Revised Genital E2 & Bica. Adoption
Bersella
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# 比卡鲁胺在女性化激素治疗方面的使用状况，以及医学界对其的接受情况
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作者 [Aly W.](https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/)
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首次发表于 2020 年 7 月 1 日
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最后修改于 2022 年 3 月 7 日
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译者 [Bersella AI](https://bersella-ai.cc)
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翻译于 2022 年 5 月 27 日
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> - 作者 [Aly W.](https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/)
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> + 首次发表于 2020 年 7 月 1 日
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> + 最后修改于 2022 年 9 月 26 日
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> - 译者 [Bersella AI](https://bersella-ai.cc)
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> + 翻译于 2022 年 11 月 14 日
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## 译者按
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1. <u>**⚠ 免责声明：本文不构成任何医疗、处方建议。** 如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。</u>
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1. **<u>⚠免责声明：本文不构成任何医疗、处方建议。 如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。</u>**
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1. 以下《指南》《跨性别……指南》等应当皆指代同一事物，原文如此。
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1. 因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。
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除了用于女性倾向跨性别者和患有前列腺癌的男性之外，比卡鲁胺还被研究用于治疗其他人群中由雄激素引起的症状。例如，其被用于治疗顺性别妇女的多毛症；部分人患有多囊卵巢综合征，其余则没有<sup>([Müderris, Bayram, & Güven, 1999][mbg99]; [Müderris et al., 2002][m02]; [Bahceci et al., 2004][b04]; [Müderris & Öner, 2009][mo09], [PDF][mo09_pdf], [英语译文][mo09_eng]; [Moretti et al., 2016][m16]; [Moretti et al., 2018][m18]; [维基百科][wiki_use_bica_s])</sup>。比卡鲁胺还被研究了结合阿那曲唑（Arimeidex 品牌；一种芳香化酶抑制剂）用于顺性别男孩的非促性腺激素相关性早熟的治疗上<sup>([Kreher et al., 2006][k06]; [Lewis et al., 2009][l09]; [Mitre & Lteif, 2009][ml09]; [Stenger et al., 2009][s09]; [Lenz et al., 2010][l10]; [Reiter et al., 2010][r10]; [Tessaris et al., 2012][t12]; [Özcabı et al., 2015][o15]; [Kor, 2018][k18]; [Arya & Davies, 2019][ad19]; [Nabhan & Eugster, 2019][ne19]; [Finkle et al., 2020][f20]; [Gurnurkar, DiLillo, & Carakushansky, 2021][gdc21]; [维基百科][wiki_use_bica_m])</sup>。此类性早熟很罕见，其中促性腺激素释放激素（GnRH）调节机制失去了作用。在美国，这种比卡鲁胺结合阿那曲唑的特定疗法已完成了二期临床试验，并提交了新药申请，但未获通过；原因是在主要疗效终点——限制身高上之效果的证据尚不充分<sup>([AstraZeneca, 2008][az08])</sup>。不过，尽管在适应症之外，比卡鲁胺仍被用于该疗法；而在经美国食品药品监管局（FDA）批准的 Casodex 药品标示中，亦提及了比卡鲁胺的这项用途<sup>([FDA, 2017][fda17])</sup>。
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到了 2015 年中，比卡鲁胺在女性倾向跨性别者当中的使用和相关讨论稀少的事实，开始有了改变。维基百科上有关比卡鲁胺的内容，从最基本的页面逐步扩充了起来；现在有了更丰富的用药信息。此外，在网络圈子里，一些女性倾向跨性别者开始提倡本群体使用比卡鲁胺——例如正叙述其较之于现成选项的优势、以及其用于女性化激素治疗的优良潜力的笔者。
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今后一段时间里，许多开明的医务工作者，都开始接纳比卡鲁胺用在女性倾向跨性别者上。其中，最早的一项对女性倾向跨性别者使用比卡鲁胺的临床研究，开始于 2013 年；其论文摘要于 2017 年发表，全文则于 2019 年发表<sup>([Neyman, Fuqua, & Eugster, 2017][nfe17]; [Neyman, Fuqua, & Eugster, 2019][nfe19])</sup>。该研究是一项规模较小的回顾性图表总结，针对的是比卡鲁胺作为二线青春期阻断剂用于跨性别女孩——其保险拒绝给付其 GnRH 类似物的费用。目前为止，该研究仍为在比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者方面的唯一数据来源。虽然从各方面而言，其数据并不出色，但起码还算正规。该研究的发起者早前还发表了有关患有非促性腺激素相关性早熟的男孩们使用比卡鲁胺作为青春期阻断剂的论文<sup>(例如 Lenz et al., 2010; [Haddad & Eugster, 2012][he12])</sup>。Neyman, Fuqua 和 Eugster (2019) 的发现——尽管资料有限——有助于让医务工作者和学者对比卡鲁胺在女性化激素治疗当中的应用产生浓厚的兴趣。
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今后一段时间里，许多开明的医务工作者，都开始接纳比卡鲁胺用在女性倾向跨性别者上。其中，最早的一项对女性倾向跨性别者使用比卡鲁胺的临床研究，开始于 2013 年；其论文摘要于 2017 年发表，全文则于 2019 年发表<sup>([Neyman, Fuqua, & Eugster, 2017][nfe17]; [Neyman, Fuqua, & Eugster, 2019][nfe19])</sup>。该研究是一项规模较小的回顾性图表总结，针对的是比卡鲁胺作为二线青春期阻断剂用于跨性别女孩——其保险拒绝给付其 GnRH 类似物的费用。目前为止，该研究仍为在比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者方面的唯一数据来源。虽然从各方面而言，其数据并不出色，但起码还算正规。该研究的发起者早前还发表了有关患有非促性腺激素相关性早熟的男孩们使用比卡鲁胺作为青春期阻断剂的论文<sup>(例如 [Lenz et al., 2010][l10]; [Haddad & Eugster, 2012][he12])</sup>。Neyman, Fuqua 和 Eugster (2019) 的发现——尽管资料有限——有助于让医务工作者和学者对比卡鲁胺在女性化激素治疗当中的应用产生浓厚的兴趣。
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无论如何，在当下，比卡鲁胺尚未在女性倾向跨性别者当中被广泛采用；这是因为，比卡鲁胺成为女性化激素治疗的一种选项的时间还不太久，而且关于女性倾向跨性别者使用之的研究与描述还很稀缺，其安全性亦引起担忧。事实上，《跨性别激素治疗指南》亦普遍未曾对此有过提及。目前，比卡鲁胺的使用基本上局限于一些思想更灵活的医务工作者、以及自行安排跨性别激素治疗用药（DIY）的人群里。
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比卡鲁胺在顺性别妇女改善和雄激素相关的皮肤及体毛状况上的使用，正被逐渐接受并加以描述。例如，在意大利进行的、有关比卡鲁胺用于多毛症的一项严谨的三期随机对照试验，近期已被公开发表<sup>([Moretti et al., 2018][m18])</sup>。此外，一项有关比卡鲁胺用于顺性别妇女脱发的回顾性图表总结，业已于近期公开发表<sup>([Fernandez-Nieto et al., 2019][fn19]; [Ismail et al., 2020][i20]; [Fernandez-Nieto et al., 2020][fn20]; [Moussa et al., 2021][m21])</sup>。这些有关体毛的研究发现了使用比卡鲁胺后的较低、但显著的肝功能病变发生率。
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一些跨性别医学研究者也对比卡鲁胺产生了兴趣<sup>([Aly W., 2019][alyw19_lit])</sup>。其中可能尤其要关注的是，美国内分泌学会 2009、2017 年版《跨性别激素治疗指南》<sup>(Hembree et al., 2009; Hembree et al., 2017)</sup>的领衔作者：Wylie Hembree，在近期的评述中对比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者做了积极评价<sup>([Fishman, Paliou, Poretsky, & Hembree, 2019][fpph19])</sup>。Hembree 及其同行提到了近期有关比卡鲁胺用于顺性别妇女多毛症的三期试验，以及有关比卡鲁胺作为青春期阻断剂用于跨性别女孩的研究，以支持将其用于女性倾向跨性别者的可能性。另一位在跨性别医学领域的主要学者、美国内分泌学会版《指南》<sup>(Hembree et al., 2017; [Mitchell, 2020][m20])</sup>的联名作者：Guy T’Sjoen，在一篇与其同行创作的评述里，似乎也对比卡鲁胺持开放态度<sup>([Iwamoto et al., 2019][i19])</sup>。特别是在美国以外的学者，对比卡鲁胺的态度可能更开放，这归功于醋酸环丙孕酮——在美国以外使用最广泛的一种抗雄制剂——长期使用后引起的健康顾虑<sup>([Aly W., 2020][alyw20_meni])</sup>。密歇根州立大学的学者：John Randolph，同样对比卡鲁胺作出了积极评价<sup>([Randolph, 2018][r18])</sup>，不过此后他似乎改变了他的观点<sup>([Michigan Medicine, 2020][mm20])</sup>。而另一方面，其他学者并不那么欢迎比卡鲁胺在女性倾向跨性别者当中的使用<sup>(例如 [Hamidi & Davidge-Pitts, 2019][hdp19]; [Cocchetti et al., 2020][c20])</sup>。
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一些跨性别医学研究者也对比卡鲁胺产生了兴趣<sup>([Aly W., 2019][alyw19_lit])</sup>。其中可能尤其要关注的是，美国内分泌学会 2009、2017 年版《跨性别激素治疗指南》<sup>(Hembree et al., 2009; Hembree et al., 2017)</sup>的领衔作者：Wylie Hembree，在近期的评述中对比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者做了积极评价<sup>([Fishman, Paliou, Poretsky, & Hembree, 2019][fpph19])</sup>。Hembree 及其同行提到了近期有关比卡鲁胺用于顺性别妇女多毛症的三期试验，以及有关比卡鲁胺作为青春期阻断剂用于跨性别女孩的研究，以支持将其用于女性倾向跨性别者的可能性。
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另一位在跨性别医学领域的主要学者、美国内分泌学会版《指南》<sup>(Hembree et al., 2017; [Mitchell, 2020][m20])</sup>的联名作者：Guy T’Sjoen，在一篇与其同行创作的评述里，似乎也对比卡鲁胺持开放态度<sup>([Iwamoto et al., 2019][i19])</sup>。特别是在美国以外的学者，对比卡鲁胺的态度可能更开放，这归功于醋酸环丙孕酮——在美国以外使用最广泛的一种抗雄制剂——长期使用后引起的健康顾虑<sup>([Aly W., 2020][alyw20_meni])</sup>。密歇根州立大学的学者：John Randolph，同样对比卡鲁胺作出了积极评价<sup>([Randolph, 2018][r18])</sup>，不过此后他似乎改变了他的观点<sup>([Michigan Medicine, 2020][mm20])</sup>。而另一方面，其他学者并不那么欢迎比卡鲁胺在女性倾向跨性别者当中的使用<sup>(例如 [Hamidi & Davidge-Pitts, 2019][hdp19]; [Cocchetti et al., 2020][c20])</sup>。
