--- title: 有关雌二醇注射剂的雌二醇浓度曲线的一次非正式荟萃分析 linkTitle: 注射雌二醇后的血清浓度曲线分析 description: 本文对常用雌二醇注射剂所引起的血清水平进行荟萃分析，旨在帮助使用者了解药物特性、选择其使用量。 author: Aly published: 2021-07-16 updated: 2022-02-05 translated: 2022-05-22 translators: - Bersella AI tags: - 雌激素 - 用药途径与剂量 trackHash: fdd701930bcb4e0f6f2c2ca8df31b80ae016e9a0 --- ## 译者按 {#notice} 1. **⚠免责声明：本文不构成任何医疗、处方建议。如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。** 1. **长文注意：本译文共计约 1.8 万个汉字。** 读者如希望立即翻阅分析结果的汇总， 请[点此跳转]({{< ref "#all-injectable-estradiol-preparations-together" >}})； 如希望了解本文作者推荐的剂量，可查阅[此小节]({{< ref "#insights-for-clinical-guidelines-and-dosing-recommendations" >}})。 1. 原文还简短讨论了[睾酮注射剂]({{< ref "#duration-of-estradiol-cypionate-in-oil-versus-estradiol-enanthate" >}})。 1. 以下《指南》《跨性别……指南》等应当皆指代同一事物，原文如此。 1. 因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。 ----- ## 摘要 {#abstract} 戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇（油溶液）等雌二醇注射剂，常用作女性化激素治疗中的雌激素来源。不过，这些制剂在女性倾向跨性别者身上的特性知之甚少；而《跨性别护理指南》对其使用量的建议也更多地基于专家观点，而非临床数据。本文对既有临床数据当中，与常用的雌二醇注射剂相关的雌二醇浓度—时间曲线，进行了非正式的荟萃分析；旨在帮助厘清注射用雌二醇之特性、以及让女性倾向跨性别者更好地了解并考虑其使用量。 纳入分析的雌二醇制剂包括：苯甲酸雌二醇（油溶液）、戊酸雌二醇（油溶液）、环戊丙酸雌二醇（油溶液或悬浮液）、庚酸雌二醇（油溶液）、十一酸雌二醇（油溶液）以及聚磷酸雌二醇。本文从各种文献当中收集并分析了临床上有关以上制剂的雌二醇浓度—时间数据。 荟萃分析当中，每种制剂的数据皆被处理并拟合到药代动力学模型上；此外，还测定了一些指定的药代动力学参数。分析结果则就雌二醇注射剂之特性进行了讨论，包括曲线形状、持续时间、雌激素之暴露、不同个体及研究当中的差异等。 基于现有结果，本文也探讨了《跨性别护理指南》对雌二醇注射剂之使用建议。现有《指南》的建议用量似乎过多，而注射间隔则显得过长。基于本次荟萃分析，这些《指南》应该重新评估其用量建议。 最终，此次分析所拟合的雌二醇浓度曲线，被整合到一个基于可互动网页的注射用雌二醇模拟器，以供女性倾向跨性别者及服务她们的医疗工作者使用，帮助指导医疗决策。 ## 前言 {#introduction} 雌二醇是女性化激素治疗中主要的雌激素来源；针对不同用药途径，业已有了相应形态。最常见的形态包括口服片、舌下含服片剂、透皮剂以及注射剂。在许多国家（例如欧洲大部分地区），雌二醇注射剂已停产，因此无法用于女性化激素治疗 ([Glintborg et al., 2021][G21])；然而，不少女性倾向跨性别者仍在使用，尤其在美国和自行用药（DIY）的群体中。常用的注射剂包括：戊酸雌二醇（EV）、环戊丙酸雌二醇（EC）和庚酸雌二醇（EEn），皆为油溶液。注射剂相较其它雌二醇形态，具有以下特点：更低的开销、更容易达到高雌二醇浓度以便压制睾酮的能力、更少的用药频率、以及理论上更小的健康风险（相对口服同等剂量而言，例如可避免肝脏首过效应）；这些特点使得其在女性化激素治疗当中广受欢迎。注射带来的高雌二醇浓度对于单服雌二醇疗法也大有裨益：这避免了抗雄制剂的使用。 临床上使用的雌二醇注射剂，由雌二醇酯组成，而非雌二醇本身。这些雌二醇酯作为油溶液或水晶体悬浮液被注射到肌肉或脂肪下之后，会从注射位点缓慢释放。释放之后，其作为雌二醇的前体，被迅速代谢为雌二醇。如果用于肌注的是雌二醇本身（水溶液或油溶液），其很快就被吸收，持续时间也很短。由于具有亲脂性，临床使用的注射用雌二醇酯之脂溶性，比雌二醇更高 (通过测定油水分配系数而知，[表格][TABLE_1A])；当作为油溶液被肌注或皮下注射，其亲脂性会减缓其释放速率，因此持续时间也更长。对于脂肪酸酯（例如 EV、EEn、十一酸雌二醇等），酯的分子链越长，亲脂性越高，释放速率也更慢，从而达到浓度峰值所需时间和作用时间更长 ([Edkins, 1959][E59]; [Sinkula, 1978][SINKULA78]; [Chien, 1981][CHIEN81]; [Kuhl, 2005][K05]; [Kalicharan, 2017][K17]; [Vhora et al., 2019][V19])。尽管注射剂的持续时间，皆取决于雌二醇酯的类型（尤其是物化特性）；但其性状各异，注射后产生的效果亦有不同([Enever et al., 1983][E83]; [Aly, 2019][ALYW19_AQUA])。其中，油溶液的持续时间，依雌二醇酯的类型与所用油载体而定；而水溶液则取决于雌二醇酯晶格的性状与体积(Chien, 1981; Enever et al., 1983; [Aly, 2019][ALYW19_AQUA])。聚磷酸雌二醇，作为一种聚合酯，具有相较雌二醇更高的亲水性（水溶性），其表现亦与其它注射剂有异。其由多个通过磷酸酯链接的雌二醇分子构成（一个大分子平均包含 13 个雌二醇分子），注射后分解很慢，因此持续时间也很长。雌二醇酯用于注射，的确可以延长雌二醇作用时间；根据其成分，持续时长从数日到数月不等 ([表格][TABLE_1B])。 在有关跨性别健康的文献当中，对雌二醇注射剂之药代动力学的研究与评述相当少见。现有的《跨性别激素治疗指南》关于注射剂仅有简略的介绍与用量建议，而这貌似基本上出自专家观点 (例如 [Deutsch, 2016a][D16a]; [Hembree et al., 2017][H17])。迄今已有许多关于评估雌二醇注射剂之药代动力学与雌二醇浓度—时间关系的研究成果发表，但其研究对象仅限于顺性别者，而非跨性别者。这些研究成果散落于各处文献，尚未被综合起来评述与分析。有一些评述文章，记录雌二醇注射剂用于激素节育法、更年期激素疗法（对于顺性别妇女, 例如 [Düsterberg & Nishino, 1982][DN82]; [Kuhl, 1986][K86]; [Kuhl, 1990][K90]; [Garza-Flores, 1994][GF94]; [Kuhl, 2005][K05]）以及雄激素阻断治疗（对于患有前列腺癌的顺性别男性, 例如 [Gunnarsson & Norlén, 1988][GN88]）时的药代动力学。然而，这些文章的研究范围相当有限。关于多次使用雌二醇注射剂的数据，尽管愈加稀少，但业已见诸报端 (例如 [Gooren, 1984][G84]; [表格][TABLE_1C])。至于对多次注射的模拟，迄今已有对于聚磷酸雌二醇的模拟结果 ([Henriksson et al., 1999][H99]; [Johansson & Gunnarsson, 2000][JG00])；但对于其它雌二醇注射剂，则尚未有所探索。与此相反的是，有关睾酮注射剂，已有了充足的评述文献与模拟(例如 [Behre, Oberpenning, & Nieschlag, 1990][BON90]; [Behre & Nieschlag, 1998][BN98]; [Behre et al., 2004][B04]; [Nieschlag & Behre, 2010][NB10]; [Nieschlag & Behre, 2012][NB12])。 笔者为女性倾向跨性别者及为之服务的医疗工作者，开发了一款基于网页的[注射用雌二醇模拟器][WEB_1A]，以帮助其理解使用注射剂时的雌二醇浓度—时间关系。在模拟器的制作过程中，雌二醇水平与曲线形状在不同研究之间的差异昭然若揭（甚至同一种雌二醇酯的结果也有差别）。起初，此模拟器仅基于一项关于苯甲酸雌二醇（EB）、EV、EC 在药代动力学之直接比较的知名研究，进行曲线的模拟。然而，鉴于不同研究当中雌二醇水平与曲线的明显差异，让该项目仅依赖一项研究的数据，是站不住脚的；需要整合多项研究的成果，使模拟结果更贴合已有数据。加入更多研究成果，也意味着可向模拟器添加更多雌二醇注射剂的选项。本文的工作正是为该模拟器项目而开展的。 ## 研究方法 {#methods} 首先在文献中检索报告了和主要雌二醇注射剂（见表 1）相关的雌二醇浓度—时间关系的研究项目。这些注射剂均已在世界不同地区至少一次用于女性化激素治疗，而其中戊酸雌二醇（油溶液）、环戊丙酸雌二醇（油溶液）如今正广泛使用。需要注意的是，部分注射剂现已停产。采用的数据包括雌二醇平均浓度、每名受试者单独的雌二醇浓度数据、平均峰值浓度（Cmax）以及达峰所需时间（Tmax）。检索过程在 PubMed, Google Scholar, 以及 WorldCat 等数据库上进行，使用了与此关联的关键词（如雌二醇酯名称、种类等，以及主要品牌名）。存在关联者被收录，以收集数据。其中，会被采用的，只有单次用药的数据，以及间隔时间足以使雌二醇水平回落至基准线的多次用药数据（例如间隔一个月用药的注射用复方避孕药）。收录文献时，并未将受试者的下丘脑-垂体-性腺轴（HPG 轴）之状态纳入考虑。部分注射剂资料稀缺，为此放宽了文献收录标准，以尽可能多地收集数据；但如果涉及同一注射剂的研究较多，其中仅包含 1\~2 名受试者的价值较低的研究文献会被排除。如果数据以附图的形式出现在文献中（这种情况很常见），其会通过 [WebPlotDigitizer][WEB_2A] 被提取出来。
**表 1**：主要注射用雌二醇形式（按持久性从低到高排序）： | 雌二醇酯 | 缩写 | 形态 | 主要品牌名 | | - | - | - | - | | 苯甲酸雌二醇 | EB | 油溶液 | Progynon-B | | 戊酸雌二醇 | EV | 油溶液 | Delestrogen, Mesigyna(1), Progynon Depot(2) | | 环戊丙酸雌二醇 | EC | 油溶液 | Depo-Estradiol | | | | 水溶悬浮液(3) | Cyclofem(1), Lunellea(1) | | 庚酸雌二醇 | EEn | 油溶液 | Perlutal(1), Topasela(1) | | 十一酸雌二醇(4) | EU | 油溶液 | Delestrec, Progynon Depot 100 | | 聚磷酸雌二醇(4) | PEP | 水溶液 | Estradurin | (1) 作为注射用复方避孕药，也包含一种孕激素（醋酸炔诺酮、醋酸甲羟孕酮或苯乙酮缩二羟孕酮等） (2) 俗称“富士日雌”——译者注 (3) 含微晶颗粒 (4) 不再上市
收集后的数据会经过一系列整合、建模等处理过程。所有数据均对雌二醇的内源性分泌做了修正：一般来说，会减去雌二醇水平之基准值；但某些情况下，则需减去 *（受试者）* 的雌二醇浓度谷底值，或者参照组的雌二醇浓度。之后，依用药量做了标准化，并依样本规模进行加权。为尽可能收录数据，在许多事例中，部分缺失的特定信息（如雌二醇浓度基准线、达峰用时，受试者体重等）使用了合理的估计量。 其后，数据汇总为平均雌二醇浓度曲线（而非单名受试者的曲线；排除了仅含一名受试者的个别研究项目）。再根据引自多篇论文的一级吸收与消除动力学资料(例如 [Colburn, 1981][COLB81]; [Wagner, 1993][W93]; [Fisher & Shafer, 2007][FS07]; [Lixoft, 2008][L08]; [Abuhelwa, Foster, & Upton, 2015][AFU15]; [Certara, 2020][C20])，对各种注射剂所对应的曲线做了最小二乘回归，以契合一室、二室、三室药代动力学模型；这些模型反过来和大多数研究项目各自的曲线相吻合。 针对每种注射剂，也额外对所有相关研究项目之曲线做了拟合，以便改进拟合结果；这里没有直接用数据进行拟合，是因为此法加大了采样次数多的研究项目之权重，而用曲线则可避免该问题。Akaike 信息准则（AIC）也被用于协助拟合过程中的模型选择上。拟合过程使用了基于 Levenberg-Marquardt(LM) 算法的 Python 程序库 [Lmfit][WEB_2B]。雌二醇浓度峰值（Cmax）因其性质与平均浓度曲线不同，而被排除在拟合过程之外；除非有关特定注射剂的数据量过少。异常数据也被排除，以便平衡各拟合曲线下方的面积；这里有一项准则：如果某曲线下方的面积显著有异于同种注射剂的一般水平（达 ±50% 以上），那么该曲线将被排除在外。 接下来，依据每种注射剂的单次用药曲线、以及对其药代动力学的分室分析，计算了一些特定的药代动力学参数。这些参数包括：单次用药（以 5mg 计）后的雌二醇浓度峰值（Cmax）、达峰所需时间（Tmax）、曲线下方的总面积（AUC0-∞），以及雌二醇消除半衰期（t1/2）、消除90%所需时间（t90%，以 t1/2 × 3.322 计）。 另外，针对多次用药（每隔 7 天注射 5mg）并达到稳态的情况，也使用单次用药时的拟合曲线及其药代动力学的分室分析，估算了部分药代动力学参数。这些参数包括：雌二醇浓度达峰所需时间（Tmax）、峰值（Cmax）、谷值（Cmin）、峰谷之差（PTD，也即 Cmax - Cmin）、峰谷比值（PTR，也即 Cmax ÷ Cmin），以及综合平均浓度（Cavg）。 多次用药的模拟，通过堆积多个雌二醇浓度曲线的方式进行。模拟过程所采用的 Tmax 与 Cmax 数据取自上述拟合后的曲线，而非各受试者的平均值；这是因为，大多数研究仅提供了雌二醇平均浓度曲线，使得后者无法计算。 上述计算过程，各采用了相应的药代动力学方程，并与基于 Microsoft Excel 的插件 [PKSolver][Z10] (Zhang et al., 2010)的计算结果进行了比对。 ## 分析结果 {#results} 以下小节所示图表，显示了来自各项研究、经内源性分泌量修正、并统一了摄入量的雌二醇浓度；以及对这些数据的拟合曲线（对于 EEn、EU、PEP 注射剂），或者对各项目曲线的拟合（对于 EB、EC 注射剂）。至于 EV，这两种拟合方式的结果几乎一致，故采用了基于数据拟合的曲线。拟合过程排除了研究 Cmax 的项目（但数据量奇缺的 EEn 除外）。由于源数据和三室药代动力学模型最为契合([Desmos][WEB_30A]; [V3C Fitter][WEB_30B])，因此该模型被用于所有注射剂的拟合过程。 ### 苯甲酸雌二醇（EB） {#estradiol-benzoate} EB 注射剂曾被广泛用于科学研究，尤其是在阐释 HPG 轴的功能及动力学上。EB 会用于雌激素激发试验，以测试 HPG 轴的功能。因其科研用途，相关的雌二醇浓度—时间关系数据很丰富。这里找到了来自 26 篇著述（表 2）的 355 人次注射的数据。
**表 2**：和 EB 注射剂相关的研究项目： | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 | |-|-|-|-|-| | G75 | 3 | 已去势、或已绝经妇女 | 27.6mg | [Geppert (1975)][G75];
[Leyendecker et al. (1975)][L75] | | K75 | 10 | 正常绝经前妇女 | ~0.15mg | [Keye & Jaffe (1975)][KL75] | | S75a | 10 | 患有月经不调的绝经前妇女 | 1mg | [Shaw et al. (1975)][S75] | | S75b1 | 5 | 正常绝经前妇女 | 0.5mg | [Shaw, Butt, & London (1975)][SBL75] | | S75b2 | 5 | 正常绝经前妇女 | 1.5mg | 同上 | | S75b3 | 5 | 正常绝经前妇女 | 2.5mg | 同上 | | L76 | 3 | 正常绝经前妇女 | 3mg | [Leyendecker et al. (1976)][L76] | | C78 | 22 | 患有无排卵性不孕症的绝经前妇女 | 1mg | [Canales et al. (1978)][C78] | | S78 | 6 | 正常绝经前妇女 | 2.5mg | [Shaw (1978)][S78] | | T78 | 19 | 患有高泌乳素血症的绝经前妇女 12 人，其中有 7 人的泌乳素恢复正常
