，以及增加肌肉大小和力量 ([Huang & Basaria, 2017][407])。然而，目前没有足够的临床证据来支持这种好处 ([维基][408])。无论如何，雄性激素治疗的可能选择包括 [睾酮][409]，[脱氢表雄酮][410] (DHEA; prasterone) 和 [癸酸诺龙][411] (ND) ([Aly W., 2020][412])。
[404]: https://en.wikipedia.org/wiki/Anabolic_steroid
[405]: https://en.wikipedia.org/wiki/Cellulite
[406]: https://doi.org/10.1080/14764170410003057
[407]: https://doi.org/10.1007/978-3-319-42451-4_10
[408]: https://en.wikipedia.org/wiki/Testosterone_(medication)#Women
[409]: https://en.wikipedia.org/wiki/Testosterone_(medication)
[410]: https://en.wikipedia.org/wiki/Prasterone
[411]: https://en.wikipedia.org/wiki/Nandrolone_decanoate
[412]: https://transfemscience.org/articles/nandrolone/
## 治疗的监测
接受激素治疗的女性倾向跨性别者应进行定期的实验室 [监测][413]，通过 [血检][414] 的形式。应测量总雌二醇水平和总睾酮水平，以评估治疗的有效性并确定是否需要调整药物。游离睾酮、游离雌二醇、[雌酮][415] (E1)、双氢睾酮 (DHT)、黄体生成素 (LH)、卵泡刺激素 (FSH) 和 [性激素结合球蛋白][416] (SHBG) 的水平也可以被测量以提供进一步的信息，尽管它们不是绝对必要的。如果使用黄体酮，可以测量黄体酮水平。然而，在口服黄体酮的特定情况下，黄体酮水平应该用基于 [质谱][417] 的测试来测量，而不是用 [免疫分析法][418] ([Aly W., 2018][419]; [维基][420])。与此相反，两种类型的检测方法都可以用于非口服黄体酮。
[413]: https://en.wikipedia.org/wiki/Monitoring_(medicine)
[414]: https://en.wikipedia.org/wiki/Blood_test
[415]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estrone
[416]: https://en.wikipedia.org/wiki/Sex_hormone-binding_globulin
[417]: https://en.wikipedia.org/wiki/Mass_spectrometry
[418]: http://en.wikipedia.org/wiki/Immunoassay
[419]: https://transfemscience.org/articles/oral-p4-low-levels/
[420]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_progesterone#Oral_progesterone
对于服用比卡鲁胺或大剂量 CPA (≥20 mg/天) 的女性倾向跨性别者，[肝功能检查][421] (LFTs) 应被定期进行以监测肝脏毒性。对于具有高钾血症相关风险因素 (如，高龄) 并正在服用螺内酯的人，应监测血钾水平。对于服用大剂量雌激素和/或孕激素 (重点是 CPA)的女性倾向跨性别者，[催乳素][422] 水平应被定期测量，以监测催乳素瘤的发生。如果这些测试结果异常，根据情况及其严重性，应减少剂量或完全停用特定的药物，或酌情用替代药物代替。
[421]: https://en.wikipedia.org/wiki/Liver_function_tests
[422]: http://en.wikipedia.org/wiki/Prolactin