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只要给以适当的健康监测，比卡鲁胺较低的风险应可为跨性别医学界所接受。这种情况就跟有极低的严重不良反应发生率的其它药品一样：诸如螺内酯（高钾血症），醋酸环丙孕酮（良性脑膜瘤、血栓、乳腺癌、肝毒性），等等。考虑到其风险，比卡鲁胺可能最终不会被推荐用于一线治疗。不过，如果其它抗雄制剂的可行性因为某些缘故（例如，未按预期起效、耐受度低、有禁忌症、无法获取等）而变得更低、以至不具备，那么比卡鲁胺可作为二线治疗的一种选项。跨性别医学界做的还不够。在比卡鲁胺可被女性倾向跨性别者广泛接纳、或者为《跨性别激素治疗指南》所广泛推荐之前，可能需要更多的相关进展才行——也即，对真正的女性倾向跨性别者使用比卡鲁胺进行研究并加以描述。
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### 后记一
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2021 年 3 月，芬威健康版《跨性别健康临床实践指南》自 2015 年 10 月以来首次获得更新：
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2021 年 3 月，芬威健康版《跨性别健康临床实践指南》自 2015 年 10 月以来首次获得更新<sup>([Aly W., 2020][aw20-guide])</sup>：
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- Thompson, J., Hopwood, R. A., deNormand, S., & Cavanaugh, T. (2021). Medical Care of Trans and Gender Diverse Adults. Boston: Fenway Health. [[网址][T21] [PDF文档][T21_PDF]]
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- Thompson, J., Hopwood, R. A., deNormand, S., & Cavanaugh, T. (2021). Medical Care of Trans and Gender Diverse Adults. Boston: Fenway Health. [[网址][t21]] [[PDF文档][t21_pdf]]
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之所以提及此次更新，是因为该《指南》将比卡鲁胺列为女性倾向跨性别者的抗雄制剂选项之一。尽管该《指南》出于有关比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者的描述有限、以及其微弱的肝毒性风险之缘故，并未推荐其作为一线用药；但允许了在女性化激素治疗当中谨慎使用之：
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本站在他处亦提供了从该《指南》节选的有关女性倾向跨性别者使用比卡鲁胺的内容<sup>([Aly W., 2019][alyw19_lit_sahiv])</sup>。
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_更新：_ 该《指南》的领衔作者——Anastacia Tomson 博士，是一名跨性别女性，其显然深受 [Will Powers 博士及其跨性别护理讲座][alyw19_powers]的影响。这可能解释了为何该《指南》的推荐有异于常规。
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### 后记三
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2022 年 9 月，[世界跨性别人士健康专业协会][WPATH]（WPATH）发布了第八版《[跨性别及性别多元化人群健康护理标准][SOC8]》（SOC8）<sup>([Coleman et al., 2022][C22])</sup>。该《标准》是现有最权威的跨性别护理指南之一，由健康护理专家担任顾问。此指南在以下两个片段中简要讨论了比卡鲁胺：
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> 比卡鲁胺是一种抗雄制剂，用于治疗前列腺癌。其竞争性结合于雄激素受体，从而阻止雄激素与受体结合。有关比卡鲁胺用于女性倾向跨性别群体的数据非常稀少，其安全性资料也很缺乏。有一项小型研究探索了将 50 mg/天的比卡鲁胺作为青春期阻断剂，用于 23 名无法获得 GnRH 类似物治疗的青少年女性倾向跨性别者<sup>(Neyman et al., 2019)</sup>。这 23 人均发生了乳房发育——这与接受比卡鲁胺治疗的前列腺癌患者的普遍现象一致。
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比卡鲁胺已被指出可引起罕见的暴发性肝中毒，并导致死亡<sup>(O’Bryant et al., 2008)</sup>。考虑到比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者的情况尚未得到充分研究，我们并不推荐其用于常规治疗。
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> 在药物的选择上，我们建议采用已被研究用于多名跨性别者的药物（如雌激素、醋酸环丙孕酮与 GnRH 激动剂），而非鲜少或从未经过有同行评议的科学研究的药物（如比卡鲁胺、直肠给药的孕酮等）<sup>(Angus et al., 2021; Butler et al., 2017; Efstathiou et al., 2019; Tosun et al., 2019)</sup>。
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如上文所述，由于缺乏相关研究、且有潜在风险，《标准》并未建议将比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者的常规治疗。本文也已提到，在比卡鲁胺得到主流《跨性别护理指南》的认可之前，可能还需要更多研究探索其用于女性倾向跨性别者的情况。
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## 参考文献
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@ -158,13 +164,17 @@ _更新：_ 该《指南》的领衔作者——Anastacia Tomson 博士，是一
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[mm20]: http://www.med.umich.edu/1libr/ComprehensiveGenderServicesProgram/MMapproachFemGenderAffirmingHormones.pdf
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[hdp19]: https://doi.org/10.1016/j.ecl.2019.02.001
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[c20]: https://doi.org/10.3390/jcm9061609
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[aw20-guide]: https://transfemscience.org/articles/transfem-hormone-guidelines/
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[t21]: https://www.lgbtqiahealtheducation.org/publication/medical-care-of-trans-and-gender-diverse-adults-2021/
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[t21_pdf]: https://www.lgbtqiahealtheducation.org/wp-content/uploads/2021/07/Medical-Care-of-Trans-and-Gender-Diverse-Adults-Spring-2021.pdf
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[alyw19_lit_t]: https://transfemscience.org/articles/bica-literature/#thompson-et-al--fenway-health-2021
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[sahiv21]: https://doi.org/10.4102/sajhivmed.v22i1.1299
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[sahiv21_pdf]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8517808/pdf/HIVMED-22-1299.pdf
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[alyw19_lit_sahiv]: https://transfemscience.org/articles/bica-literature/#tomson-et-al-2021--southern-african-hiv-clinicians-society-sahcs
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[alyw19_powers]: https://transfemscience.org/articles/powers-fact-check/
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[WPATH]: https://zh.wikipedia.org/wiki/%E4%B8%96%E7%95%8C%E8%B7%A8%E6%80%A7%E5%88%AB%E4%BA%BA%E5%A3%AB%E5%81%A5%E5%BA%B7%E4%B8%93%E4%B8%9A%E5%8D%8F%E4%BC%9A
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[SOC8]: https://en.wikipedia.org/wiki/Standards_of_Care_for_the_Health_of_Transgender_and_Gender_Diverse_People
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[C22]: https://doi.org/10.1080/26895269.2022.2100644
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[table_2a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Published_case_reports_of_bicalutamide-associated_liver_injury
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[table_2b]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Published_case_reports_of_bicalutamide-associated_lung_toxicity
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[table_2c]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Side_effects_of_combined_androgen_blockade_with_nonsteroidal_antiandrogens
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# 经阴囊及新阴唇给药对女性倾向跨性别者经皮雌二醇吸收的极大增强
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# 关于女性倾向跨性别者以阴囊及新阴唇给予透皮雌二醇可极大增强吸收率的简论
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作者 [Aly W.](https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/)
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> - 作者 [Aly W.][AUTHOR]
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> + 首次出版于 2019 年 3 月 29 日
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> + 最后修改于 2022 年 4 月 27 日
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> + [原文出处][ORIGIN]
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> - 译者 [昭心][TRANSLATOR]、[Bersella AI][REVISOR]
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> + 翻译于 2022 年 11 月 14 日
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首次出版于 2019 年 3 月 29 日