（12 人中有 7 人注射两针） | 1mg | [Travaglini et al. (1978)][T78] | | T79 | 18 | 患有高泌乳素血症的绝经前妇女 9 人
（均注射两针，分别仅注射 EB 和同时注射孕激素） | 1mg | [Travaglini et al. (1979)][T79] | | O80 | 10 | 正服用复方避孕药的绝经前妇女 | 5mg | [Oriowo et al. (1980)][O80] | C81 | 14 | 产后哺乳期妇女 7 人（注射两针） | 3mg | [Canales et al. (1981)][C81] | | W81 | 19 | 患有高泌乳素血症与垂体泌乳素瘤的绝经前妇女 | 1mg | [White et al. (1981)][W81] | | S82 | 2 | 患有XX男性综合征的男性 | 5mg | [Schweikert et al. (1982)][S82] | | B83 | 10 | 正常绝经前妇女 5 人（注射两次，分别在服用达那唑前后） | 5mg | [Braun, Wildt, & Leyendecker (1983)][BWL83] | | K84 | 22 | 正服用复方激素药物的已去势的绝经前妇女 | 1mg | [Kemeter et al. (1984)][K84] | | V84 | 7 | 酗酒、患有肝硬化或脂肪肝的绝经前妇女 | 5mg | [Välimäki et al. (1984)][V84] | | G85 | 10 | 未接受激素治疗的女性倾向跨性别者 5 人，以及正常男性 5 人 | 2mg | [Goodman et al. (1985)][G85] | A86 | 18 | 患排卵性不孕症和短暂性高泌乳素血症的绝经前妇女 9 人；
正常绝经前妇女 9 人 | ~5mg | [Aisaka et al. (1986)][A86] | | C86 | 27 | 患有功能失调性子宫出血的更年期妇女 | 2mg | [Cano et al. (1986)][C86] | | M87 | 5 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Messinis & Templeton (1987a)][MT87a];
[Messinis & Templeton (1987b)][MT87b] | | S87 | 11 | 正常绝经前妇女 | 1mg | [Sumioki (1987)][S87] | | B89 | 20 | 患有排卵性不孕症的绝经前妇女 10 人
（注射两针，分别在服用 GnRH 拮抗剂前后） | 2mg | [Bider et al. (1989)][B89] | | V93 | 49 | 服用 GnRH 拮抗剂的绝经前妇女；
其中有妇科疾病者 15 人，正接受生育治疗者 6 人（每人 2\~3 针） | 2.5mg | [Vizziello et al. (1993)][V93] | | E06 | 25 | 有经前情绪波动的绝经前妇女 13 人；
正常绝经前妇女 12 人 | ~2.5mg | [Eriksson et al. (2006)][E06] |
拟合曲线排除了显著有别于平均水平的部分研究项目的曲线。一些仅报告了总雌激素水平（而非雌二醇水平）的研究项目亦被排除([Akande, 1974][A74]; [Weiss, Nachtigall, & Ganguly, 1976][WNG76])。两项研究因年代久远、使用了过时且不准确的验血方法而被排除([Varangot & Cedard, 1957][VC57]; [Ittrich & Pots, 1965][IP65], [表格][TABLE_31A])。经处理的源数据与拟合曲线见图 1。
![figure](https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/eb_v3c.svg) **图 1**：已发表的、单次肌注 EB 油溶液之后 7 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及其拟合曲线（加粗黑/白线）。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 5mg，以与分室药代动力学模型相契合。各曲线随后也用相同的模型进行拟合。源数据在他处亦有提供([Google 文档](https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=1819977282); [Plotly 表格](https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/1/))。
### 戊酸雌二醇（EV） {#estradiol-valerate} EV 注射剂的相关浓度曲线资料来自：在更年期激素疗法、和其它需要雌激素的临床治疗当中的使用，注射用复方避孕药的使用，以及科研用途。这里找到了来自 28 篇著述（表 3）的 309 人次注射的数据。
**表 3**: 和 EV 注射剂相关的研究项目： | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 | |-|-|-|-|-| | S7175 | 12 | 患有经期偏头痛的绝经前妇女 10 人；
曾有经期偏头痛史的闭经或已绝经妇女 2 人 | 5-20mg | [Somerville (1971)][S71];
[Somerville (1972a)][S72a];
[Somerville (1972b)][S72b];
[Somerville (1972c)][S72c];
[Somerville (1975)][SOMER75] | | G75 | 3 | 已去势、或已绝经妇女 | 26.2mg | [Geppert (1975)][G75];
[Leyendecker et al. (1975)][L75] | | V75a | 4 | 不明/未描述 | 10mg | [Vermeulen (1975)][V75] | | V75b | 2 | 不明/未描述 | 4mg | 同上 | | O80 | 9 | 正服用复方避孕药的绝经前妇女 | 5mg | [Oriowo et al. (1980)][O80] | | R80 | 6 | 已去势、或已绝经妇女 | 10mg | [Rauramo et al. (1980)][R80];
[Rauramo, Punnonen, & Grönroos (1981)][RPG81] | | B82 | 10 | 正在服用溴隐亭的正常绝经前妇女 | 20mg | [Blackwell, Boots, & Potter (1982)][BBP82] | | D83 | 3 | 正常绝经前妇女 | 4mg | [Düsterberg, & Wendt (1983)][DW83] | | A85 | 7 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Aedo et al. (1985)][A85] | D85 | 2 | 已去势、或已绝经妇女 | 4mg | [Düsterberg & Nishino (1982)][DN82];
[Düsterberg, Schmidt-Gollwitzer, & Hümpel (1985)][DSH85] | R87 | 7 | 正常年轻男性 | 10mg | [Reimann et al. (1987)][R87] | | S87a | 8 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Sang et al. (1987)][SANG87] | | S87b | 8 | 正常绝经前妇女 | 2.5mg | 同上 | | S87c | 20 | 已去势、或已绝经妇女 | 10mg | [Sherwin et al. (1987)][SHERW87]; [Sherwin (1988)][SHERW88] | | G88 | 54 | 未接受激素治疗的、月经正常的男性倾向跨性别者 31 人；
未接受激素治疗的女性倾向跨性别者 14 人；
性腺完整、正服用雌激素药物的女性倾向跨性别者 9 人 | 10mg | [Goh & Ratnam (1988)][GR88] | | G90 | 12 | 未接受激素治疗的、月经正常的男性倾向跨性别者 | 10mg | [Goh & Ratnam (1990)][GR90] | | G94a | 8 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Garza-Flores (1994)][GF94] | | G94c | 5 | 正常绝经前妇女 | 5mg | 同上 | | J94 | 9 | 正常年轻男性 | 10mg | [Jilma et al. (1994)][J94] | | G98 | 5 | 患有克氏综合征的男性 | 10mg | [Goh & Lee (1998)][GL98] | | G02 | 17 | 正常已绝经妇女 | 5mg | [Göretzlehner et al. (2002)][G02] | | K06 | 10 | 正常更年期妇女 | 2mg | [Kerdelhué et al. (2006)][K06] | | V11 | 32 | 正常年轻男性 | 5mg | [Valle Alvarez (2011)][VA11] | | S12 | 48 | 正常已绝经妇女
（注射两针，分别注射 Estradiol-Depot 与 Progynon Depot-10） | 10mg | [Schug, Donath, & Blume (2012)][SDB12] |
拟合曲线排除了显著有别于平均水平、或仅表示 Cmax 的部分研究项目的曲线。一项研究仅报告了雌酮水平（而非雌二醇水平）而被排除([Ibrahim, 1996][I96])。另一项研究因涉及伴随妊娠终止的孕妇而被排除([Garner & Armstrong, 1977][GA77])。还有一项研究被排除，原因是年代久远、使用了过时且不准确的验血方法([Ittrich & Pots, 1965][IP65], [表格][TABLE_32A])。经处理的源数据与拟合曲线见图2。
![figure][FIG_2] **图 2**：已发表的、单次肌注 EV 油溶液之后 30 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及源数据的拟合曲线（加粗黑/白线）。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 10mg，以与分室药代动力学模型相契合。由于对各曲线的拟合结果与此几乎一致，故直接用数据进行拟合。源数据在他处亦有提供([Google 文档][WEB_32A]; [Plotly 表格][WEB_32B])。
### 环戊丙酸雌二醇（EC）油溶液 {#estradiol-cypionate-oil} EC 油溶液用于更年期激素疗法，以及其它需要雌激素的治疗当中。然而，其使用率相对于其它注射剂（例如 EV）较低。关于该注射剂的研究项目屈指可数。此处找到了来自 4 篇著述（表 4）的 49 人次注射的数据。
**表 4**: 和 EC 油溶液注射剂相关的项目： | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 | |-|-|-|-|-| | R73 | 6 | 性腺发育不良的青春期女生 | 1-2mg | [Rosenfield et al. (1973)][R73];
[Rosenfield & Fang (1974)][RF74] | | B80 | ~5 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Buckman et al. (1980)][B80] | | O80 | 10 | 正服用复方避孕药的绝经前妇女 | 5mg | [Oriowo et al. (1980)][O80] | | L96 | 28 | 注射前正服用雌激素药物、随后停药的已绝经妇女；
其中 16 人有激素性偏头痛史，另 12 人无此病史 | 5mg | [Lichten et al. (1996)][L96] |
拟合过程没有任何曲线被排除。经处理的源数据与拟合曲线见图 3。
![figure][FIG_3] **图 3**：已发表的、单次肌注 EC 油溶液之后 30 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及其拟合曲线（加粗黑/白线）。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 5mg，以与分室药代动力学模型相契合。各曲线随后也用相同的模型进行拟合。源数据在他处亦有提供([Google 文档][WEB_33A]; [Plotly 表格][WEB_33B])。
### 环戊丙酸雌二醇（EC）悬浮液 {#estradiol-cypionate-suspension} EC 悬浮液仅用于注射用复方避孕药。许多高质量的相关研究项目因此被纳入。这里找到了来自 4 篇著述（表 5）的 49 人次注射的数据。
**表 4**：和 EC 悬浮液注射剂相关的项目： | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 | |-|-|-|-|-| | F82 | 11 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Fotherby et al. (1982)][F82] | | A85 | 8 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Aedo et al. (1985)][A85] | | G87a | 7 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Garza-Flores et al. (1987)][GF87];
[Garza-Flores (1994)][GF94] | | G87b | 8 | 正常绝经前妇女 | 5mg | 同上 | | G87c | 7 | 正常绝经前妇女 | 5mg | 同上 | | G87d | 8 | 正常绝经前妇女 | 2.5mg | 同上 | | G87e | 8 | 正常绝经前妇女 | 2.5mg | 同上 | | G87f | 6 | 正常绝经前妇女 | 2.5mg | 同上 | | Z98 | 9 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Zhou et al. (1998)][Z98] | | R99 | 14 | 经外科手术节育的健康绝经前妇女 | 5mg | [Rahimy & Ryan (1999)][RR99];
[Rahimy, Ryan, & Hopkins (1999)][RRH99] | | S11a | 15 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Sierra-Ramírez et al. (2011)][SR11] | | S11b(1) | 15 | 正常绝经前妇女 | 5mg | 同上 | | T13 | 15 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Thurman et al. (2013)][T13] | (1) 通过皮下注射，而非肌注。
有一项研究尽管使用了皮下注射，但其曲线和同项目内常规肌注方式的曲线相当接近([Sierra-Ramírez et al., 2011][SR11], [表格][TABLE_34A])。拟合过程中，一些仅含 Cmax 的项目被排除；此外，还排除了一项仅测量了 EC 浓度（而非雌二醇浓度）的研究([Martins et al., 2019][M19], [表格][TABLE_34B])。经处理的源数据与拟合曲线见图 4。