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[ORIGIN]: https://transfemscience.org/articles/genital-e2-application/
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[AUTHOR]: https://transfemscience.org/about/#aly-w
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[TRANSLATOR]: https://limelight.moe/u/昭心
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[REVISOR]: https://bersella-ai.cc/about-me/
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最后修改于 2021 年 10 月 23 日
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## 译者按
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译者 [昭心](https://limelight.moe/u/昭心)
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1. **<u>⚠免责声明：本文不构成任何医疗、处方建议。如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。</u>**
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1. 因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。
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翻译于 翻译于 2021 年 10 月 27 日
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## 免责声明
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本文由英文[原文][1]翻译而成。由于译者的能力有限，对原文，尤其是专业内容的翻译可能存在错误。本文不构成任何医疗、处方建议。如有需要，请读者在专业医疗工作者指导下接受治疗。
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[1]: https://transfemscience.org/articles/genital-e2-application/
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## 摘要
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生殖器皮肤，如阴囊、阴茎和阴唇皮肤，似乎比其他皮肤区域的吸收能力更强。过往对雌二醇和睾酮等激素药物的经皮给药大多应用于手臂、臀部和腹部等区域。对这类药物的经生殖器皮肤给药的研究非常有限。平均而言，100 μg/天 剂量的经皮雌二醇贴剂通常会导致约 100 pg/ml 的雌二醇水平。阿根廷一项针对男性前列腺癌患者的雌二醇贴剂经阴囊给药的临床研究发现，与经前臂给药相比，经阴囊给药能提供高得多的雌二醇水平。经阴囊给药 100 μg/天 剂量的雌二醇贴剂能提供平均 500 pg/ml 的雌二醇水平。这与经阴囊给药的效率是经传统皮肤区域给药的效率的 5 倍的认知一致。经生殖器给药的强吸收效果可能对女性化激素治疗很有价值。那些对通过经传统皮肤区域给药所达到的雌二醇水平不太满意的女性倾向跨性别者可以通过经生殖器给药获得更高的雌二醇水平，以及在例如雌二醇单药治疗等情况下通过获得更高的雌二醇水平以抑制睾酮。
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> 外生殖器皮肤（如阴囊、阴茎和阴唇皮肤）的吸收能力似乎要强于其它皮肤区域。人们通常会将雌二醇、睾酮等透皮激素制剂应用于手臂、臀部和腹部等区域；不过对于外生殖器给药却鲜有研究。
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> 通常 100 μg/天剂量的雌二醇透皮贴片可引起平均约 100 pg/ml 的雌二醇水平。在阿根廷，有一项关于前列腺癌患者通过阴囊使用雌二醇贴片的临床研究发现，阴囊给药所提供的雌二醇水平比前臂给药高得多；在此 100 μg/天剂量的雌二醇透皮贴片能引起平均 500 pg/ml 的雌二醇水平。这与以下认知一致：阴囊给药的效率是常规皮肤部位的 5 倍。
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> 至于雌二醇透皮凝胶用于外生殖器的用法，至今尚未有文献评估；但有关睾酮凝胶与乳剂用于阴囊的研究已发现，相比于常规皮肤部位，阴囊给药引起的睾酮水平要高出 5-8 倍。由于雌二醇与睾酮的化学性质相似，且通过阴囊给予的雌二醇贴片同样可达到高雌二醇水平，故这项发现应该可推导至雌二醇凝胶。
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> 对于女性化激素治疗，外生殖器对雌二醇的高吸收率也许大有可为。如果女性倾向跨性别者通过透皮给药并不能达到理想的雌二醇水平，需要更高水平（例如在高剂量雌激素单药疗法当中）来抑制睾酮；那么可改为外生殖器给药。
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## 引言
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## 前言
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最近，作者研读了以下关于雌二醇贴剂经阴囊给药在男性前列腺癌的高剂量雌激素疗法中的应用的研究。
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雌二醇可通过多种[形式][WIKI1]与[途径][WIKI2]给药<sup>([维基百科][WIKI3])</sup>。其中一种途径是[透皮给药][WIKI4]，其形式包括[雌二醇贴片][WIKI3-TP]、[凝胶][WIKI3-TG]、[乳剂][WIKI3-OTF]与[喷雾剂][WIKI3-OTF]；不过，贴片与凝胶是迄今使用最多的。传统上，透皮雌二醇会被应用于手臂、腹部等皮肤部位。
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每块 100 μg/天的雌二醇贴片通常可引起 50-100 pg/mL 左右的雌二醇水平；而每 3 mg/天的雌二醇凝胶引起的水平通常约为 100 pg/mL<sup>([Aly W., 2020][AW20-EED]; [维基百科][WIKI3])</sup>。不过，雌二醇水平[在个体间差别][WIKI4]显著<sup>([维基百科][WIKI3-VIP])</sup>；在透皮雌二醇的形式与剂量相同的情况下，某些人会有偏高或者偏低的雌二醇水平。对一部分人而言，其雌二醇水平可能低得不足以产生理想的疗效，对睾酮的抑制作用也不充分；如使用高剂量透皮雌二醇单药疗法，其也很难获得抑制睾酮所需的高雌二醇水平。
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||||
- Premoli, F., Re, I., Asenjo, G., Maximino, G., & Micheletti, L. (2005). Tratamiento del Cáncer de Próstata Avanzado con Estrógenos Transdérmicos Escrotales (ETE). [Transdermal Scrotal Estrogen Patches (TSEP) in the Treatment of Advanced Prostate Cancer.] Revista Argentina de Urología, 70(4), 231–241. [[Google Scholar][2]] [[URL][3]] [[PDF][4]] [[翻译][5]]
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1960 年代，一篇有关[氢化可的松][WIKI6]用于人皮肤不同部位的透皮[吸收率][WIKI7]的临床研究论文公开发表<sup>([Feldmann & Maibach, 1967][FM67]; [相关材料][FM67-SUPPL])</sup>。（需要指出，氢化可的松——也称[皮质醇][WIKI6A]——作为一种[甾体激素][WIKI8]，在结构上与[雌二醇][WIKI9]、[睾酮][WIKI10]等[性激素][WIKI11]很相似。）此研究将氢化可的松[用放射性同位素标记][WIKI12]，并将其溶液涂抹于男性的不同皮肤部位，然后对用药后排出的尿液中的放射性物质（氢化可的松及其代谢物）之含量进行测定<sup>(Feldmann & Maibach, 1967)</sup>。
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研究者发现，尿液的放射性在不同用药部位之间有很大分别；其中，[阴囊][WIKI13]给药后所检出的放射性远远高于前臂及其它部位。不同部位用药后的尿液放射性系数分别为（以前臂为基准，由高到低）<sup>(Feldmann & Maibach, 1967)</sup>：
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[2]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=3203160436559309066
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[3]: https://web.archive.org/web/20201112031803/https://www.sau-net.org/publicaciones/abstracts_70_4.html
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[4]: https://revistasau.org/index.php/revista/article/viewFile/3224/3168
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[5]: https://docs.google.com/document/d/1dteNhG9wewvNX5zj0YcXrVAuQFZdtcqWmUWVvgI5uKs/view
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- 阴囊（42.0）
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- 下颌角（13.0）
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- 前额（6.0）
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- 腋下（3.6）
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- 头皮（3.5）
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- 背部（1.7）
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- **前臂（1.0）**
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- 手掌（0.8）
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- 脚踝（0.4）
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- 足底（0.1）
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在讨论研究结果之前，本文将提供雌二醇贴剂经阴囊给药的一些背景和原理。只对研究结果感兴趣的读者可以直接跳转到研究结果部分。
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这是第一项表明了外生殖器（如阴囊）皮肤的透皮吸收率可显著高于其它皮肤部位的研究。
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从阴囊对氢化可的松及其它药物吸收更佳的发现，也衍生出了一个问题：雌二醇与睾酮用于外生殖器是否也具有更大的[生物利用度][WIKI14]。其中睾酮已在 1980 年代被确认有此特性，此后睾酮的阴囊贴片（品牌 Testoderm）得以研发并于 1993 年在美国批准上市<sup>([Place et al., 1990][P90]; [Mazer et al., 1992][M92]; [Atkinson, Chang, & Snyder, 1998][ACS98])</sup>。
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与此相反的是，透皮雌二醇似乎从未被研究用于阴囊；这也许是因为雌激素极少用于男性。不过，最近笔者偶然发现了这篇很晦涩的、关于患[前列腺癌][WIKI15]的男性在[高剂量雌激素疗法][WIKI16]当中通过阴囊使用[雌二醇透皮贴片][WIKI17]的研究论文：
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- Premoli, F., Re, I., Asenjo, G., Maximino, G., & Micheletti, L. (2005).
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Tratamiento del Cáncer de Próstata Avanzado con Estrógenos Transdérmicos Escrotales (ETE). [阴囊给药的透皮雌激素贴片（TSEP）在晚期前列腺癌治疗当中的应用]
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*Revista Argentina de Urología, 70*(4), 231–241.
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[[Google 学术][P05]] [[网页地址][P05-ARCHIVE]] [[PDF 文档][P05-PDF]] [[英译文][P05-ENG]]
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这应该是第一项、也是迄今唯一一项调研阴囊给药的透皮雌二醇的研究。其论文并非以英语撰写，因此早前的文献检索并未发现之。
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在讨论该研究的结果之前，下文将会介绍关于阴囊给药的[透皮雌二醇][WIKI18]的一些背景和原理。如读者对研究结果更感兴趣，可跳转到“[研究结果](#研究结果)”一章。
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## 背景
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由于在高剂量使用时具有强大的抗雄作用，雌激素经常在针对男性前列腺癌的治疗中作为雄激素剥夺治疗的一种手段被使用。雌激素通过其抗促性腺激素作用抑制性腺睾酮的产生，并能通过增加性激素结合球蛋白 (SHBG) 的产生和水平降低游离雄激素的比例，进而降低具有活性的雄激素的比例。大剂量雌激素治疗与性腺切除术和促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂和拮抗剂的疗效相当，但其具有独特的优缺点。雌激素疗法的优点包括减少潮热、保持骨密度、保留部分性欲、更好的生活质量、以及低得多的成本。其缺点包括女性化、男性乳房发育症（对顺性别男性来说乳房发育当然是不受欢迎的）、以及心血管毒性。与使用口服类或非生物相同的雌激素如己烯雌酚、炔雌醇和共轭雌激素相比，使用非经肠胃的生物相同的雌激素，如肌肉注射雌二醇酯和经皮给药雌二醇，是更好的选择，因为后者的心血管毒性倾向要低得多（[Aly W.，2020][6]）。
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高剂量的[雌激素][WIKI19]有很强的[抗雄激素][WIKI20]效力，因此常作为一种[雄激素匮乏疗法][WIKI21]，用于男性前列腺癌的治疗。具体而言，雌激素可通过其[抗促性腺激素][WIKI22]作用来抑制性腺[睾酮][WIKI23]的产生；同时，还可增加[性激素结合球蛋白][WIKI24] (SHBG) 的产生和血清水平，以降低游离（即具备生物活性）的[雄激素][WIKI25]之比例。大剂量雌激素疗法的抗雄效力，与[性腺切除术][WIKI26]和[促性腺激素释放激素][WIKI27] (GnRH) [激动剂][WIKI28]、[拮抗剂][WIKI29]相当，不过其具有独特的优缺点。
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雌激素疗法的优点包括减少[潮热][WIKI30]、保持[骨密度][WIKI31]、保留部分[性欲][WIKI32]、改善[生活质量][WIKI33]、以及低得多的成本。其缺点包括[女性化][WIKI34]、[男性乳房发育症][WIKI35]（对顺性别男性来说乳房发育当然是不受欢迎的）、以及[心血管毒性][WIKI36]。
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相比于[口服][WIKI37]或非生物同质性雌激素（如[己烯雌酚][WIKI38]、[炔雌醇][WIKI39]和[结合雌激素][WIKI40]），使用[非肠胃途径][WIKI41]、具[生物同质性][WIKI42]的雌二醇是更好的选择——例如[注射用雌二醇酯][WIKI43]和透皮雌二醇。这是因为后者的心血管毒性倾向要低得多<sup>([Aly W.，2020][AW20-ECBC])</sup>。
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[6]: https://transfemscience.org/articles/estrogens-coagulation-blood-clots/
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注射雌二醇酯可以有效对抗前列腺癌，但传统上用于治疗的长效雌二醇酯（如[聚磷酸雌二醇][WIKI44]与[十一酸雌二醇][WIKI45]）皆已停产。至于[戊酸雌二醇][WIKI46]、[环戊丙酸雌二醇][WIKI47]等短效雌二醇酯，尽管可作为替代，但其注射频率更频繁（例如每周注射一次），而且在全球多个地区的供应有限。此外，注射过程并不方便，且可能引起部分患者的痛苦和焦虑。
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透皮雌二醇贴片也较有效，但通常需要 3-4 个 100 μg/天的贴片才能完全抑制睾酮水平<sup>([Ockrim, Lalani, & Abel, 2006][OLA06]; [Langley et al., 2008][L08]; [Langley et al., 2021][L21])</sup>。同时使用多个贴片不仅可能带来不适，而且开销会很大。
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[透皮雌二醇凝胶][WIKI48]也曾被用于治疗前列腺癌，但其所需剂量很高（≥6 mg/天）；并且即使如此，也只能有限地提高雌二醇水平，对睾酮的抑制也不完全<sup>([Aly W., 2019][AW19-HDTE])</sup>。
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注射雌二醇酯可以有效对抗前列腺癌，但传统上用于治疗前列腺癌的长效雌二醇酯，如磷酸聚雌二醇磷酸酯和雌二醇十一酸酯已经停产。使用短效雌二醇酯是一种可行的替代方案，但患者必须更频发的接受注射（例如每周一次），并且短效雌二醇酯在世界上的许多地方仅有有限的供应。此外，注射并不方便，且对部分患者来说可能会引起痛苦和焦虑。经皮雌二醇贴剂可能有效，但通常需要大约 4 个 100 μg/天 的大贴剂才能完全抑制睾酮水平 ([Ockrim, Lalani, & Abel, 2006; Langley et al., 2008][7])。使用如此多的贴剂可能会导致不适且昂贵。也有患者使用经皮雌二醇凝胶，但其要求的剂量很高（≥6 mg/天），并且即使如此，也只能有限的提高雌二醇水平并有限的抑制睾酮水平([Aly W., 2019][8])。
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[透皮][WIKI4]药剂可经皮肤渗透吸收。不同皮肤部位的[吸收][WIKI7]能力有异。早在数十年前，人们便已认识到，阴囊皮肤对药剂的吸收能力远高于其它绝大多数部位<sup>([Feldmann & Maibach, 1967][FM67] [[相关材料][FM67-SUPPL]]; [维基百科][WIKI3-TA])</sup>。这里需要指出，最早用于医疗用途的[透皮睾酮贴片][WIKI49]，是阴囊贴片；这是因为男性所需的睾酮不少。此后，非阴囊给药的睾酮贴片才得以推出，而且为提供基本等量的睾酮，其尺寸必须变得更大<sup>([Behre & Nieschlag, 2012][BN12]; [Khera, 2013][K13])</sup>。
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综上，考虑到雌二醇在结构上近似于睾酮，可以认为透皮雌二醇制剂用于阴囊时也有远高于常规部位的吸收率。
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[7]: https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2008.07583.x
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[8]: https://transfemscience.org/articles/high-dose-transdermal-e2/
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说回上文“[前言](#前言)”一章提及的 Premoli 等人 (2005) 的研究：其对在前列腺癌治疗中通过阴囊使用单个透皮雌二醇贴片的状况进行了评估。研究者均来自阿根廷；在这个贫困率很高的国家，大部分人口无力承担高昂的药费。因此，除了雌激素疗法相对于常规抗雄激素疗法的优势以外，经济方面的因素也成为他们研究的动机之一。
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他们的基本目标是：为了能够完全抑制睾酮水平、并治疗前列腺癌，通过非肠胃给药、毒性更小的途径来达到较高的雌二醇水平，同时维持较小的开销、和较好的便利性。除了治疗前列腺癌之外，这与许多女性倾向跨性别者的治疗目标非常相似。因此，这种疗法或许对女性化激素治疗也很有价值。
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经皮给药是一种通过皮肤吸收的给药方式。皮肤吸收能力因皮肤区域而异。人们在几十年前就认识到阴囊皮肤有比大多数其他部位的皮肤更强的收药物吸收能力 ([Feldmann & Maibach, 1967][9] [[Materials]][10]; [Wiki][11]). 在这方面值得注意的是，第一个用于医疗用途的经皮睾酮贴剂是阴囊贴剂，这是因为为男性补充睾酮需要非常大的剂量。非阴囊睾酮贴剂在此后才被推出，与阴囊睾酮贴剂相比，非阴囊睾酮贴剂的尺寸必须更大才能提供相同剂量的激素（[Behre & Nieschlag, 2012][12]; [Khera, 2012][13]）。在此基础上，由于雌二醇在结构上与睾酮非常相似，经阴囊给药的雌二醇贴剂同样可能比经常规皮肤部位给药有更强的药物吸收能力。
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[9]: https://doi.org/10.1038/jid.1967.29
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[10]: https://imgur.com/a/s1TzSnG
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[11]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Transdermal_administration
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[12]: https://books.google.com/books?id=MkrAPaQ4wJkC&pg=PA324
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[13]: https://doi.org/10.1007/978-1-62703-179-0_10
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本文在引言部分引用的 Premoli et al. (2005)评估了使用单一雌二醇贴剂经阴囊给药治疗前列腺癌的效果。这些研究员来自阿根廷，一个贫困率很高的国家。在这个国家，大部分人口被认为无力支付医疗费用。因此，除了雌激素疗法相对于传统抗雄激素疗法的优势以外，经济方面的因素也是他们进行相关研究的动机。他们的根本目标是通过非消化系统的给药方式在尽可能的减小毒性的同时提高雌二醇的水平，从而完全抑制睾酮水平以治疗前列腺癌，并保持方便性和低廉的价格。除了治疗前列腺癌之外，这与女性化激素治疗的治疗目标非常相似。因此，这种疗法对于女性化激素治疗也很有价值。
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对女性化激素治疗而言，舌下含服雌二醇片的目的是为了达到相比普通口服雌二醇片更高的雌二醇水平及抑制睾酮到更低水平。但舌下含服雌二醇片有许多缺陷，例如持续时间短，雌二醇水平波动大，以及因肝脏的高雌二醇暴露引发的更严重的健康风险，如血栓和心血管问题（[Sam S.，2021][14]；[Wiki][15]）。因此能提供更稳定和持续的雌二醇水平的替代方案将很受欢迎。
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[14]: sublingual-e2-transfem.md
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[15]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Sublingual_administration
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许多女性倾向跨性别者会为了达到更高的雌二醇水平并抑制睾酮，而选择将[口服雌二醇][WIKI50]片剂用于[舌下含服][WIKI51]。不过，舌下含服存在一些缺点，例如作用时间短、雌二醇水平波动大；同时还有一部分雌二醇会在肝脏内过度暴露，从而可能引起更高的健康风险（如血栓与心血管问题）<sup>([Sam S.，2021][SS21-SET]；[维基百科][WIKI3-SA])</sup>。
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因此，如果有一种替代选项能够引起更稳定、持久的雌二醇水平，其应该会很受欢迎。
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## 研究结果
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首先，Premoli et al. (2005) 对两名患有前列腺癌的男性进行了交叉概念验证试点实验，以评估经阴囊给药雌二醇是否比非经阴囊给药雌二醇吸收更好。两名患者中的一名先经前臂给药 50 μg/天 的雌二醇贴剂，然后再经阴囊给药，另一名男性则先经前臂给药 100 μg/天 的雌二醇贴剂，然后再经阴囊给药。研究人员发现，经阴囊给药所能提供的最大雌二醇水平远高于经前臂给药：