![figure][FIG_4] **图 4**：已发表的、单次肌注/皮下注射 EC 悬浮液之后 30 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及其拟合曲线（加粗黑/白线）。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 5mg，以与分室药代动力学模型相契合。各曲线随后也用相同的模型进行拟合。源数据在他处亦有提供([Google 文档][WEB_34A]; [Plotly 表格][WEB_34B])。
### 庚酸雌二醇（EEn） {#estradiol-enanthate} EEn 仅用作注射用复方避孕药的成分。一些相关研究项目因此被纳入。此处找到了来自 7 篇著述（表 6）的 270 人次注射的数据。
**表 6**：和 EEn 注射剂相关的项目： | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 | |-|-|-|-|-| | R86a | 1 | 正常绝经前妇女 | 5mg | [Recio et al. (1986)][R86] | | R86b | 1 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Recio et al. (1986)][R86] | | W86 | 3 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Wiemeyer et al. (1986)][W86];
[Wiemeyer et al. (1987)][W87] | | S88 | 14 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Schiavon et al. (1988)][S88] | | G89 | 10 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Garza-Flores et al. (1989)][GF89] | | G94a | 9 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Garza-Flores (1994)][GF94] | | G94b | 9 | 正常绝经前妇女 | 5mg | 同上 | | G94c | 7 | 正常绝经前妇女 | 10mg | 同上 | | M95 | 216 | 正常绝经前妇女 | 10mg | [Martinez (1995)][M95] |
以上数据中，有 216 人次注射出自同一项目，且基本仅包含 Cmax 数据。在拟合过程中，来自 Wiemeyer 等人 (1986) 的论著因以较小样本数（3 人次）计算的曲线下面积异常偏高而被排除；因数据量稀缺，包含 Cmax 数据的项目也被纳入拟合。经处理的源数据与拟合曲线见图 5。
![figure][FIG_5] **图 5**：已发表的、单次肌注 EEn 之后 30 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及源数据的拟合曲线（加粗黑/白线）。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 10mg，以与分室药代动力学模型相契合。源数据在他处亦有提供([Google 文档][WEB_35A]; [Plotly 表格][WEB_35B])。
### 十一酸雌二醇（EU） {#estradiol-undecylate} EU 曾用于前列腺癌的治疗、更年期激素疗法，以及其它需要雌激素的临床治疗当中。不过，其已停产多年，目前已不再使用。尽管如此，其仍然是雌二醇注射剂历史上一个重要的注脚。这里找到了来自 3 篇著述（表 7）的 7 人次注射的数据。
**表 7**：和 EU 注射剂相关的项目： | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 | |-|-|-|-|-| | G75 | 3 | 已去势、或已绝经妇女 | 32.3mg | [Geppert (1975)][GEPP75]/
[Leyendecker et al. (1975)][L75], [表格][TABLE_36A] | V75 | 4 | 不明/未描述 | 100mg | [Vermeulen (1975)][V75]/
[Vermeulen (1977)][V77], [表格][TABLE_36B]
不幸的是，以上数据的质量特别低：不仅样本数少，而且雌二醇水平差别明显。此外，尽管 EU 的持续时间长达数月，但上述项目仅跟踪了注射后两周内的数据。因此，无法基于这些数据为 EU 拟合一个相对准确的曲线——而是基于一种提议，即 EU 的雌二醇浓度曲线下面积约为其它非聚合物雌二醇酯的三分之一。另外还存在少量的多次注射数据，但其无法被整合([Jacobi & Altwein, 1979][JA79], [表格][TABLE_36A]; [Jacobi et al., 1980][J80], [表格][TABLE_36B]; [Derra, 1981][D81], [表格][TABLE_36C])。经处理的源数据与拟合曲线见图 6。
![figure][FIG_6] **图 6**：已发表的、单次肌注 EU 油溶液之后 90 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及源数据的拟合曲线（加粗黑/白线）。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 50mg，以与分室药代动力学模型相契合。源数据在他处亦有提供([Google 文档][WEB_36A]; [Plotly 表格][WEB_36B])。
### 聚磷酸雌二醇（PEP） {#polyestradiol-phosphate} PEP 主要用于前列腺癌的治疗，但也见于其它需要雌激素的临床治疗当中（包括乳腺癌治疗、更年期激素疗法）。其曾被广泛使用，近来似乎已然停产。此处找到了来自 11 篇著述（表 8）的 114 人次注射的数据，均以患有前列腺癌的男性为对象。
**表 6**：和 PEP 注射剂相关的项目： | 项目代号 | 注射人次 | 受试对象 | 用药量 | 参考文献 | |-|-|-|-|-| | J76 | 16 | 患有前列腺癌的男性 | 160mg | [Jönsson (1976)][J76] | | L79 | 10 | 患有前列腺癌的男性 | 80mg | [Leinonen et al. (1979)][L79] | | L80 | 8 | 患有前列腺癌的男性 | 80mg | [Leinonen (1980)][L80] | | J82 | 4 | 患有前列腺癌的男性 | 80mg | [Jacobi (1982)][J82] | | N87a | 3 | 患有前列腺癌的男性 | 80mg | [Norlén (1987)][N87];
[Gunnarsson & Norlén (1988)][GN88] | | N87b | 3 | 患有前列腺癌的男性 | 160mg | 同上 | | N87c | 3 | 患有前列腺癌的男性 | 240mg | 同上 | | N87d | 4 | 患有前列腺癌的男性 | 80mg | 同上 | | N87e | 4 | 患有前列腺癌的男性 | 160mg | 同上 | | N87f | 4 | 患有前列腺癌的男性 | 240mg | 同上 | | S88a | 9 | 患有前列腺癌的男性 | 160mg | [Stege et al. (1988)][STEGE88];
[Stege et al. (1989)][STEGE89] | | S88b | 9 | 患有前列腺癌的男性 | 240mg | 同上 | | S88c | 9 | 患有前列腺癌的男性 | 320mg | 同上 | | S96 | 11 | 患有前列腺癌的男性 | 320mg | [Stege et al. (1996)][STEGE96] | | H99 | 17 | 患有前列腺癌的男性 | 240mg | [Henriksson et al. (1999)][H99];
[Johansson & Gunnarsson (2000)][JG00] |
拟合过程中，几项年代较远而且数据偏移过大的研究被排除在外。经处理的源数据与拟合曲线见图 7。
![figure][FIG_7] **图 7**：已发表的、单次肌注 PEP 水溶液之后 90 日内的雌二醇浓度—时间曲线，及源数据的拟合曲线（加粗黑/白线）。为更好地观察本图，浓度最大值被裁剪至 600 pg/mL (~2200 pmol/L)。曲线已依内源性分泌量进行修正、并调整摄入量为 160mg，以与分室药代动力学模型相契合。源数据在他处亦有提供([Google 文档][WEB_37A]; [Plotly 表格][WEB_37B])。
### 其它雌二醇注射剂种类 {#other-injectable-estradiol-preparations} 在搜索文献时，一批有关其它雌二醇注射剂种类的临床项目也被发现 *（参考文献略）*： - 雌二醇油溶液，或水溶液（可能是微晶水悬浮液），或微球（例如 Juvenum-E）； - 雌二醇/孕酮微晶水悬浮液； - 雌二醇/醋酸甲地孕酮微晶水悬浮液（Mego-E，一种在中国使用的不知名的注射用复方避孕药）； - 二丙酸雌二醇油溶液（Agofollin）； - 苯甲酸雌二醇/苯丙酸雌二醇油溶液（Dimenformon Prolongatum）； - 苯甲酸雌二醇/苯丙酸雌二醇/丙酸睾酮/苯丙酸睾酮/异己酸睾酮油溶液（Estandron Prolongatum）； - 苯甲酸雌二醇/二壬酸雌二醇/庚酸苯甲酸腙睾酮油溶液（Climacteron）。 这些注射剂因其知名度低、数据量少，而未纳入本次荟萃分析。此外，为含有多种雌二醇成分的剂型以及微球剂型匹配已有药代动力学模型，是存在难度的。 有些特定的雌二醇制剂，并未找到相应的雌二醇浓度—时间关系数据；诸如雌二醇水溶液、苯甲酸雌二醇微晶水悬浮液（Agofollin Depot; Ovocyclin M 等）、丁酸苯甲酸雌二醇/苯乙酮缩二羟孕酮油溶液（Redimen, Soluna, Unijab）等等。 ### 所有雌二醇注射剂的汇总图表 {#all-injectable-estradiol-preparations-together} 图 8 汇总了各注射剂的雌二醇浓度拟合曲线（以摄入量 5mg 计）。 聚磷酸雌二醇（PEP）除外：其摄入量需相对于其它注射剂高出约 6.5 倍，方可达到相似的雌二醇暴露量； 图中其曲线下面积远小于其它雌二醇注射剂（见“讨论”一节）。 十一酸雌二醇（EU）因其数据量过少，无法准确获取其曲线，故排除在图 8 之外。
![figure][FIG_8] **图 8**：对已发表的、单次肌注后 20 日内的雌二醇浓度—时间曲线进行拟合的汇总结果。 曲线已调整摄入量为 5mg；但其中 PEP 在相同剂量下，雌二醇水平要低 6\~7 倍，故调整其剂量为其它雌二醇酯的 6.5 倍。 本图的[另一个版本][FIG_8_ALT]将 X 轴（时间线）延长至 30 天，并排除了苯甲酸雌二醇。
图 9 显示了各类雌二醇注射剂每 7 日使用 5 mg（或等价）剂量，达到稳态之后的模拟曲线。 类似于图 8，PEP 的剂量也调整为较其它注射剂高出 6.5 倍；EU 则仍被排除。
![figure][FIG_9] **图 9**：各类雌二醇注射剂重复使用并达到稳态之后，三个肌注周期内的模拟曲线。该模拟结果基于已发表的、单次肌注后的雌二醇浓度—时间曲线的拟合结果。其中 PEP 在相同剂量下，雌二醇水平要低 6\~7 倍，故调整其剂量为其它雌二醇酯的 6.5 倍。 本图的[另一个版本][FIG_9_ALT]排除了苯甲酸雌二醇。
如需更多重复用药后的雌二醇浓度—时间模拟曲线，请参见附属的[可互动的模拟器网页][WEB_1A]。 ### 一些特定的药代动力学参数之汇总 {#selected-pharmacokinetic-parameters} 下表显示了从各雌二醇注射剂的拟合曲线截取的一些特定药代动力学参数。 十一酸雌二醇（EU）因其数据量过少，无法准确获取其曲线及相关参数，故排除在外。
**表 9**：各雌二醇注射剂单次肌注 5 mg 之后，雌二醇的一些特定药代动力学参数： | 雌二醇注射剂 | 达峰用时（Tmax）
(天) | 浓度峰值（Cmax）
(pg/mL) | 消除半衰期（t1/2）
(天) | 消除90%用时（t90%）
(天) | 曲线下面积（AUC0-∞）
(pg•d/mL) | |-|-|-|-|-|-| | 苯甲酸雌二醇（油溶液） | 0.65 | 971 | 1.2 | 3.9 | 2410 | | 戊酸雌二醇（油溶液） | 2.1 | 295 | 3.0 | 9.9 | 1886 | | 环戊丙酸雌二醇（油溶液） | 4.3 | 155 | 6.7 | 22.3 | 2150 | | 环戊丙酸雌二醇（水悬浮液） | 1.2 | 241 | 5.1 | 16.9 | 2096 | | 庚酸雌二醇（油溶液） | 6.5 | 160 | 4.6 | 15.1 | 2183 | | 聚磷酸雌二醇(1) | 18.0 | 34 | 28.4 | 94.2 | 2117 | (1) 剂量调整为单次 32.5 mg（相当于其它雌二醇酯的 6.5 倍）。
下表显示了从各类雌二醇注射剂重复使用并达到稳态的模拟曲线截取的一些特定药代动力学参数。 与表 9 类似，EU 被排除在外。
**表 10**：各雌二醇注射剂每 7 日肌注 5 mg（或等价）剂量并达到稳态之后，雌二醇的一些特定药代动力学参数： | 雌二醇注射剂 | 达峰用时（Tmax）
(天) | 浓度峰值（Cmax）
(pg/mL) | 浓度谷值（Cmin）
(pg/mL) | 峰谷之差
(pg/mL) | 峰谷比值 | 综合平均浓度（Cavg）
(pg/mL) | |-|-|-|-|-|-|-| | 苯甲酸雌二醇（油溶液） | 0.64 | 990 | 29 | 962 | 35 | 344 | | 戊酸雌二醇（油溶液） | 1.9 | 384 | 142 | 242 | 2.7 | 269 | | 环戊丙酸雌二醇（油溶液） | 3.1 | 339 | 262 | 77 | 1.3 | 307 | | 环戊丙酸雌二醇（水悬浮液） | 1.0 | 404 | 189 | 214 | 2.1 | 299 | | 庚酸雌二醇（油溶液） | 4.0 | 329 | 288 | 41 | 1.1 | 312 | | 聚磷酸雌二醇(1) | 3.2 | 304 | 299 | 5 | 1.0 | 302 | (1) 剂量调整为每次 32.5 mg（相当于其它雌二醇酯的 6.5 倍）。