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Premoli 等人 (2005) 首先对两名患前列腺癌的男性进行了交叉型概念验证预实验，以评估阴囊对透皮雌二醇的吸收是否优于非阴囊部位。其中一名患者先以前臂使用 50 μg/天的雌二醇贴片，然后再以阴囊给药；另一名患者同样先以前臂、再以阴囊给药，不过使用的是 100 μg/天的雌二醇贴片。
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研究者发现，阴囊给药后的最大雌二醇水平远高于前臂：
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| 病人 | 雌二醇贴剂剂量 | 给药方式 | 最大雌二醇水平 | 差异 |
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> **「表一」** 在上述预实验中，前臂、阴囊给予雌二醇贴片之后的雌二醇水平：
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| 患者 | 雌二醇贴片剂量 | 给药部位 | 最大雌二醇水平 | 差异 |
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| ------- | -------------- | -------- | -------------- | ------ |
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| 病人 #1 | 50 μg/天 | 前臂 | 55 pg/mL | – |
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| 患者甲 | 50 μg/天 | 前臂 | 55 pg/mL | – |
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| | | 阴囊 | 200 pg/mL | 3.6 倍 |
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| 病人 #2 | 100 μg/天 | 前臂 | 180 pg/mL | – |
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| 患者乙 | 100 μg/天 | 前臂 | 180 pg/mL | – |
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| | | 阴囊 | 500 pg/mL | 2.8 倍 |
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下图是对这个初始“迷你研究”的结果的可视化 （n = 2，交叉设计）：
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下图将这项微型初期预实验的全过程结果可视化（受试者 2 人，交叉对照）：
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![][16]
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> ![][FIG1]
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> **「图一」** 在交叉对照中，两名男性前列腺癌患者以阴囊给予透皮雌二醇贴片所引起的雌二醇水平<sup>(Premoli et al., 2005)</sup>。
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> 在本项初期预实验之后，研究者对 35 名男性前列腺癌患者以阴囊持续给予 100 μg/天的雌二醇透皮贴片，其观测到的平均雌二醇水平约为 500 pg/mL <sup>(Premoli et al., 2005)</sup>。
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[16]: https://transfemscience.org/assets/images/s7qio1uxkaw21.png
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这项微型预实验结束之后，Premoli 等人展开了完整的研究，其中包括 35 名前列腺癌患者；每位患者每天经阴囊给予一个 100 μg/天的雌二醇透皮贴片。与预实验结果相似，所有受试者的平均雌二醇水平达 500 pg/ml 左右，范围则在 125 - 1,200 pg/mL 左右。范围幅度之大，恰与透皮途径的雌二醇在个体间可产生雌二醇水平的[巨大差异][WIKI5]的认识相吻合<sup>([维基百科][WIKI3-TA])</sup>。
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如通过常规皮肤部位给药，则单个 100 μg/天 的雌二醇贴片仅可产生平均约 100 pg/mL 的雌二醇水平<sup>([维基百科][WIKI3-TP]；[图表][GRAPH1])</sup>。
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此外，一项研究显示，在使用 2-6 剂雌二醇贴片的情况下，平均雌二醇水平也只能达到 200 - 400 pg/mL<sup>([图表][GRAPH2]；[Ockrim, Lalani, & Abel, 2006][OLA06])</sup>。
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综上，如将雌二醇透皮贴片用于阴囊，则其[生物利用度][WIKI14]应该有非阴囊部位的至少约 5 倍之大。此幅度与将口服雌二醇片剂用于舌下含服对生物利用度之提升的幅度（约 2-5 倍）相近<sup>([维基百科][WIKI3-SA])</sup>。
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图 1：对两名前列腺癌男性患者使用经阴囊给药的雌二醇贴剂导致的雌二醇水平 (Premoli et al., 2005)。在最初的试点实验之后，对 35 名男性前列腺癌患者连续经阴囊给药 100 μg/天 雌二醇贴剂后观测到的平均雌二醇水平约为 500 pg/mL (Premoli et al., 2005)。
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研究中观察到的雌二醇平均水平（即 500 pg/mL）已知足以强烈抑制性腺睾酮的产生、进而抑制血清睾酮水平；已知不小于 200 pg/mL 的雌二醇水平可将睾酮水平平均抑制 ≥90% <sup>([Aly W., 2018][AW18-INTRO-GS]; [维基百科][WIKI52-AE])</sup>。不过遗憾的是，Premoli 及其同行无法获得大多数受试者的睾酮抑制数据；因为几乎所有患者早已在研究开始前接受了常规的雄激素匮乏治疗（如性腺切除术和 GnRH 调节剂），其初始睾酮水平已很低（平均 28 ng/dL，范围 10-90 ng/dL）。
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无论如何，据研究者所述，仍有两名患者未事先接受常规的雄激素匮乏治疗，其初始睾酮水平仍在男性范围内；在其接受间歇性治疗期间，以阴囊给予雌二醇贴片时的睾酮水平为 10 - 30 ng/dL，停药时为 200 - 600 ng/dL。这与其它临床研究预期的高雌二醇水平对睾酮水平的强烈抑制是一致的。
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在试点“迷你研究”之后，Premoli 等人对 35 名患者进行了一项完整的前列腺癌研究。每位患者每天经阴囊给与一个 100 μg/天 的经皮雌二醇贴剂。与试点研究类似，完整样本的平均雌二醇水平在 500 pg/ml 左右，患者的雌二醇水平总体范围约为 125 至 1,200 pg/mL。这个范围的幅度与所有经皮雌二醇给药方式导致的雌二醇水平的高个体差异相一致（[Wiki][17]）。在使用常规的经皮雌二醇给药时，单个 100 μg/天 的雌二醇贴剂平均只会导致约 100 pg/mL 的雌二醇水平（[Wiki][18]；[图表][19]）。此外，一项研究显示，在使用 2-6 剂雌二醇贴剂的情况下，平均雌二醇水平也只能达到 200 至 400 pg/mL （[图][20]；[Ockrim, Lalani, & Abel, 2006][21]）。综合来看，与经非阴囊皮肤给药相比，经阴囊给药的雌二醇贴剂能提供至少约 5 倍或更高的生物利用度。这种生物利用度的显著增加大约和舌下含服对雌二醇片的更高生物利用度（增加约 2-5 倍）相近（[Wiki][22]）。
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[17]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Transdermal_administration
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[18]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Transdermal_patches
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[19]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Hormone_levels_with_transdermal_estradiol_patches
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[20]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_and_testosterone_levels_with_high-dose_estradiol_patches_in_men.png
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[21]: https://doi.org/10.1038/ncponc0602
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[22]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#Sublingual_administration
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## 对女性倾向跨性别者的意义
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研究中观察到的雌二醇平均水平（即 500 pg/mL）足以强烈抑制性腺睾酮的产生进而抑制循环睾酮水平，已知的研究显示雌二醇水平 ≥ 200 pg/mL 可平均抑制睾酮水平 ≥ 90% ([Aly W., 2018][23]; [Wiki][24])。不幸的是，Premoli 及其同事无法获得他们的大多数男性患者的睾酮抑制数据，因为在研究开始时绝大多数患者已经接受了传统的雄激素剥夺治疗，如性腺切除术和 GnRH 调节剂。无论如何，研究人员报告，在两名未接受传统雄激素剥夺治疗且具有男性范围初始睾酮水平的患者中，在间歇性经阴囊雌二醇贴剂治疗启动时的睾酮水平为 10 至 30 ng/dL，在关闭时为 200 至 600 ng/dL。这与其他临床研究预期的高雌二醇水平对睾酮水平的强烈抑制是一致的。
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Premoli 等人 (2005) 的发现很重要，因为他们提供的宝贵信息为在女性化激素治疗中提升雌二醇效力的一种新方法作了有力支持。如女性倾向跨性别者尚未接受[阴道成形术][WIKI53]，可考虑将雌二醇透皮贴片用于阴囊；对于术后人群，则可用于[新阴唇][WIKI54]。如果通过常规皮肤部位仅可达到很低的雌二醇水平，那么这种方式应有助于提升雌二醇水平，从而降低贴片用量和成本；或者，用于高剂量雌二醇单药治疗等，以更高的雌二醇水平，起到抑制睾酮的作用。
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而且，如将雌二醇水平的稳定性（或许还有使用的便利性）纳入考虑，则这种方式应比[舌下含服][WIKI51]和[直肠给药][WIKI55]等其它方案更具优势。
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[23]: https://transfemscience.org/articles/transfem-intro/#gonadal-suppression
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[24]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_estradiol#Antigonadotropic_effects
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除贴片之外，凝胶等其它雌二醇透皮制剂用于阴囊时也可大幅提升雌二醇水平。还需要指出，雌二醇凝胶应该无需大面积涂抹；因为根据一项研究的发现，雌二醇凝胶的涂抹面积越小，雌二醇水平就越高<sup>([Järvinen et al., 1997][J97]; [图表][GRAPH3])</sup>。不过，雌二醇凝胶用于阴囊或新阴唇是否更高效尚有待测试和证实；无论如何，如果属实，其将具有相较于贴片的一项显著优势——其仅需每日涂抹一次，而无需时刻往身上贴贴片。