消除半衰期（t1/2）是指当雌二醇的分布达到准平衡之后，雌二醇浓度减少 50 % 所需时间——*而非雌二醇酯注射过后消除半数所需时间* ；其仅计算雌二醇浓度—时间曲线的消除部分，而排除了雌二醇的吸收与分布时段([Toutain & Bousquet-Mélou, 2004][TB04])。由于贮存的注射剂有药代动力学的倒挂效应（flip–flop kinetics，即吸收速率比消除速率慢——译者注），并且雌二醇的血浆半衰期极短（\~0.5-2 小时）；因此，“雌二醇注射剂的消除半衰期”所描述的，并非雌二醇从血浆清除的过程，而是雌二醇自注射位点吸收的过程(Toutain & Bousquet-Mélou, 2004; [Yáñez et al., 2011][Y11])。 ## 讨论 {#discussion} ### 数据的质量、局限性以及在各研究项目之间的差别 {#data-quality-limitations-and-variability-between-studies} 各雌二醇注射剂的拟合曲线之准确性，会被其已有数据所限制。各注射剂的数据之多少以及质量，皆有分别。例如，有关戊酸雌二醇（EV，油溶液）与环戊丙酸雌二醇（EC，水悬浮液）的数据相当完备；而有关 EC（油溶液）与庚酸雌二醇（EEn，油溶液）的数据则较为有限。有部分注射剂的浓度—时间曲线在特定时段的采样量不足，例如：苯甲酸雌二醇（EB，油溶液）在曲线的早期、EEn 油溶液在曲线的大部分时段、以及聚磷酸雌二醇（PEP）在曲线的后期。至于十一酸雌二醇（EU，油溶液），其数据量并不足以准确拟合其曲线。这些注射剂的拟合曲线与特定药代动力学参数，需要通过不完整的数据来解读；大多数情况下，其不应视为精准的定量，而应作为大致的估测，而且其势必会随更多、质量更好的数据而发生改变。事实上，这些曲线与参数常对特定研究项目表现出明显的敏感度。有关建模方面的抉择，诸如选择何种药代动力学模型、以及是否直接基于源数据进行拟合（而非基于各项目的曲线）等，这些都会对拟合曲线以及选定的药代动力学参数产生显著差别。 部分雌二醇注射剂的数据相当稀少；为此放宽了研究项目收录门槛，以尽可能多地收集数据，使拟合曲线结果更佳，尽管这要承担部分数据可能不可靠的风险。例如，收录项目时忽略了受试者的 HPG 轴状态；再例如，当数据量不足时，会将 Cmax 数据统计在内。 关于 HPG 轴状态：一些针对有正常周期的妇女的项目会产生更大误差，这归咎于内源性分泌的雌二醇水平各异。此外，在性腺完整的妇女身上，突然升高的雌二醇水平，会促使促黄体生成素水平在数日内激增，并可导致雌二醇水平的增加延迟（delayed bump）。有关该现象更明显的例子，可见于使用 EB 的性腺完整的妇女([维基百科][WIKI_51A])。许多——若非大多数的话——有关 EB 的项目皆涉及到有完整 HPG 轴的妇女；此类项目相较有关其它种类注射剂的项目显得并不寻常。 关于 Cmax 数据：有些 Cmax 数据代表“各受试者的雌二醇浓度峰值的平均值”，这和“所有受试者的平均雌二醇浓度曲线之峰值”是两回事。Cmax 会因检测规模与时机而与平均浓度曲线峰值产生差异(例如 [Oriowo et al., 1980][O80], [表格][TABLE_51A]; [Rahimy, Ryan, & Hopkins, 1999][RRH99])。关于其原因，举个例子，各受试者的雌二醇浓度并非都在同一时间达峰，而这种时间差会使得个体的浓度峰值在平均浓度曲线当中被稀释。不过，无论如何，Cmax 基本上与平均浓度曲线峰值较为接近。Cmax 数值在对 EEn 曲线的拟合过程中被囊括，而对于其它注射剂则被排除；这是因为，有关 EEn 等特定注射剂的雌二醇浓度曲线（平均的、各受试者的）数据相当有限，此时为更好地拟合其曲线，需引入 Cmax。 还有，部分纳入了拟合过程的数据来自间隔一个月的多次用药；而有关间隔一个月多次使用注射用复方避孕药（含 EEn）的研究已发现，多次用药后，雌二醇浓度达峰时间可能发生推移([Schiavon et al., 1988][S88]; [Garza-Flores, 1994][GF94])。 即便使用同种雌二醇注射剂，在不同研究项目之间，雌二醇水平与浓度—时间曲线也会有显著差异。当下对于造成这些显著差异的原因，尚不完全明确；不过，有些潜在因素被认为可能产生这些差异。 其中一些和制剂、注射方式有关，包括：剂型（如油溶剂、辅料和其它成分、药物浓度、颗粒大小等），注射量，注射位点（如臀部、大腿、上臂等），注射技术（如使用的力度，以及由此产生的贮存液滴尺寸），注射器死腔，等等。 而另一些因素则与受试者、研究项目有关，包括：验血方法的差异，受试者样本特征的差异（如年龄、体重、性别、种族、运动能力、HPG 轴状态等），采样误差，等等([Sinkula, 1978][SINKULA78]; [Chien, 1981][CHIEN81]; [Minto et al., 1997][M97]; [Larsen & Larsen, 2009][LL09]; [Larsen et al., 2009][L09]; [Florence, 2010][F10]; [Larsen, Thing, & Larsen, 2012][LTL12]; [Kalicharan, 2017][K17])。对于一些年份更久远的项目，其验血结果的精确度可能更差，受试者人数也往往更少，这尤其增加了项目之间的差异性。这些项目的数据，相较年份更近、采样数更多的项目，会显得不大可靠。不过，本文的数据排除标准有助于排除这些异常结果。 本次荟萃分析并未将不同项目之间差异背后的潜在因素纳入考虑；如果纳入考虑，会相当困难。这是因为，在许多情况下，各个项目并未披露有关这些差异的信息，而对于这些因素的准确影响与相对重要性的量化研究也很有限。 不过，从其它项目可以得知，不同的油溶剂在注射位点的溶解速度有所差异([Svendsen & Aaes‐Jørgensen, 1979][SA79]; [Schultz et al., 1998][S98]; [Larsen et al., 2001][L01])，而这会产生雌二醇浓度—时间曲线的差别([Ballard, 1978][B78], [摘要][B78_EXCERPT]; [Knudsen, Hansen, & Larsen, 1985][KHL85])。其原因被认为在于亲脂性和注射后释放速率的不同。油脂的粘稠度也被猜测可影响从注射位点逸出的速率([Schug, Donath, & Blume (2012)][SDB12])；然而，目前为止的研究并不支持此猜测([Larsen & Larsen, 2009][LL09]; [Larsen, Thing, & Larsen, 2012][LTL12])。不同注射剂所用油溶剂亦可能不一致，即便其包含同一种雌二醇酯。 例如，在制药厂，戊酸雌二醇可制成芝麻油、蓖麻油、或葵花籽油溶液等剂型([表格][TABLE_51B])。需要留意，这三种油的亲脂性较为相似([表格][TABLE_51B])。 而另一方面，为自行用药（DIY）的女性倾向跨性别者所采用的自制雌二醇注射剂，通常使用中链甘油三酯（MCT）作为油溶剂。这种油（以专利配方 Viscoleo 的形式）被发现，相较芝麻油和蓖麻油，其在动物体内的溶解速率显然要快得多([Svendsen & Aaes‐Jørgensen, 1979][SA79]; [Schultz et al., 1998][S98]; [Larsen et al., 2001][L01])。另外，尽管数据相当有限，但 MCT 已被发现可在人体内产生波动更大、持续时间更短的注射后浓度曲线([Knudsen, Hansen, & Larsen, 1985][KHL85])。因此，相较制药厂产品，以 MCT 作为溶剂的雌二醇注射剂，可能会产生截然不同的、不大有利的浓度—时间曲线。 至于其它辅料（例如苯甲醇），或者注射位点、注射量等其它因素，也被发现可影响贮存的注射剂的药代动力学特性([Minto et al., 1997][M97]; [Kalicharan, Schot, & Vromans, 2016][KSV16])。根据剂型不同，油溶剂以外的辅料亦有不同([表格][TABLE_51B])。 不同项目之间差异所牵涉的还有：对于某种特定的雌二醇注射剂，其雌二醇浓度—时间曲线并非只有一条，而是有很多条；其变数包括剂型、用量/用法、受试者的状况，等等。因此，本次荟萃分析所测定的拟合曲线，仅仅代表对绝大多数情况下的一种预测；在特定情形下，某种注射剂的真实曲线很可能与此大相径庭。 对于某种特定的雌二醇注射剂，如果 *先单独对各个项目的数据拟合其曲线，再将各曲线进行拟合*，那么可获得相较 *直接拟合所有原始数据* 更加准确的结果；后者会因为某些项目的采样时间点多，而天然地增加其权重，继而扩大其对拟合结果的影响，因此存在局限性。而且，更大的问题是，由于不同项目对曲线的不同部分进行不同程度的采样，以及这些项目的曲线之间的系统性差异，故*直接拟合数据* 的方式可能会导致曲线形状的失真。这些问题皆可通过拟合各项目的拟合曲线而解决。不过，无法将所有项目都进行单独拟合；因为有些项目的采样时间点和曲线特征有限，这妨碍了其曲线的准确拟合。作为例子，Cmax 数据本身无法被正确拟合。综上，无法对所有雌二醇注射剂都进行对各项目之拟合曲线的拟合。结果就是，各雌二醇酯的拟合方式并非一致，其中有的选择了*直接拟合所有原始数据* （例如庚酸雌二醇、聚磷酸雌二醇）。 尽管存在各种局限性，但这种有关雌二醇注射剂的聚合分析与建模工作尚未有过先例。本次非正式荟萃分析提供了至今为止最详尽的、有关这些注射剂的雌二醇水平及其曲线的剖析。 ### 持续时间和曲线形状 {#durations-and-curve-shapes} 非聚合物类的注射用雌二醇酯油溶液的曲线形状，与其亲脂性高度相关。酯的亲脂性越强，则其造成的雌二醇水平峰值越低，浓度—时间曲线也拉得越长。例如，亲脂性最弱的雌二醇酯之一：苯甲酸雌二醇，拥有其中波动最大的曲线、最短的持续时间；而环戊丙酸雌二醇、庚酸雌二醇等亲脂性更强的雌二醇酯，则拥有相对更平滑、达峰更晚的曲线，以及更长的持续时间。 #### 戊酸雌二醇（EV）的持续时间 {#duration-of-estradiol-valerate} 在本次荟萃分析中，来自 [Oriowo 等人 (1980)][O80] 的知名研究的注射用 EV 的浓度—时间曲线，较整体曲线的波动显著更大、且持续时间更短。在另一方面，来自年份更近、且质量可能更佳的数项研究的浓度—时间曲线，则更接近于 EV 的整体曲线(例如 [Göretzlehner 等人 (2002)][G02]; [Valle Alvarez 等人 (2011)][VA11]; [Schug, Donath, & Blume (2012)][SDB12])。值得一提的是，Oriowo 等人 (1980) 使用了一种基于花生油的 EV 剂型，而其与制药厂里通常以芝麻油或蓖麻油（及其它辅料）作为溶剂的注射用 EV 有所不同([表格][TABLE_51B])。此差异可能影响了 Oriowo 等人 (1980) 所描述的曲线。该研究的样本规模相较上述年份更近者也更少（其样本只有 9 人次，而另三项则分别有 17 人次、32 人次和 24×2 人次）。如果基于更新近的和全部数据，EV 显然拥有较 Oriowo 等人 (1980) 所描述的那样更平滑、更持久的曲线。 #### 环戊丙酸雌二醇（EC）油溶液与庚酸雌二醇（EEn）的持续时间比较 {#duration-of-estradiol-cypionate-in-oil-versus-estradiol-enanthate} 相比于其它几种注射剂，这两种注射剂可用的雌二醇浓度—时间关系数据更为稀少，至今也尚无二者之间的直接比较。基于一些有关这两种注射用雌二醇酯的文献——尤其是 [Oriowo 等人 (1980)][O80] 的讨论以及一篇对注射用复方避孕药的药代动力学的评述([Garza-Flores, 1994][GF94], [表格][TABLE_52A])，EEn 油溶液的持续时间似乎相较 EC 油溶液更长。不过，这项结论仅来自于有限的对相互独立、只能作间接比较之项目的研究。从 Garza-Flores (1994) 图表获取的 EC 油溶液相关数据，其实来自于 Oriowo 等人 (1980) ([表格][TABLE_51A])；如果仅依赖这些数据，也需要当心。 这里最大的顾虑是：正如本次荟萃分析所展示的那样，同一种雌二醇注射剂的曲线形状，在不同项目之间也可存在显著差异。其原因被认为仍未完全定论；不过，这些因素可能包括各项目（同种注射剂）所用剂型的不同。这方面需要提及的是：Oriowo 等人 (1980) 使用了有异于传统制药厂出品的 EC 油溶液注射剂的一种 EC 剂型；具体而言，该项目的剂型基于花生油（还包含其它几种杂项），而制药厂的上市产品则基于棉籽油([表格][TABLE_51B])。并且，该项目样本规模较少（仅 10 人次），故其样本误差可能较大。综上，兴许对于一些单独项目——尤其是像 Oriowo 等人 (1980) 这样的，需要格外谨慎地作出说明。 一项规模较小、却引人注目的有关注射用环戊丙酸睾酮油溶液（6 人次）、和庚酸睾酮油溶液（6 人次）之间直接比较的研究，和当下正在讨论的话题相关。该研究发现，使用同等剂量的、除睾酮成分外完全一致的剂型，可产生几乎一致的睾酮浓度—时间曲线([Schulte-Beerbühl & Nieschlag, 1980][SBN80], [表格][TABLE_52B])。此发现和环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮之亲脂性（以[辛醇-水分配系数][WIKI_52A]预测法做测量）非常近似的事实相一致(例如，直接比较的话，用 [ALOGPS][WEB_52A] 计算得 5.1、5.11，用 [ChemAxon logP][WEB_52B] 计算得 6.29、6.11，用 [XLogP3][WEB_52C] 计算则得 6.4、6.3；[表格][TABLE_52C])。这无疑具有重要意义，因为亲脂性被认为是决定油基注射剂的释放动力学的关键因素([Sinkula, 1978][SINKULA78]; [Shah, 2007][S07]; [Larsen & Larsen, 2009][LL09]; [Larsen, Thing, & Larsen, 2012][LTL12]; [Shahiwala, Mehta, & Momin, 2018][SMM18])。 将酯基部分相同的 EC 与 EEn 的亲脂性做比较，也可发现其几乎一致(例如，用 ALOGPS 预测辛醇-水分配系数得 6.47、6.45，用 XLogP3 计算则得 7.1、7.0；[表格][TABLE_52C])。故此，理论上，注射用 EC 和 EEn 会像环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮那样，产生非常近似的曲线——至少假定剂型等其它一切变数皆恒定的情况下。 本次荟萃分析发现，相较于 Oriowo 等人 (1980) 的发现，EC 油溶液的整体曲线显著更平滑、更持久。这里需要提及的是：其它包含了 EC 油溶液的研究，皆仅使用了制药厂出品的 Depo-Estradiol，在其批准用于更年期激素疗法的注射间隔下——即每 3-4 周一次 1-5 mg([药品标签][WEB_52D])，其整体曲线显得更为稳定。 此外，本次荟萃分析还发现，注射用 EC 油溶液、EEn 油溶液具有基本相似的平滑而又持久的雌二醇浓度—时间曲线。不过，油溶 EC 达峰时间更早；而在曲线的消除部分，油溶 EEn 被消除得更快。无论如何，关于这两种注射剂，可用的浓度—时间关系数据较为有限；而本次荟萃分析亦无法给出它们有什么药代动力学上的真正差异的结论，因为其曲线之间显而易见的差别有可能仅仅出于统计误差。 综上所述，EC 油溶液可能具有较之 Oriowo 等人 (1980) 的发现更平滑、更持久的曲线；而 EC 油溶液、EEn 的曲线近似度可能较先前假设的那样更高。 #### 环戊丙酸雌二醇（EC）水悬浮液的曲线形状 {#curve-shape-of-estradiol-cypionate-suspension} 尽管 EC 水悬浮液也是一种和 EC 油溶液、EEn 油溶液相似的长效型雌二醇注射剂，但其雌二醇浓度—时间曲线形状和后两者皆显得不同。较之于 EC 油溶液和其它长效型油基注射剂，EC 悬浮液的曲线达峰时间显然更早。这可能和注射用水悬浮液迥异的贮存原理和独特特性有关([Aly, 2019][ALYW19_AQUA])。根据此论断，注射用醋酸甲羟孕酮悬浮液 (Depo-Provera) 也表现为达峰很早、但持续时间相当长（对于油基注射剂，更长的持续时间常关联于更晚的达峰时间）([多图表][TABLE_52D])。尽管作为注射剂时，水悬浮液往往相对于油溶液持续得更久([Enever et al., 1983][E83]; [Aly, 2019][ALYW19_AQUA])；但并非所有情况皆如此。EC 悬浮液就显得相较 EC 油溶液持续得更短，这很有意思。 ### 雌二醇暴露量与效力 {#estradiol-exposure-and-potency} 将各种非聚合物类注射用雌二醇酯的剂量和注射间隔调整为每 7 天 5 mg之后，平均的雌二醇水平大约在 300 pg/mL (约合 1,100 pmol/L)。相比之下，在绝经前顺性别妇女体内，雌二醇分泌量在 200 μg/天 (或 6 mg 每月/每周期) 左右；而平均雌二醇水平则在 100 pg/mL (约合 370 pmol/L) 左右([Aly, 2019][ALYW19_INTRO_N])。在根据雌二醇酯的摩尔质量进行调整后，特定剂量下的非聚合物类注射用雌二醇酯所达成的雌二醇水平，和绝经前顺性别妇女体内卵巢所分泌雌二醇达成的水平相一致（要达到综合平均 100 pg/mL 的雌二醇水平，需雌二醇酯约 1.2 mg/七天，或经卵巢分泌 1.4 mg/七天）。前述剂量和以下事实有关：注射用戊酸雌二醇被报告具有约 100% 的生物利用度（对于其它非聚合物类雌二醇酯，尽管此类描述更少，但情况应当类似）([Düsterberg & Nishino, 1982][DN82]; [Seibert & Günzel, 1994][SG94])。 尽管非聚合物类注射用雌二醇酯的雌二醇浓度—时间曲线不尽相同，但其曲线下面积皆显得颇为近似。这与不同雌二醇酯之间摩尔质量，以及雌二醇质量占比——所有纳入评估者皆介乎 62\~76%，而排除十一酸雌二醇后，则介乎 69\~76%——的差异较小的事实有关([表格][TABLE_1A])。本次荟萃分析中所展示的曲线下面积的差异，很可能只是出于统计误差的缘故；真正的差异则未能被证实。这种曲线下面积之近似意味着，同等剂量下，所有非聚合物类雌二醇酯皆可提供大致等量的雌二醇。 另一方面，聚磷酸雌二醇这种酯聚合物所产生的平均雌二醇水平、和曲线下面积，皆比非聚合物类雌二醇酯低了 6\~7 倍。这表明，聚磷酸雌二醇所含雌二醇的生物利用度并非 100%，其为临床上实际所用剂量（40-320 mg/月）相较非聚合物类雌二醇酯更高的事实所佐证；在更年期激素疗法、前列腺癌治疗等情况下也有相同迹象([维基百科][WIKI_53A]; [Estradurin 药品标签][WEB_53A])。迄今尚未有文献记载此现象，其缘故也尚不清楚。有这样一种可能：聚磷酸雌二醇在被分解成雌二醇之前，就有一部分被排出，因此这一部分也未表现出生物活性，从而使得为达到同等雌二醇水平与临床效果所需剂量变得更高。 对于某两种特定的雌二醇注射剂，即便可产生同等的总和雌二醇水平，也并不意味着它们必然具有同等雌激素效力——也即，一定剂量下的效力强度。似乎可信的是，在雌激素效力上，像苯甲酸雌二醇这样具有波动更大的雌二醇浓度—时间曲线的，总体弱于庚酸雌二醇这般具有波动更小之曲线的。这是因为，特定组织里的雌激素受体数目有限，从而会在一定节点上进入饱和状态。故此，波动更大、峰值更高的雌二醇水平，很可能会被“浪费”，在不同组织里，“浪费”的程度不一。 另一方面，峰值更高、从而波动更大的雌二醇水平曲线，可能会对肝脏等需要较高雌二醇水平作用的组织产生更大影响（还伴随有凝血及其它健康风险）([Aly, 2020][ALYW20_CLOT])。不过，这些可能性仅仅出于猜测和理论。诚然迄今已有一些文献提及该问题(例如 [Parkes, 1937][P37]; [Bradbury, Long, & Durham, 1953][BLD53])，但这方面的研究还很稀少。故此，当下无法将雌二醇水平在时间上的变化和曲线形状上的不同，纳入到对雌二醇注射剂（或其它雌二醇形态/路径）之间雌激素效力比较的评估上来。此外，需要提及的是，这些变化还取决于注射间隔，当注射间隔变短、雌二醇水平更稳定时，该变化会被削弱，这些皆应纳入考虑。 ### 受试者个体之间的差异 {#variability-between-individuals} 即便采用同种雌二醇注射剂，个体之间也有总和雌二醇水平及其曲线形状上的很大不同。在本次荟萃分析中，并未纳入标准差、95%范围等一些衡量个体间差异的指标，因为这需要大幅增加工作量和工作时间——例如从所有项目和分析当中提取出误差线。不过，此次被收录的一些研究项目对上述指标都有体现(例如 [Oriowo et al., 1980][O80]; [Derra, 1981][D81], [图表][TABLE_36C]; [Aedo et al., 1985][A85], [图表][TABLE_54A]; [Sang et al., 1987][SANG87], [图表][TABLE_54B]; [Rahimy & Ryan, 1999][RR99], [图表][TABLE_54C]; [Valle Alvarez, 2011][VA11], [图表][TABLE_54D]; [Schug, Donath, & Blume, 2012][SDB12], [图表][TABLE_54E])。口服及透皮给予雌二醇所引起的雌二醇水平的高度差异，已被确定无疑([Kuhl, 2005][K05]; [维基百科][WIKI_54A])。 注射用非聚合物类雌二醇酯在这方面的差异，应当会更小，因为其生物利用度看来皆接近完全。然而，似乎即便采用同样形态的注射用雌二醇，个体之间的差异仍相当大。比方说，单种注射用雌二醇剂型所适合的剂量和注射间隔，在每个个体上皆有显著差别。这就体现出验血的重要性：其可确保雌二醇注射剂的使用不会出现过量或不足的情况——过量会增加血栓等健康风险([Aly, 2020][ALYW20_CLOT])，而剂量不足则会导致睾酮的压制和临床疗效欠佳。 ### 对临床指南和剂量建议的剖析 {#insights-for-clinical-guidelines-and-dosing-recommendations} 一些《跨性别健康临床指南》(又见 [Aly, 2020][ALYW20_GUIDE])提供了有关注射用戊酸雌二醇（油溶液）与环戊丙酸雌二醇（油溶液）之剂量、注射间隔的建议（见表 11）；对于其它很少用于跨性别医学上的雌二醇注射剂，则未提供推荐剂量。在不同《指南》之间，戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇的推荐剂量有较大差异；而推荐的注射间隔则恒定于每 1-2 周一次。戊酸雌二醇的剂量从 2-20 mg/周到 5-80 mg/两周不等；而环戊丙酸雌二醇的剂量从 <1 - 10 mg/周到 <2 - 80 mg/两周不等。 作为参考，当下最主流的用于跨性别激素治疗的《临床指南》，来自于美国内分泌学会和加州大学旧金山分校（UCSF）([Aly, 2020][ALYW20_GUIDE])；其中，美国内分泌学会版《指南》对这两种注射剂的推荐剂量皆为 2-10 mg/周、或 5-30 mg/两周([Hembree et al., 2017][H17])；UCSF 版《指南》则推荐使用 <20 - 40 mg/两周的戊酸雌二醇，以及 <2 - 5mg/两周的环戊丙酸雌二醇（如发生周期性不良反应，亦可缩短至一周并将剂量减半）([Deutsch, 2016a][D16a])。
**表 11**：在《跨性别医学临床指南》中所推荐的雌二醇注射剂（尤指戊酸/环戊丙酸雌二醇）之用量与注射间隔(1)： | 指南 | 雌二醇酯 | 用量范围及注射间隔 | |-|-|-| | [美国内分泌学会 / Hembree et al. (2017)][H17] | 戊酸/环戊丙酸雌二醇 | 肌注 2-10 mg/周或 5-30 mg/两周 | | [UCSF / Deutsch (2016b)][D16b] | 戊酸雌二醇 | 初始低剂量：肌注 <20 mg/两周
初始剂量：肌注 20 mg/两周
最高剂量：肌注 40 mg/两周
备注①：“如有周期性症状，可将剂量与间隔减半”
备注②：仅用于成年女性倾向跨性别者 | | | 环戊丙酸雌二醇 | 初始低剂量：肌注 <2 mg/两周
初始剂量：肌注 2 mg/两周
最高剂量：肌注 5 mg/两周
备注同上 | | [UCSF / Olson-Kennedy et al. (2016)][OK16] | 戊酸雌二醇 | 5-20 mg/两周
最高剂量：30-40 mg/两周
备注：仅用于青年女性倾向跨性别者 | | | 环戊丙酸雌二醇 | 2-10 mg/周
备注：仅用于青年女性倾向跨性别者 | | [芬威健康 / Cavanaugh et al. (2015)][C15](2) | 戊酸雌二醇 | 初始剂量：肌注 5-10 mg/周
通常剂量：肌注 20 mg/两周
最高剂量：肌注 40 mg/两周 | | | 环戊丙酸雌二醇 | 初始剂量：肌注 2.5 mg/两周
通常剂量：肌注 5 mg/两周
最高剂量：肌注 10 mg/两周 | | [Callen-Lorde (2018)][CL18] | 戊酸雌二醇 | 初始剂量：肌注 10-20 mg/两周
最高剂量：肌注 20-40 mg/两周 | | | 环戊丙酸雌二醇 | 初始剂量：肌注 2.5 mg/两周
最高剂量：肌注 5 mg/两周 | | [Davidson et al. / Tom Waddell 健康中心 (2013)][D13] | 戊酸/环戊丙酸雌二醇 | 初始剂量：肌注 20-40 mg/两周
平均剂量：肌注 40 mg/两周
最高剂量：肌注 40-80 mg/两周 | | [Bourns / 舍邦健康 / 安大略彩虹健康项目 (2019)][B19] | 戊酸雌二醇 | 初始剂量：3-4 mg/周或 6-8 mg/两周
通常剂量：不定
最高剂量：10 mg/周 | | [不列颠哥伦比亚省跨性别护理服务，Trans Care BC (2021)][TCB21] | 戊酸雌二醇 | 初始剂量：肌注或皮下注射 5 mg/周
通常剂量：肌注或皮下注射 10-20 mg/周
部分人可接受每两周使用两倍剂量 | | [Dahl et al. / 温哥华沿岸健康项目 (2015)][D15] | 戊酸雌二醇 | 肌注 20-40 mg/两周
备注：“仅作 3-6 个月的雌激素替代治疗” | | [欧洲性医学会 / T’Sjoen et al. (2020)][T20] | 戊酸雌二醇 | 肌注 5-30 mg 每周至每两周 | | | 环戊丙酸雌二醇 | 肌注 2-10 mg/周 | | [TransLine (2019)][T19] | 戊酸雌二醇 | 初始/通常剂量：肌注 5-10 mg/周
最高剂量：肌注 20 mg/周 | | | 环戊丙酸雌二醇 | 初始/通常剂量：肌注 1.25-2.5 mg/周
最高剂量：肌注 5 mg/周 | (1) 还有些其它《指南》，其推荐剂量与间隔显然直接引用自美国内分泌学会版、或 UCSF 版《指南》，故未在此列出；但可于他处查阅([Aly, 2020][ALYW20_GUIDE])。 (2) 芬威健康已于 2021 年更新了其《[指南][C15_NEW]》——译者注
在本次非正式荟萃分析中，随着将主流《跨性别临床指南》推荐的戊酸/环戊丙酸雌二醇剂量与使用间隔纳入考虑并加以比较，许多顾虑浮出了水面。基于本次分析，相较对其它途径、或形式（如口服、透皮等）的雌二醇推荐使用的剂量，显然，这些对于注射剂的推荐剂量与间隔会导致雌二醇暴露量更高。以 5 mg/周的剂量注射任意一种非聚合物类雌二醇酯之后，已可达到超生理的平均约 300 pg/mL (约合 1,100 pmol/L) 的雌二醇水平；然而，这些《指南》的推荐剂量可高达 *15-20 mg* 每周。根据本次荟萃分析，如此剂量所导致的平均雌二醇浓度，将大大超过同一篇指南对女性倾向跨性别者所建议的雌二醇水平范围；例如，10-20 mg/周剂量下，雌二醇水平范围可达约 600-1,200 pg/mL（约合 2,200-4,400 pmol/L，见图 10），而建议的范围则在 50-200 pg/mL（约合 180-730 pmol/L）([表格][TABLE_55A])。考虑到绝经前顺性别妇女体内雌二醇的正常分泌量——约 1.4 mg/周，或 6 mg 每月或每周期（可提供平均约 100 pg/mL、约合 370 pmol/L 的雌二醇水平）([Aly, 2019][ALYW19_INTRO_N])，那么如此高度超生理的雌二醇水平也就不出所料了。当前，关于高剂量注射用雌二醇酯（如戊酸、环戊丙酸雌二醇）的临床安全性数据尚有所欠缺，不过已知过大的雌激素暴露量可增加血栓等并发症的健康风险([Aly, 2020][ALYW20_CLOT])。此类由《指南》推荐的超高剂量应当对其安全性作相当程度的保留。
![figure][FIG_10] **图 10**：以当下主流的《跨性别护理指南》所优先推荐的剂量与间隔 (5-40 mg/两周) 注射戊酸雌二醇之后，雌二醇水平的模拟结果。在此间隔下，雌二醇水平在第二次或第三次注射后达到稳态，此后不再累积。 本图的[另一个版本][FIG_10_ALT]将剂量与间隔减半，即 2.5-20 mg/周。
本文作者已于他处列出有关雌二醇注射剂在总和雌二醇暴露量上可与其它形态、路径大致相当的，用于女性倾向跨性别者的剂量([Aly, 2020][ALYW20_DOSE])。其中对于注射用非聚合物类雌二醇酯，剂量从 1-6 mg/周不等，对应于“低剂量”到“超高剂量”疗法([图表][TABLE_55B])。相较于许多现有《指南》所推荐的那样，上述剂量范围应该更适合女性倾向跨性别者使用。在女性化激素治疗中，尽管在不服用抗雄制剂的情况下，较高的雌二醇水平对睾酮的抑制效力，可较正常生理水平更强；但是，这显然只需适度超生理的水平（约 200-300 pg/mL，合 730-1,100 pmol/L）便可形成强力压制([Aly, 2020][ALYW19_INTRO_G]; [Langley et al., 2021][L21])。有鉴于此，注射用雌二醇的剂量无需过高。 有些像美国内分泌学会版这样的《指南》，会给戊酸、环戊丙酸雌二醇推荐相同的剂量与间隔；而 UCSF 版等其它《指南》则为其分别推荐不同的剂量。令人担忧的是，UCSF 版《指南》推荐剂量的差别可达一个数量级——即 <20 - 40 mg/两周（戊酸雌二醇）对比于 <2 - 5 mg/两周（环戊丙酸雌二醇）；这两种雌二醇酯显然可产生相似的平均雌二醇水平（5 mg/周剂量下，可达 300 pg/mL 或 1,100 pmol/L），并且其雌二醇浓度—时间曲线形状差得不太多——差别只在，环戊丙酸雌二醇的稍微更平滑、更持久罢了。因此，对它们而言，采用相仿的剂量应该更合适。而这也得到以下事实的支持：在一次针对这两种雌二醇酯的集中临床开发计划里，顺性别妇女注射的复方避孕药所含戊酸、环戊丙酸雌二醇之剂量相当（均为每月一次 5 mg），而该剂量也是被仔细测定过的([Garza-Flores, 1994][GF94]; [Newton, d’Arcangues, & Hall, 1994][NAH94]; [Sang, 1994][SANG94]; [Toppozada, 1994][T94])。该计划还包含了一些关于不同剂量及直接比较的研究项目。基于本次荟萃分析，UCSF 版《指南》的推荐剂量可导致戊酸雌二醇摄入的显著过量，以及环戊丙酸雌二醇摄入的潜在不足。 《跨性别健康指南》对戊酸、环戊丙酸雌二醇（油溶液）之注射间隔的建议是每 1-2 周一次。其中，尽管在技术层面上，两周的间隔对于这两种注射剂皆可行；但如此间隔显然会引起雌二醇水平的大幅波动，即峰值很高、谷值很低。而对于短效性的戊酸雌二醇，该现象尤其明显（见图 10、图 11）。这种大幅波动可能产生一些未知效应；而要达到适宜的睾酮压制作用，则有赖于持续较高的雌二醇水平。考虑到以上事实，应当建议，为这些注射剂优先推荐采用每周一次的注射间隔。这样会让雌二醇水平更加稳定，减少可能因其偏高、或偏低而产生的问题（见图 11）。 当然，对于戊酸雌二醇，可采用更短的注射间隔（每 5 天一次），以进一步降低雌二醇水平的变化幅度；而另一方面，对于长效型的环戊丙酸（或庚酸）雌二醇油溶液，可采用每 10 天至两周一次的注射间隔——这里假定这些间隔时间皆可较好地被人体接受，且睾酮仍被充分抑制。（见图 11） 在选用不同注射间隔时，需要按间隔之长短来相应调整剂量之高低，以确保雌二醇总暴露量相当；例如，对于非聚合物类雌二醇酯，高剂量下：3.5 mg/五天、5 mg/七天、7 mg/十天、或 10 mg/十四天。
![figure][FIG_11] **图 11**：高剂量戊酸雌二醇/环戊丙酸雌二醇（油溶液）在不同注射间隔下产生的雌二醇水平的模拟结果。剂量已依间隔之长短而相应调整，以使雌二醇总暴露量相当。