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需要指出，有的 100 μg/天雌二醇贴片尺寸很大<sup>([表格][TABLE1])</sup>。阴囊睾酮贴片曾因尺寸过大、刺激性过强而被停用，因此雌二醇贴片的情况便显而易见了。不过，低剂量雌二醇贴片（如 50 或 75 μg/天）的尺寸更小<sup>([表格][TABLE1])</sup>，其用于阴囊时，不仅仍有可能引起高雌二醇水平，而且在实用性与耐受性上应优于高剂量贴片。
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## 对女性化激素治疗的影响
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此外，还有个想法很有意思，即[透皮孕酮][WIKI56]也有潜在的医疗用途。使用孕酮透皮乳膏之后，可以观察到非常低但仍然显著的血清孕酮水平（~ 0.75 ng/mL）<sup>([维基百科][WIKI3-TA])</sup>。目前尚无任何透皮孕酮制剂被批准用于医学用途，因为其引起的孕酮水平很低，其临床效果也不明确。
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与雌二醇和睾酮类似，如将透皮孕酮用于阴囊，其可能也会更高效。不过，即使如此，其引起的血清孕酮水平仍将会过低；因此，虽然尚不清楚这是否会让透皮孕酮具备实质疗效，但这也许不大可能。
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还有一个问题是：外生殖器皮肤富含 [5α-还原酶][WIKI57]——即孕酮的主要[代谢酶][WIKI58]。
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无论如何，透皮孕酮用于阴囊的途径仍然非常值得探索。
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Premoli et al. (2005) 的发现很重要，因为他们为一种新的在女性化激素治疗中提高雌二醇水平的方法提供了有价值的支持信息。未接受阴道成形术的女性倾向跨性别者可以将经皮雌二醇贴剂应用于阴囊，而接受过阴道成形术的女性倾向跨性别者则可以将经皮雌二醇贴剂应用于新阴唇。经阴囊或新阴唇使用雌二醇贴剂可能有助于改善那些仅能通过经传统皮肤使用雌二醇贴剂获得较低的雌二醇水平的女性倾向跨性别者的雌二醇水平，从而降低雌二醇贴剂的使用剂量并降低成本，或在高剂量雌二醇单药治疗中达到更高的雌二醇水平以起到抑制睾酮水平的作用。此外，考虑到这种方法提供的雌二醇水平的稳定性和潜在的便利性，它可能比舌下含服和直肠给药等替代方案更受欢迎。
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总而言之，Premoli 等人 (2005) 的研究表明，透皮雌二醇用于阴囊时引起的雌二醇水平，远高于其它皮肤部位。睾酮在这方面已被证实，但对于雌二醇并无任何公开发表的数据佐证——直至此研究发表。
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另一方面，使用经阴囊雌二醇给药可能不需要雌二醇贴剂——与传统皮肤部位相比，通过经阴囊给药的方式使用经皮雌二醇凝胶完全有可能获得更高的雌二醇水平。此外，值得注意的是，经阴囊给药可能并不需要将雌二醇凝胶大面积涂抹在皮肤上；一项对于经皮雌二醇凝胶的研究发现，经皮雌二醇凝胶的应用面积越小，其能达到的雌二醇水平就越高（[图][25]）。不过雌二醇凝胶的经阴囊或新阴唇给药是否会提高其有效性仍有待测试和证实。如果雌二醇凝胶的经阴囊或新阴唇给药确实有效，它每天只需涂抹一次的特点相对于需要日常佩戴的雌二醇贴剂将是一个非常大的优势。值得注意的是，100 μg/天 的雌二醇贴剂可以相当大（[表][26]）。阴囊睾酮贴剂因为太大以及刺激性过强而被停用，这在实践中很容易被想到。然而，像 50 或 75 μg/天 这样的低剂量雌二醇贴剂尺寸更小（[表][27]），并且可能在经阴囊给药的情况下比高剂量贴剂更实用和更耐受，同时仍可能达到高水平的雌二醇。
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[25]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_with_1_mg_per_day_transdermal_estradiol_gel_applied_to_different_amounts_of_area_in_postmenopausal_women.png
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[26]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Transdermal_estradiol_patches_marketed_in_the_United_States
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[27]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Transdermal_estradiol_patches_marketed_in_the_United_States
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## 关于经外生殖器给予雌二醇的附加讨论
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另一个有趣的想法与孕酮的经皮给药的潜在治疗用途有关。使用经皮孕酮乳膏 ([Wiki][28]) 后可以观察到非常低但仍然显著的孕酮水平（~ 0.75 ng/mL）。由于使用经皮孕酮导致的孕酮水平很低，且孕酮本身的效果并不明确，并没有任何经皮孕酮的用法获得批准。但由于经皮孕酮与雌二醇和睾酮类似，经阴囊给药可能会使经皮黄体酮更有效。这是否会转化为具有实际治疗用途的经皮孕酮使用方式尚不明确，但也许不太可能——即使是通过经阴囊给药的方式，经皮孕酮所能提供的孕酮水平可能仍然太低。另一个问题是生殖器皮肤高表达孕酮的主要代谢酶，5α-还原酶。无论如何，经阴囊给药的经皮孕酮的使用仍然值得探索。
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### 贴片的大小和选择
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[27]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_progesterone#Transdermal_administration
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透皮雌二醇贴片的品牌众多（例如 Climara、Vivelle、Vivelle-Dot 等），其尺寸、剂量（14 - 100 μg/天）和作用时间（每周一用或两用）也各有不同<sup>([表格][TABLE1])</sup>。
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其中，尺寸范围从小于十美分硬币（1.65 cm<sup>2</sup>）到几乎接近于通常的咖啡杯底座（44 cm<sup>2</sup>）不等。差距竟有 25 倍之多！尺寸依剂量也有不同：50 μg/天的贴片有 3.3 - 22 cm<sup>2</sup>不等的尺寸，而 100 μg/天的贴剂尺寸为 6.6 - 44 cm<sup>2</sup> 不等。在阴囊上使用非常大的透皮雌二醇贴片显然很困难，而且不舒适。
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前文所载表格链接，可帮助确定适合个人情况的最佳品牌和剂量。当然，贴片本身也可切分。
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总而言之，Premoli et al. (2005) 表明，相对于经皮雌二醇的非经阴囊给药，经阴囊给药可以提供更高的雌二醇水平。对睾酮来说这是早已证实的，但在此研究之前，对雌二醇的情况没有任何公开的数据。
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### 贴片的切分和粘贴
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## 关于雌二醇经生殖器给药的附加讨论
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一部分（但并非所有）的雌二醇透皮贴片可以切成更小的尺寸。有的雌二醇贴片非常大，因此如用于外生殖器，切分贴片可能会很有用。详情见以下文献摘录<sup>([Matthews et al., 2017][M17]; [Klein et al., 2018][K18]; [Norjavaara, Ankarberg-Lindgren, & Kriström, 2016][NAK16]; [Rosenfield, Kiess, & Keizer-Schramad, 2006][RKK06])</sup>：
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### 贴剂的大小和选择
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> 矩阵状的贴片可自粘，每 24 小时释放约 25 µg 的 17β-雌二醇。由于雌二醇均匀分布于整个贴片，故可切分贴片以提供所需的剂量。在实际使用时，贴片大多被切成两份或四份——其它更复杂的切割方式可能不够精确，且不切实际。未使用的部分贴片可放回原包装，并置于冰箱内至多一周。贴剂（或贴剂切片）应放置于清洁干燥的臀部皮肤，如有必要，应使用 Opsite®（透明粘合膜）以确保良好的附着力。[…]
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贴片切分后可能更难使用，因为它们可能会脱落，从而需要胶带支撑。
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经皮雌二醇贴剂有各种不同的品牌（例如 Climara、Vivelle、Vivelle-Dot 等）、剂量（ 14 至 100 μg/天）和持续时间（每周一次或每周两次）（[表][28]）。雌二醇贴剂的尺寸范围从小于美国一角硬币（1.65 平方厘米）到几乎与典型咖啡杯底座一样大（44 平方厘米）。这有接近 25 倍的变化范围。50 μg/天 剂量的雌二醇贴剂的尺寸范围为 3.3 至 22 平方厘米，而 100 μg/天 的贴剂尺寸范围为 6.6 至 44 平方厘米。在阴囊上使用非常大的经皮雌二醇贴剂显然是困难且不适的。前文的链接表可能有助于确定适合个人的最佳品牌和剂量。贴剂也可以切割，这点也可能有帮助。
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> 目前，市售雌二醇贴片当中最低剂量规格为 14 μg/天，而使用最多的低剂量贴片规格为 25 μg/天。有一种方法可减少贴片剂量，就是将其切为小片。矩阵状的贴片易于切分，但具有储层技术的贴片不应切分。切分贴片的缺点是：切片尺寸较小，可能很难使用，而且亦不为产品说明书所推荐。
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不过，迄今已有切分贴片的临床案例，尤其是在斯堪的纳维亚——有一个小组在夜间使用贴剂切片（25 微克贴剂四等分后，约等于 6.2 微克甚至更少）来模拟正常的清晨血浆雌二醇峰值；然后撕去贴片，几小时内即回落到基线。
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[28]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Transdermal_estradiol_patches_marketed_in_the_United_States
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> 可使用凝胶和贴片进行透皮给药；滴定雌二醇血浆水平显示，贴片切分后给药更为可靠，并且如要模仿自发性青春期早期的生理节律，只需在早晨将贴剂取下即可停止给药。 […]
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> 我们目前的建议是，尽可能使用矩阵状的雌二醇贴片。这种贴剂不仅稳定，而且雌二醇分布均匀，可按个人需求切分。然而，即使剂量相同，不同品牌的矩阵状贴剂的尺寸也各有别。贴片面积越大，按目标剂量切分越容易。
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> 相比之下，储层式的贴剂则具有单独的药物层，这一层是包含药物溶液或悬浮液的隔室，由粘合层隔开。切开后，隔室将被破坏并导致药液泄漏。
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### 切割和粘贴贴剂
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> 目前尚不清楚如何将雌二醇剂量控制在低于 14 μg/天。欧洲生产的矩阵状贴片可轻松切为四片以便夜间提供雌激素；但美国的制造商建议不要这样做——以我们有限的经验来看，其会导致血浆雌二醇水平不稳定，这表明这些贴片内的雌二醇并未均匀浸透。
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一部分但不是所有的经皮雌二醇贴片可以切成更小的尺寸。由于一些雌二醇贴剂非常大，在经生殖器给药时对它们进行切割可能很有帮助。请参阅以下文献以了解相关信息（[Matthews et al., 2016][29]; [Klein et al., 2018][30]; [Norjavaara, Ankarberg-Lindgren, & Kriström, 2016][31]; [Rosenfield, Kiess, & Keizer-Schramad, 2006][32]）：
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目前几乎所有市售雌二醇贴片，皆为矩阵状。唯一的例外是 Estraderm——一种储层状贴片；其已停止在美国上市，但在英国尚可一用。