前述对《跨性别护理指南》建议的雌二醇注射剂用量、间隔产生的担忧，引出了一个问题：这些建议用量是如何确立的？很遗憾，现有《指南》基本没有描述它们是如何得出这些用量建议的，也不常引用外部资料来支持之。需要注意，UCSF 版《指南》所推荐的用量与间隔，和 1960 年代末 Christian Hamburger 及 Harry Benjamin 在最早一部和跨性别者有关的医学课本上所建议的相比较，几乎完全一致([Hamburger & Benjamin, 1969][HB69])。后者的推荐剂量为：10-40 mg/两周（戊酸雌二醇），和 2-5 mg/两周（环戊丙酸雌二醇）；不过其作者还补充，在 4-8 个月过后，可每隔四周注射相同剂量。这些用量建议很明显是在对血浆雌二醇的检测得到普及、现代药代动力学的研究出现之前制定的；因此，至少在这些《指南》上的用量建议，显然主要基于过往专家建议和长期历史惯例，而非药代动力学或临床数据。早期为达到更长的持续时间、更便利的注射间隔，可能在特定雌二醇注射剂（即戊酸雌二醇）上采用了很高的剂量；但显然，当时尚未产生对过大的雌激素暴露量导致的风险（如血栓）的认知，而这些剂量也许从未经过修订。 之所以针对女性倾向跨性别者的注射用雌二醇推荐用量长期保持不变，可能是因为：1. 相比于其它雌二醇形态，注射雌二醇并不常用；2. 不少医师使用它们时，只会测量雌二醇水平的谷值。需要提及的是：该谷值仅代表雌二醇注射剂所产生的曲线的最低点，其会相当程度地误导对平均、总和雌二醇暴露量的认识。无论如何，关于由当下为女性倾向跨性别者推荐的雌二醇注射剂用量，所造成的超高雌二醇水平，文献上已经有所察觉(例如 [Gooren, 2005][G05]; [Spack, 2013][S13]; [Deutsch, 2014][D14]; [Chantrapanichkul et al., 2021][C21]; [Glintborg et al., 2021][G21]; [Tassinari & Maranghi, 2021][TM21])。 在所有已被调查的跨性别激素治疗指南中，只有 UCSF 版《指南》(Deutsch, 2016b)和舍邦健康/安大略彩虹健康项目版《指南》([Bourns, 2019][B19])在其有关注射用雌二醇的讨论中引用了药代动力学文献。这些文献包括：[Düsterberg & Nishino (1982)][DN82]；[Sierra-Ramírez 等人 (2011)][SR11]；以及 [Thurman 等人 (2013)][T13]。看到一些《指南》谈到注射剂时会考虑已发表的药代动力学数据，值得赞赏；不过关于其引用的研究项目，有几点存在担忧。 Düsterberg & Nishino (1982) 在其对注射用戊酸雌二醇的研究中，仅有极小规模的样本数（2 人次）；其雌二醇水平结果因异常偏高，而被本次荟萃分析所排除。此外，该项目的发现并未在 UCSF 版《指南》的剂量建议中得到引用，因为一旦引用之，其建议剂量势必大幅减少；而另一方面，舍邦健康版《指南》引用了该项目，并将戊酸雌二醇的推荐剂量定为 3-4 mg/周或 6-8 mg/两周——这些剂量比其它《跨性别护理指南》所推荐的都要低，而根据本次荟萃分析，显然该剂量更适合女性倾向跨性别者使用。 至于 Sierra-Ramírez 等人 (2011) 和 Thurman 等人 (2013) 的项目，尽管从质量而言优于 Düsterberg & Nishino (1982)，但其描述的是环戊丙酸雌二醇 *水悬浮液*，而非其 *油溶液*。一般在女性化激素治疗当中使用的，都是其油溶液；而此二者之间存在很大不同，有关其水悬浮液的药代动力学研究不一定能推广到其油溶液。不过，无论如何，此二者的确可产生相似的雌二醇水平，因此其剂量应该是相当的。 本次荟萃分析只是一项非正式的、未公开发表的研究。此外，基于本次分析的结果以及前述讨论，当下大多数《跨性别临床指南》推荐的雌二醇注射剂之剂量显然高度过量、也不大安全，而且注射间隔显得过大。将来在雌二醇注射剂方面，《跨性别护理指南》应考虑对其用量建议重新进行评估；而跨性别医学界则应努力改善对其药代动力学、和针对女性倾向跨性别者的最佳使用方案的描述。鉴于今后短期内有关这些注射剂的临床数据都会很少，他们还可考虑引入已发表的药代动力学数据，以指导注射用雌二醇的剂量建议。在有关女性倾向跨性别者使用雌二醇注射剂的方面，有大量可更好地丰富《跨性别护理指南》信息的现成数据——正如本次荟萃分析所发现和收录的那样。 ## 可交互的雌二醇注射剂模拟器网页 {#interactive-web-simulator} 本次针对使用雌二醇注射剂后的雌二醇浓度—时间关系数据的非正式荟萃分析，是为了获得准确而典型的雌二醇水平曲线，并整合到一个基于网页的注射用雌二醇模拟器当中，供女性倾向跨性别者及其医师使用。该网页可模拟这些注射剂被单次注射和多次重复注射后的曲线。有关该模拟器的说明页，可于此处查阅： - [An Interactive Web Simulator for Estradiol Levels with Injectable Estradiol Esters (Aly, 2021)][ALYW21] 该模拟器本身可于此处访问： - [Injectable Estradiol Simulator - Transfeminine Science][WEB_1A] ## 未来展望 {#future-possibilities} 本次项目将来还可能做进一步的工作。例如，本次荟萃分析可能将纳入对使用雌二醇注射剂的个体之间雌二醇水平的差异之评估；再例如，将本次荟萃分析（以及模拟器）延伸至其它激素类制剂，诸如睾酮注射剂以及其它雌二醇形态/路径（口服、舌下含服、小球）等等，应该相当容易，也具有价值。本文作者已经收集到其中部分制剂的药代动力学文献。不过，要完成这些，还需大量时间和精力。 ## 特别鸣谢 {#supplementary-material} 这里要非常感谢 Violet 和 Lila；在本次项目的工作中，他们对于建模的数据导入和建议都是不可或缺的。此外，还要感谢 Violet 导出了为本次工作所用的特殊三室药代动力学模型。另外，不妨了解下 Violet 的个人项目 [Tilia][WEB_8A] 与 [TransKit][WEB_8B] ——前者提供的工具可助力跨性别者管理ta们的激素转变过程；后者则是为跨性别激素治疗量身打造的药代动力学模拟库，目前仍在制作中。最后，要感谢在本文发表前认真审议本文的所有审稿人。 ## 辅助阅读材料 {#update} - [有关注射用雌二醇的研究项目，及雌二醇水平 - Google 表格][WEB_31A] - [基于可交互网页的 Violet 三室模型曲线拟合器][WEB_9A] - [注射用雌二醇的溶剂，及其成分与特性 - Google 文档][TABLE_51B] - [性激素酯的亲脂性 (Log P) 汇总表格 - Google 文档][TABLE_52C] ## 参考文献 {#references} - Abuhelwa, A. Y., Foster, D. J., & Upton, R. N. (2015). ADVAN-style analytical solutions for common pharmacokinetic models. _Journal of Pharmacological and Toxicological Methods_, _73_, 42–48. \[DOI:\] - Aedo, A. R., Landgren, B. M., Johannisson, E., & Diczfalusy, E. (1985). Pharmacokinetic and pharmacodynamic investigations with monthly injectable contraceptive preparations. _Contraception_, _31_(5), 453–469. \[DOI:\] - Aisaka, K., Ando, S., Kokubo, K., Yoshida, K., & Mori, H. (1986). いわゆる潜在性高prolactin血症患者におけるprolactin分泌予備能の検討. \[Studies on Prolactin Secreting Capacity in the Ovulatory Infertile Patients with Transient Hyperprolactinemia.\] _日本内分泌学会雑誌_ / _Nihon Naibunpi Gakkai Zasshi_ / _Folia Endocrinologica Japonica_, _62_(5), 662–671. \[DOI:\] - Akande, E. O. (1974). The effect of oestrogen on plasma levels of luteinizing hormone in euthyroid and thyrotoxic postmenopausal women. _The Journal of Obstetrics and Gynaecology of the British Commonwealth_ / _BJOG_, _81_(10), 795–803. \[DOI:\] - Ballard, B. E. (1978). An Overview of Prolonged Action Drug Dosage Forms. In Robinson, J. R. (Ed.). _Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems_ (pp. 1–69). New York/Basel: Marcel Dekker. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=7643602853178335452)\] \[[Google Books](https://books.google.com/books?id=txptAAAAMAAJ)\] - Behre, H. M., Oberpenning, F., & Nieschlag, E. (1990). Comparative pharmacokinetics of androgen preparations: application of computer analysis and simulation. In Nieschlag, E., & Behre, H. M. (Eds.). _Testosterone: Action · Deficiency · Substitution, 1st Edition_ (pp. 115–135). Berlin/Heidelberg: Springer. \[DOI:\] - Behre, H. M., & Nieschlag, E. (1998). Comparative pharmacokinetics of testosterone esters. In Nieschlag, E., & Behre, H. M. (Eds.). _Testosterone: Action · Deficiency · Substitution, 2nd Edition_ (pp. 329–348). Berlin/Heidelberg: Springer. \[DOI:\] - Behre, H. M., Wang, C., Handelsman, D. J., & Nieschlag, E. (2004). Pharmacology of testosterone preparations. _Testosterone: Action · Deficiency · Substitution, 3rd Edition_ (pp. 405–444). Cambridge/New York: Cambridge University Press. \[DOI:\] \[[PDF](http://web.archive.org/web/20210824080706if_/https://www.researchgate.net/profile/Ebo-Nieschlag/publication/264848721_Pharmacology_of_testosterone_preparations/links/543c87090cf24ef33b762c5d/Pharmacology-of-testosterone-preparations.pdf)\] - Behre, H. M., & Nieschlag, E. (2012). Testosterone preparations for clinical use in males. In Nieschlag, E., Behre, H. M., & Nieschlag, S. (Eds.). _Testosterone: Action · Deficiency · Substitution, 4th Edition_ (pp. 309–335). Cambridge/New York: Cambridge University Press. \[DOI:\] - Bider, D., Ben-Rafael, Z., Shalev, J., Goldenberg, M., Mashiach, S., & Blankstein, J. (1989). Pituitary and ovarian suppression rate after high dosage of gonadotropin-releasing hormone agonist. _Fertility and Sterility_, _51_(4), 578–581. \[DOI:\] - Blackwell, R. E., Boots, L. R., & Potter Jr, H. D. (1982). Evaluation of Delestrogen and Parlodel as a luteolytic agent in humans. _Fertility and Sterility_, _37_(2), 213–217. \[DOI:\] - Bourns, A. (2019). _Guidelines for Gender-Affirming Primary Care with Trans and Non-Binary Patients, 4th Edition._ Toronto: Rainbow Health Ontario/Sherbourne Health. \[[URL](https://www.rainbowhealthontario.ca/product/4th-edition-sherbournes-guidelines-for-gender-affirming-primary-care-with-trans-and-non-binary-patients/)\] \[[PDF](https://www.rainbowhealthontario.ca/wp-content/uploads/woocommerce_uploads/2019/12/Guidelines-FINAL-4TH-EDITION-n7ozcr.pdf)\] - Bradbury, J. T., Long, R. C., & Durham, W. C. (1953). Progesterone and estrogen requirements to induce and maintain decidua. _Fertility and Sterility_, _4_(1), 63–75. \[DOI:\] - Braun, P., Wildt, L., & Leyendecker, G. (1983). The effect of danazol on gonadotropin secretion during the follicular phase of the menstrual cycle. _Fertility and Sterility_, _40_(1), 37–44. \[DOI:\] - Buckman, M. T., Johnson, J., Ellis, H., Srivastava, L., & Peake, G. T. (1980). Differential lipemic and proteinemic response to oral ethinyl estradiol and parenteral estradiol cypionate. _Metabolism_, _29_(9), 803–805. \[DOI:\] - Callen-Lorde Community Health Center. (2018). _Protocols for the Provision of Hormone Therapy_. New York City: Callen-Lorde Community Health Center. \[[URL](https://callen-lorde.org/transhealth/)\] \[[PDF](https://callen-lorde.org/graphics/2018/04/Callen-Lorde-TGNC-Hormone-Therapy-Protocols.pdf)\] - Canales, E. S., Cabezas, A., Vázquez-Matute, L., & Zárate, A. (1978). Induction of ovulation with clomiphene and estradiol benzoate in anovulatory women refractory to clomiphene alone. _Fertility and Sterility_, _29_(5), 496–499. \[DOI:\] - Canales, E. S., Fonseca, M. E., Mason, M., & Zárate, A. (1981). Feedback effect of estradiol on follicle-stimulating hormone and prolactin secretion during the puerperium. _International Journal of Gynecology & Obstetrics_, _19_(1), 