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[29]: https://doi.org/10.1136/archdischild-2016-311372
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[30]: https://doi.org/10.1210/jc.2017-02183
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[31]: https://doi.org/10.1159/000438892
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[32]: https://doi.org/10.1016/j.ics.2006.07.003
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Tegaderm 是一种透明薄膜敷料，可帮助固定贴片<sup>([Reddit 帖子][REDDIT1])</sup>。
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> 具有矩阵设计贴剂是自粘的，每 24 小时释放约 25 µg 17β-雌二醇。由于雌二醇均匀分布在整个贴剂中，因此可以切割贴剂以提供所需的剂量。在实际使用时，贴剂大多被切成两份或四份，因为更复杂的切割方式可能过于繁琐而不切实际。未使用的部分贴剂可以放回包装中并存放于冰箱内长达 1 周。贴剂（或部分贴剂）应用于清洁干燥的臀部皮肤，如有必要，应使用 Opsite®（透明粘合膜）以确保良好的附着力。[…] 将经皮贴剂切割成小尺寸时，它们可能更难使用，因为它们可能会脱落因而需要胶带支撑。
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> 目前，市售的最低剂量贴剂可提供 14 μg/天 的雌二醇，而最广泛使用的低剂量贴剂可提供 25 μg/天。提供较低剂量的一种方法是将贴剂切成小块。具有矩阵设计的贴剂可以被切割，而具有储层技术的贴剂则不应被切割。切割贴剂的缺点是较小的贴剂碎片可能很难使用，且产品标签常常不推荐切割。但是，切割贴剂有很多的临床案例，尤其是在斯堪的纳维亚半岛。在那里，一个小组使用分割贴片剂量（25 微克剂量的四分之一贴剂约等于 6.2 微克甚至更少）模拟正常的清晨血浆雌二醇峰值，并在贴剂去除后几小时内回落到基线 (17)。
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### 阴茎给药的情况
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> 可以使用凝胶和贴剂经皮给药；滴定雌二醇血浆水平显示，通过切割贴剂给药更可靠，并且在模仿自发性青春期早期看到的昼夜节律时，只需将贴剂取下即可在早晨停止给药（图 1） […] 我们目前的建议是在可用时使用具有矩阵设计的雌二醇贴剂。这种贴剂非常稳定并且具有均匀的雌二醇剂量，因此可以切割成个体化剂量。然而，剂量相同的不同品牌的具有矩阵设计的贴剂的尺寸并不相同。贴剂面积越大，越容易将贴剂切割成目标剂量的小片。
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> 具有储层技术的贴剂则具有单独的药物层，其中包含由粘合剂层隔开的包含药物溶液或悬浮液的液体隔室。若切割这样的贴片，液体隔室将被破坏并导致药物泄漏。
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阴茎皮肤的吸收特性似乎与阴囊皮肤相似，也可提高透皮给药的吸收率。因此，它可以作为阴囊给予透皮雌二醇的补充或替代方式。有关阴茎给药的详情，见以下文献摘录<sup>([Hairston, Becher, & McVary, 2006][HBM06])</sup>：
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> 目前尚不清楚如何最好地提供每天低于 14 微克的雌二醇剂量。虽然欧洲的具有矩阵设计的贴剂可以切成四分之一以便于夜间提供雌激素，但美国制造商建议不要这样做，我们有限的经验是这回导致血浆雌二醇水平不稳定，这表明这些贴剂可能没有均匀地浸渍雌二醇。
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> […] 必须考虑到局部阴茎治疗所特有的解剖学和生理学问题。在阴茎皮肤和海绵体之间，有几个解剖/筋膜层；其中，白膜有厚厚的胶原层，故被认为难以穿透。因此，局部治疗试验主要以龟头给药，因为其与海绵体有直接的静脉连通。
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阴茎皮肤本身具有角质层，故相对不透水。角质层的角质细胞与非常紧密的细胞间矩阵状脂质双层结合，这使得药物渗透很有难度。为克服这一障碍，研究者使用渗透促进剂渗透该层并到达皮下。可喜的是，在所有试验过的解剖部位当中，阴茎和阴囊最为独特：其角质层的可渗透性最强。有的测试药物用于这些局部区域时的吸收率几乎可达 100%（依其分子结构而定）；龟头的角质层则更易于药物“突破”。而其它皮肤部位（例如背部和手掌）尤其不透水。
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另一个可能扰乱药物输送效果的因素是：真皮深层丰富的毛细血管，可能会将药物“偷到”体循环中。
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目前几乎所有可用的雌二醇贴剂都是具有矩阵设计的贴剂。Estraderm，一种储层贴剂，是唯一的例外。它在美国已停止使用，但在英国可能仍然被使用。
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因此，如需要通过更大的皮肤面积使用雌二醇凝胶或贴片，则阴茎皮肤可能是一个很好的选择。需要指出，大多数已接受阴道成形术（阴茎翻转法）的女性倾向跨性别者的阴道给药情况应也与此有关，因为其新阴道的内壁是阴茎皮瓣再造的。然而，尚未有研究表明经新阴道给药的有效性。
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Tegaderm 是一种透明薄膜敷料，是帮助固定贴片的另一种选择（[Reddit][33]）。
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### 雌二醇凝胶和乳膏用于外生殖器的情况
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[33]: https://www.reddit.com/r/TransDIY/comments/b7a0m6/psa_if_you_are_using_patches_you_should_be_using/
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迄今已有两项关于男性经阴囊使用睾酮凝胶和乳膏的临床研究发表：
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### 经阴茎给药
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- Iyer, R., Mok, S. F., Savkovic, S., Turner, L., Fraser, G., Desai, R., Jayadev, V., Conway, A. J., & Handelsman, D. J. (2017). Pharmacokinetics of testosterone cream applied to scrotal skin. [睾酮乳剂用于阴囊皮肤时的药代动力学] *Andrology, 5*(4), 725–731. [DOI:[10.1111/andr.12357][I17]]
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- Kuhnert, B., Byrne, M., Simoni, M., Kopcke, W., Gerss, J., Lemmnitz, G., & Nieschlag, E. (2005). Testosterone substitution with a new transdermal, hydroalcoholic gel applied to scrotal or non-scrotal skin: a multicentre trial. [多中心试验：一种新的透皮水醇凝胶作为睾酮替代品用于阴囊、非阴囊皮肤] *European Journal of Endocrinology, 153*(2), 317–326. [DOI:[10.1530/eje.1.01964][K05]]
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阴茎皮肤似乎具有与阴囊皮肤相似的吸收特性，因此也可以用于改善经皮给药的吸收效率。因此，它可以作为经阴囊使用雌二醇贴剂的补充或替代品。请参阅以下文献以了解更多关于经阴茎给药的相关信息 ([Hairston, Becher, & McVary, 2007][34])：
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第一篇论文的相关摘录如下（其中也简要描述了第二篇论文的发现）：
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[34]: https://books.google.com/books?id=3ogNo5qAVJ8C&pg=PA309
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> 阴囊皮肤薄、且甾体渗透性高，但关于睾酮用于阴囊皮肤途径的药代动力学尚未得到细致研究。本研究旨在阐明睾酮（乳膏）用于阴囊皮肤时的药代动力学。本研究是一项单中心、三阶段、交叉对照的药代动力学研究；具体为对性腺完好（eugonadal）的健康志愿者先施用癸酸诺龙抑制内源性睾酮，再以随机顺序提供三种不同剂量（12.5、25、50 mg）的睾酮乳膏，每次用药至少间隔 2 天。
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> 睾酮用于阴囊皮肤时，其生物利用度显著高于腹部皮肤。本研究使用同种睾酮乳膏，并以液相色谱-质谱联用法（LC-MS）对甾体激素进行测定；发现经阴囊给药时只需最低剂量（12.5 mg）即可提供高达 4.6 ng/mL（16.0 nmol/L）的血药峰值浓度，而经腹部皮肤给药时需要 100mg 的睾酮乳膏方可使血药峰值浓度达到 4.7 ng/mL（16.3 nmol/L）。这表明睾酮用于阴囊时的生物利用度，比用于腹部皮肤高出约 8 倍。
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> 一项早前的研究显示，用于阴囊时，睾酮凝胶的药代动力学与睾酮贴片相似；也与用于非阴囊部位、5 倍剂量的睾酮凝胶相似——这与透皮睾酮在阴囊的生物利用度高 5 倍相一致<sup>(Kuhnert et al., 2005)</sup>。
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> 其它一些评估了非阴囊给药的透皮睾酮的药代动力学的研究，则观测到峰值浓度时间 (T<sub>max</sub>）为 6-16 小时不等<sup>(Marbury et al., 2003; Miller et al., 2011; Olsson et al., 2014)</sup>，但峰值浓度（C<sub>max</sub>）与经阴囊给药时相似<sup>(Rolf et al., 2002; Bouloux, 2005; Olsson et al., 2014)</sup>。
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> 我们总结认为，相比于非阴囊部位，将睾酮乳膏用于阴囊可提高其生物利用度，提高血清睾酮浓度峰值（依剂量而定），而且剂量的大幅减少也提高了其耐受性。
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> […] 局部阴茎治疗有特有的必须考虑的解剖和生理问题。阴茎皮肤和海绵体之间有几个解剖/筋膜层。其中白膜被认为难以穿透，因为它有厚厚的胶原蛋白层。因此，局部治疗试验龟头给药，因为其与海绵体有直接的静脉连通（40，41）。由于具有角质层，皮肤本身是一个相对不透水的组织。角质层的角质细胞与非常紧密的细胞间脂质基质双层结合，使得药物通过非常具有挑战性 (42)。为了克服这一障碍，研究人员使用渗透促进剂渗透该层并到达皮下。幸运的是，阴茎和阴囊的独特之处在于它们的角质层是所有测试解剖位置中渗透性最强的。根据所测试药物的分子结构，应用于这些局部区域的药物几乎可以 100% 被吸收。龟头给药提供了一个更容易渗透的层。其他皮肤区域（例如背部和手掌）更加不透水 (43)。另一个因素阻碍药物有效输送的是真皮深层丰富的脉管系统，它可能会将药物“偷到”体循环中。
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从上述发现可知，睾酮凝胶或乳膏用于阴囊时的睾酮浓度峰值，相当于非阴囊部位的约 5 - 8 倍。此幅度与睾酮贴片用于阴囊后的水平比非阴囊部位高 5 倍的认识相吻合。
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因此，如果需要通过更多的皮肤部位使用雌二醇凝胶或贴剂，阴茎皮肤可能是一个很好的选择。这也可能与大多数阴道成形术后的女性倾向跨性别者的阴道给药有关（即通过阴茎内翻）。然而，尚未有研究表明经新阴道给药的有效性。
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雌二醇在化学结构和性质（例如亲脂性，可能也包括吸收特性）等方面与睾酮非常相似。因此，尽管目前尚无关于经阴囊/新阴唇使用雌二醇凝胶或乳膏、或者清楚表明其引起的雌二醇水平要高于常规透皮部位的研究；但是，我们可以从睾酮的现象来推断，雌二醇也会有类似性质——在当阴囊给药的透皮雌二醇贴片，被确认可引起远高于非阴囊部位的雌二醇水平之后，我们愈发确信这点。
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### 雌二醇凝胶和乳膏的经生殖器给药
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因此，与雌二醇贴片类似，经阴囊/新阴唇使用雌二醇凝胶很可能成为一种可提供高雌二醇水平的强力选项。使用雌二醇透皮制剂时，与常规皮肤部位相比，如改为经阴囊/新阴唇给药，则应有更高的效力和明显更低的成本。
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此外，凝胶和乳膏每日只需给药一次，干燥得也非常迅速；如果换作贴片，其必须一直贴在身上，此时贴在阴囊/新阴唇就不及贴在常规部位来得舒适和便利了。而且，贴片需要先对阴囊/新阴唇进行脱毛方可使用，还会留下难以去除的粘合剂残留物、并引起局部皮肤反应；而凝胶和软膏则不会有这种问题。
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综上，雌二醇凝胶或软膏应是更适合用于阴囊/新阴唇的透皮制剂。
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已有两项关于男性经阴囊使用睾酮凝胶和乳膏的临床研究发表：
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阴囊/新阴唇给药时可能需要注意：透皮雌二醇凝胶由水醇凝胶制成（内含酒精），因而涂抹于外生殖器时，可能会刺激皮肤、引起刺痛或灼伤。为此，可以改用仅含少量或不含酒精的透皮药物——例如乳膏（如复合非处方产品）和乳液（如 Estrasorb），而非水醇凝胶。此外，透皮雌二醇喷雾剂（品牌 Evamist）亦可作为替代方案。
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- Iyer, R., Mok, S. F., Savkovic, S., Turner, L., Fraser, G., Desai, R., Jayadev, V., Conway, A. J., & Handelsman, D. J. (2017). Pharmacokinetics of testosterone cream applied to scrotal skin. Andrology, 5(4), 725–731. [DOI:[10.1111/andr.12357][35]]
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- Kuhnert, B., Byrne, M., Simoni, M., Kopcke, W., Gerss, J., Lemmnitz, G., & Nieschlag, E. (2005). Testosterone substitution with a new transdermal, hydroalcoholic gel applied to scrotal or non-scrotal skin: a multicentre trial. European Journal of Endocrinology, 153(2), 317–326. [DOI:[10.1530/eje.1.01964][36]]
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总之，经阴囊给药的透皮睾酮凝胶或乳膏，相比于常规部位不仅吸收更好，而且睾酮水平高出约 5 - 8 倍。考虑到雌二醇的结构与睾酮相似，且阴囊给药的雌二醇贴片已被证明比常规部位明显吸收得更好，可以认为，透皮雌二醇凝胶和乳膏也有类似的效果。
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[35]: https://doi.org/10.1111/andr.12357
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[36]: https://doi.org/10.1530/eje.1.01964
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### 雌二醇用于外生殖器的安全性
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以下是第一篇论文的一些相关摘录（其中也简要描述了第二篇论文的发现）：
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已有人表达了对雌二醇用于外生殖器之安全性的关注。例如，有人询问，雌二醇用于阴囊时是否会因其引起的局部雌二醇水平较高，而提高[睾丸癌][WIKI59]或[前列腺癌][WIKI15]的风险。
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现有的对正接受标准激素治疗的女性倾向跨性别者进行的大型观察性研究，并未发现睾丸癌<sup>([Bensley et al., 2021][B21]; [de Nie et al., 2021][N21])</sup>或前列腺癌<sup>([de Nie et al., 2020][N20])</sup>的风险升高。事实上，这些女性倾向跨性别者的前列腺癌风险反而大幅降低了<sup>(de Nie et al., 2020)</sup>。
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此外，对于顺性别男性，雄激素匮乏可降低前列腺癌的风险或发展；而高剂量雌激素疗法在很长时间内都用于治疗前列腺癌，且卓有成效<sup>([Ockrim, Lalani, & Abel, 2006][OLA06]; [Norman et al., 2008][N08]; [Langley et al., 2021][L21])</sup>。
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因此，对于睾丸或前列腺内的局部超高雌二醇浓度是否会提高患癌风险这个问题，尽管我们尚无相关数据可供回答，但现有的间接临床证据并不予以支持，故大可放心。
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> 阴囊皮肤薄且类固醇渗透性高，但尚未有关于经阴囊皮肤使用睾酮的药代动力学相关研究。本研究的目的是确定经阴囊皮肤使用睾酮 [乳膏] 的药代动力学。本研究是一项单中心、三阶段、交叉设计的药代动力学研究，具体为通过施用癸酸诺龙抑制具有健康的性腺的志愿者的内源性睾酮，并以随机顺序提供三个不同剂量的（12.5、25、50 mg）睾酮乳膏，每次提供至少间隔 2 天。
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## 参考文献
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> 经阴囊给药的睾酮生物利用度显著高于经腹部皮肤给药。使用相同的睾酮乳膏和类固醇 LC-MS 测定测量，本研究发现经阴囊给药时只需最低剂量（12.5 mg）即可提供血药峰值浓度（4.6 ng/mL，16.0 nM），而经腹部皮肤给药时需要 100mg 剂量的睾酮乳膏才能使血药峰值浓度达到 16.3 nmol/L （4.7 ng/mL）。这表明经阴囊给药的睾酮生物利用度比经腹部皮肤给药高出约 8 倍。
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略
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> 先前的一项研究报道，经阴囊给药的睾酮凝胶的药代动力学与经阴囊给药的睾酮贴剂的药代动力学类似，约为非经阴囊给药的睾酮凝胶的药代动力学的 5 倍，与睾酮的经皮生物利用度高 5 倍一致（Kuhnert et al., 2005）。其他评估非阴囊给药的经皮睾酮的药代动力学的研究观测到的峰值浓度时间 (Tmax）范围为 6-16 小时（Marbury et al., 2003; Miller et al., 2011; Olsson et al., 2014），峰值浓度（Cmax）与经阴囊给药相似（Rolf et al., 2002; Bouloux, 2005; Olsson et al., 2014）。
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<!-- 内置图片 -->
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[FIG1]: https://transfemscience.org/assets/images/s7qio1uxkaw21.png
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> 我们认为，相比于经非阴囊皮肤给药，经阴囊给药提高了睾酮乳膏的生物利用度、不同剂量的睾酮峰值浓度、以及低剂量需求导致的更好的耐受性。
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<!-- 图表外链 -->
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[GRAPH1]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Hormone_levels_with_transdermal_estradiol_patches
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[GRAPH2]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_and_testosterone_levels_with_high-dose_estradiol_patches_in_men.png
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[GRAPH3]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_with_1_mg_per_day_transdermal_estradiol_gel_applied_to_different_amounts_of_area_in_postmenopausal_women.png
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因此，与经常规皮肤（例如腹部）给药相比，经阴囊给药的睾酮凝胶或乳膏能提供约高 5 至 8 倍的睾酮峰值浓度。这个幅度与经阴囊给药的睾酮贴剂提供比经非阴囊皮肤给药高 5 倍的睾酮浓度类似。
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<!-- Reddit 外链 -->
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[REDDIT1]: https://www.reddit.com/r/TransDIY/comments/b7a0m6/psa_if_you_are_using_patches_you_should_be_using/
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雌二醇在化学结构和性质（例如亲脂性和可 吸收性）上与睾酮非常相似。因此，尽管目前没有经阴囊/新阴唇使用雌二醇凝胶或乳膏的研究，或任何数据显示其能提供比经常规皮肤给药更高雌二醇水平，根据对类似的睾酮的研究，我们可以推断对雌二醇会有类似的结论。尤其是在确认与经非阴囊皮肤给药相比，经阴囊使用雌二醇贴剂能提供高得多的雌二醇水平这一点之后。
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<!-- 表格外链 -->
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[TABLE1]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Transdermal_estradiol_patches_marketed_in_the_United_States
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因此，与经阴囊/新阴唇使用雌二醇贴剂类似，经阴囊/新阴唇使用雌二醇凝胶非常可能成为一种非常有效的提供高水平雌二醇的替代方法。与此类药品经常规皮肤给药相比，经阴囊/新阴唇给药可以有着更高的效率和更低的成本。此外，与贴剂必须日常佩戴导致的经阴囊/新阴唇给药相比于经常规皮肤给药的不适和不便不同，凝胶和乳膏每日只需给药一次而且干燥的非常迅速。经阴囊/新阴唇使用贴剂需要脱毛，并可能会留下难以去除的粘合剂残留物或引起局部皮肤反应。而凝胶和软膏则不会有这种问题。因此，经阴囊/新阴唇给药时凝胶或软膏或许是比贴剂更好的选择。
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<!-- 维基百科条目 -->
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一个潜在的问题是，经皮雌二醇凝胶是水醇凝胶，因而在经生殖器皮肤使用时，可能会刺激皮肤导致刺痛或灼伤。对此一个可能的解决方案使用仅含少量或不含酒精的经皮药物，比如乳膏（如复合非处方产品）和乳液（如 Estrasorb），而不是水醇凝胶。此外，经皮雌二醇气雾剂喷雾（品牌名称 Evamist）可能是另一个替代方案。
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总之，经阴囊给药的经皮睾酮凝胶或乳膏有着更好的可吸收性，能提供比经常规皮肤给药高约 5 至 8 倍的睾酮水平。由于雌二醇的结构与睾酮相似，且经阴囊给药的雌二醇贴剂已被证明比经常规皮肤给药有明显更好的可吸收性，经皮雌二醇凝胶和乳膏也可能有类似的效果。
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