79–81. \[DOI:\] - Cano, A., Gimeno, F., Fuente, T., Parrilla, J. J., & Abad, L. (1986). The positive feedback of estradiol on gonadotropin secretion in women with perimenopausal dysfunctional uterine bleeding. _European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology_, _22_(5–6), 353–358. \[DOI:\] - Cavanaugh, T., Hopwood, R., Gonzalez, A., & Thompson, J. (2015). _The Medical Care of Transgender Persons._ Boston: Fenway Health. \[[URL](https://www.lgbthealtheducation.org/publication/transgender-sod/)\] \[[PDF](https://www.lgbtqiahealtheducation.org/wp-content/uploads/COM-2245-The-Medical-Care-of-Transgender-Persons-v31816.pdf)\] - Certara (2020). _Certara Phoenix Assistance > Modeling > Least-Squares Regression Model Calculations > Pharmacokinetic Models._ \[[URL](https://onlinehelp.certara.com/phoenix/8.3/topics/pkmodelcalc.htm)\] - Chantrapanichkul, P., Stevenson, M. O., Suppakitjanusant, P., Goodman, M., & Tangpricha, V. (2021). Serum Hormone Concentrations in Transgender Individuals Receiving Gender-Affirming Hormone Therapy: A Longitudinal Retrospective Cohort Study. _Endocrine Practice_, _27_(1), 27–33. \[DOI:\] - Chien, Y. W. (1981). Long-acting parenteral drug formulations. _Journal of Parenteral Science and Technology_ / _PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology_, _35_(3), 106–139. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=169807409664054263)\] \[[URL](https://journal.pda.org/content/35/3/106)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Chien%20(1981)%20-%20Long-Acting%20Parenteral%20Drug%20Formulations.pdf)\] - Cirrincione, L. R., Winston McPherson, G., Rongitsch, J., Sadilkova, K., Drees, J. C., Krasowski, M. D., Dickerson, J. A., & Greene, D. N. (2021). Sublingual estradiol is associated with higher estrone concentrations than transdermal or injectable preparations in transgender women and gender nonbinary adults. _LGBT Health_, _8_(2), 125–132. \[DOI:\] - Colburn, W. A. (1981). Simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling. _Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics_, _9_(3), 367–388. \[DOI:\] - Dahl, M., Feldman, J. L., Goldberg, J., & Jaberi, A. (2015). _Endocrine Therapy for Transgender Adults in British Columbia: Suggested Guidelines. Physical Aspects of Transgender Endocrine Therapy._ Vancouver: Vancouver Coastal Health. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=10288793516023166968)\] \[[PDF](http://www.phsa.ca/transcarebc/Documents/HealthProf/BC-Trans-Adult-Endocrine-Guidelines-2015.pdf)\] - Davidson, A., Franicevich, J., Freeman, M., Lin, R., Martinez, L., Monihan, M., Porch, M., Samuel, L., Stukalin, R., Vormohr, J., & Zevin, B. (2013). _Protocols for Hormonal Reassignment of Gender._ San Francisco: San Francisco Department of Public Health/Tom Waddell Health Center. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=3995032054574212445)\] \[[PDF](https://www.sfdph.org/dph/comupg/oservices/medSvs/hlthCtrs/TransGendprotocols122006.pdf)\] - _Depo®\-Estradiol Estradiol Cypionate Label._ U.S. Food and Drug Administration/Pharmacia & Upjohn (Pfizer). \[[URL](https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=085470)\] \[[PDF](https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/085470s015lbl.pdf)\] - Derra, C. (1981). _Hormonprofile unter Östrogen- und Antiandrogentherapie bei Patienten mit Prostatakarzinom: Östradiolundecylat versus Cyproteronacetat._ \[_Hormone Profiles under Estrogen and Antiandrogen Therapy in Patients with Prostate Cancer: Estradiol Undecylate versus Cyproterone Acetate._\] (Doctoral dissertation, University of Mainz.) \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=13814186946311677814)\] \[[WorldCat](https://www.worldcat.org/title/hormonprofile-unter-ostrogen-und-antiandorgentherapie-bei-patienten-mit-prostatakarzinom-ostradiolundecylat-versus-cyproteronacetat/oclc/774239518)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Derra%20(1981)%20-%20Hormonprofile%20unter%20%C3%96strogen-%20und%20Antiandrogentherapie%20bei%20Patienten%20mit%20Prostatakarzinom%20_%20%C3%96stradiolundecylat%20versus%20Cyproteronacetat.pdf)\] \[[Translation](https://docs.google.com/document/d/15l3n6J8nXuN6Wp1z6HJsx_rE3rDzADYcQEVleGOkysU/view)\] - Deutsch, M. (2014). Medical Transition. In Erickson-Schroth, L. (Ed.). _Trans Bodies, Trans Selves: A Resource for the Transgender Community_ (pp. 241–264). Oxford University Press. \[[Google Books](https://books.google.com/books?id=EuB_AwAAQBAJ&pg=PA241)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Deutsch%20(2014)%20-%20Medical%20Transition%20[In%20Erickson-Schroth%20(2014)%20-%20Trans%20Bodies,%20Trans%20Selves].pdf#page=7)\] - Deutsch, M. B. (Ed.). (2016). _Guidelines for the Primary and Gender-Affirming Care of Transgender and Gender Nonbinary People, 2nd Edition._ San Francisco: University of California, San Francisco/UCSF Transgender Care. \[[URL](https://transcare.ucsf.edu/guidelines)\] \[[PDF](https://transcare.ucsf.edu/sites/transcare.ucsf.edu/files/Transgender-PGACG-6-17-16.pdf)\] - Deutsch, M. B. (2016). Overview of feminizing hormone therapy. In Deutsch, M. B. (Ed.). _Guidelines for the Primary and Gender-Affirming Care of Transgender and Gender Nonbinary People, 2nd Edition_ (pp. 26–48). San Francisco: University of California, San Francisco/UCSF Transgender Care. \[[URL](https://transcare.ucsf.edu/guidelines/feminizing-hormone-therapy)\] \[[PDF](https://transcare.ucsf.edu/sites/transcare.ucsf.edu/files/Transgender-PGACG-6-17-16.pdf#page=26)\] - Düsterberg, B., & Nishino, Y. (1982). Pharmacokinetic and pharmacological features of oestradiol valerate. _Maturitas_, _4_(4), 315–324. \[DOI:\] - Düsterberg, B., & Wendt, H. (1983). Plasma levels of dehydroepiandrosterone and 17β-estradiol after intramuscular administration of Gynodian-Depot® in 3 women. _Hormones_, _17_(2), 84–89. \[DOI:\] - Düsterberg, B., Schmidt-Gollwitzer, M., & Hümpel, M. (1985). Pharmacokinetics and biotransformation of estradiol valerate in ovariectomized women. _Hormone Research in Paediatrics_, _21_(3), 145–154. \[DOI:\] - Edkins, R. P. (1959). The Modification of the Duration of Drug Action: Pharmaceutical Considerations. _Journal of Pharmacy and Pharmacology_, _11_(Suppl 1), 54T–66T. \[DOI:\] - Enever, R. P., Fotherby, K., Naderi, S., & Lewis, G. A. (1983). Long-acting contraceptive agents: The influence of physicochemical properties of some esters of norethisterone upon the plasma levels of free norethisterone. _Steroids_, _41_(3), 381–396. \[DOI:\] - Eriksson, O., Bäckström, T., Stridsberg, M., Hammarlund-Udenaes, M., & Naessén, T. (2006). Differential response to estrogen challenge test in women with and without premenstrual dysphoria. _Psychoneuroendocrinology_, _31_(4), 415–427. \[DOI:\] - Espino y Sosa, S., Cortés Fuentes, M., Gómez Rico, J. A., & Cortés Bonilla, M. (2019). Non-polymeric Microspheres for the Therapeutic Use of Estrogens: An Innovative Technology. In Khan, W. A. (Ed.). _Estrogen_. London: IntechOpen. \[DOI:\] - _Estradurin® Polyestradiol Phosphate Labels._ Pharmanovia. \[[URL](https://web.archive.org/web/20180102072958/http://pharmanovia.com/product/estradurin/)\] \[[DOCs/PDFs](https://drive.google.com/drive/folders/1eRISjTySJuMpxZYc8FITe4Z3jyUYMcU8)\] - Fisher, D., & Shafer, S. (2007). _Fisher/Shafer NONMEM Workshop Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis with NONMEM. Basic Concepts._ \[[PDF](https://web.archive.org/web/20210717084442if_/https://wiki.ucl.ac.uk/download/attachments/23206987/Shafer%20NONMEM.pdf)\] - Florence, A. T. (2010). Looking at Formulations. In Florence, A. T. _An Introduction to Clinical Pharmaceutics_ (pp. 69–100). London/Chicago: Pharmaceutical Press. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=10923988500882019865)\] \[[Google Books](https://books.google.com/books?id=5wcyP2OBPhoC&pg=PA69)\] - Fotherby, K., Benagiano, G., Toppozada, H. K., Abdel-Rahman, A., Navaroli, F., Arce, B., Ramos-Cordero, R., Gual, C., Landgren, B. M., & Johannisson, E. (1982). A preliminary pharmacological trial of the monthly injectable contraceptive Cycloprovera. _Contraception_, _25_(3), 261–272. \[DOI:\] - Garner, P. R., & Armstrong, D. T. (1977). The effect of human chorionic gonadotropin and estradiol-17β on the maintenance of the human corpus luteum of early pregnancy. _American Journal of Obstetrics and Gynecology_, _128_(5), 469–475. \[DOI:\] - Garza-Flores, J., Rodriguez, V., Perez-Palacios, G., Virutamasen, P., Tang-Keow, P., Konsayreepong, R., Kovacs, L., Koloszar, S., & Hall, P. E. (1987). A multicentered pharmacokinetic, pharmacodynamic study of once-a-month injectable contraceptives. I. Different doses of HRP112 and of DepoProvera. _Contraception_, _36_(4), 441–457. \[DOI:\] - Garza-Flores, J., Alba, V. M., Cravioto, M. C., Hernandez, L., Perez-Palacios, G., Alvarado, G., Rivera, R., Recio, R., & Bassol, S. (1989). Estrogen-progestogen once-a-month injectable contraceptives and serum prolactin. _Contraception_, _39_(5), 519–529. \[DOI:\] - Garza-Flores, J., Fatinikun, T., Hernandez, L., Ramos, I., Cardenas, M., & Menjivar, M. (1991). A pilot study on the assessment of a progesterone/estradiol sustained release as once-a-month-injectable contraceptive. _Contraception_, _44_(1), 45–59. \[DOI:\] - Garza-Flores, J. (1994). Pharmacokinetics of once-a-month injectable contraceptives. _Contraception_, _49_(4), 347–359. \[DOI:\] - Geppert, G. (1975). _Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Östradiol-17β, Östradiol-Benzoat, Östradiol-Valerianat und Östradiol-Undezylat bei der Frau: Der Verlauf der Konzentrationen von Östradiol-17β, Östron, LH und FSH im Serum._ \[_Studies on the Pharmacokinetics of Estradiol-17β, Estradiol Benzoate, Estradiol Valerate, and Estradiol Undecylate in Women: The Course of the Relationships Between Estradiol-17β, Estrone, LH, and FSH in Serum._\] (Doctoral dissertation, University of Bonn.) \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=9665487806883731726)\] \[[WorldCat](https://www.worldcat.org/oclc/311708827)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Geppert%20(1975)%20-%20Untersuchungen%20zur%20Pharmakokinetik%20von%20%C3%96stradiol-17%CE%B2,%20%C3%96stradiol-Benzoat,%20%C3%96stradiol-Valerianat%20und%20%C3%96stradiol-Undezylat%20bei%20der%20Frau%20[...].pdf)\] \[[Translation](https://docs.google.com/document/d/13IhjXmtI4RpzWqVvwxG1k2xv4EQBd6WIVVkRtAJ59AE/view)\] - Glintborg, D., T’Sjoen, G., Ravn, P., & Andersen, M. S. (2021). Management of endocrine disease: Optimal feminizing hormone treatment in transgender people. _European Journal of Endocrinology_, _185_(2), R49–R63. \[DOI:\] - Goh, H. H., & Ratnam, S. S. (1988). The LH surge in humans: its mechanism and sex difference. _Gynecological Endocrinology_, _2_(2), 165–182. \[DOI:\] - Goh, H. H., & Ratnam, S. S. (1990). Effect of estrogens on prolactin secretion in transsexual subjects. _Archives of Sexual Behavior_, _19_(5), 507–516. \[DOI:\] - Goh, V. H. H., & Lee, K. O. (1998). Does a positive oestrogen feedback on the hypothalamic-pituitary axis exist concurrently with a defective testosterone feedback in Klinefelter’s syndrome? _Hormone Research in Paediatrics_, _50_(3), 160–165. \[DOI:\] - Goodman, R. E., Anderson, D. C., Bu’Lock, D. E., Sheffield, B., Lynch, S. S., & Butt, W. R. (1985). Study of the effect of estradiol on gonadotrophin levels in untreated male-to-female transsexuals. _Archives of Sexual Behavior_, _14_(2), 141–146. \[DOI:\] - Gooren, L. J. G., Rao, B. R., Van Kessel, H., & Harmsen-Louman, W. (1984). Estrogen positive feedback on LH secretion in transsexuality. _Psychoneuroendocrinology_, _9_(3), 249–259. \[DOI:\] - Gooren, L. (2005). Hormone treatment of the adult transsexual patient. _Hormone Research in Paediatrics_, _64_(Suppl 2), 31–36. \[DOI:\] - Göretzlehner, G., Ackermann, W., Angelow, K., Bergmann, G., Bieck, E., Golbs, S., & Kliem, O. (2002). Pharmakokinetik von Estron, Estradiol, FSH, LH und Prolaktin nach intramuskulärer Applikation von 5 mg Estradiolvalerat. \[Pharmacokinetics of estradiol valerate in postmenopausal women after intramuscular administration.\] _Journal für Menopause_, _9_(2), 46–49. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=9652958454328629241)\] \[[URL](https://www.kup.at/journals/summary/1071.html)\] \[[PDF](https://www.kup.at/kup/pdf/1071.pdf)\] \[[Translation](https://docs.google.com/document/d/1D1B1bAsQEKzJxq9ZQ5V6EIdTKiboRAxhhAXXNdjZ0Ic/view)\] - Gorton, N., Jaffe, J. M., Thompson, J., Menkin, D., Nesteby, A., Dunn, D., Baker, K. K., Harbatkin, D., Do, T., Radix, A., Meacher, P., Goldstein, Z., Carpenter, W., Caine, M., Henn, S., Murayama, R., Feldmann, J., & Zayas, S. (2019). _TransLine Gender Affirming Hormone Therapy Prescriber Guidelines._ San Francisco: Lyon-Martin Health Services/TransLine. \[[URL](https://transline.zendesk.com/hc/en-us/articles/229373288-TransLine-Hormone-Therapy-Prescriber-Guidelines)\] \[[PDF](https://transline.zendesk.com/hc/en-us/article_attachments/360047702053/TransLine_HRT_Guidelines_FINAL.pdf)\] - Gunnarsson, P. O., & Norlén, B. J. (1988). Clinical pharmacology of polyestradiol phosphate. _The Prostate_, _13_(4), 299–304. \[DOI:\] - Hamburger, C., & Benjamin, H. (1969). Endocrine Treatment of Male and Female Transsexualism / Appendix for the Practicing Physician: Suggestions and Guidelines for the Management of Transsexuals. In Green, R., & Money, J. (Eds.). _Transsexualism and Sex Reassignment_ (pp. 291–307). Baltimore: John Hopkins University Press. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=17287240145299798098)\] \[[Google Books](https://books.google.com/books?id=pdBrAAAAMAAJ)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Hamburger%20(1969)%20-%20Endocrine%20Treatment%20of%20Male%20and%20Female%20Transsexualism%20[In%20Transsexualism%20and%20Sex%20Reassignment%20(Green%20&%20Money)].pdf)\] - Hembree, W. C., Cohen-Kettenis, P. T., Gooren, L., Hannema, S. E., Meyer, W. J., Murad, M. H., Rosenthal, S. M., Safer, J. D., Tangpricha, V., & T’Sjoen, G. G. (2017). Endocrine Treatment of Gender-Dysphoric/Gender-Incongruent Persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. _The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism_, _102_(11), 3869–3903. \[DOI:\] - Henriksson, P., Carlström, K., Pousette, A., Gunnarsson, P. O., Johansson, C. J., Eriksson, B., Altersgård-Brorsson, A. K., Nordle, O., & Stege, R. (1999). Time for revival of estrogens in the treatment of advanced prostatic carcinoma? Pharmacokinetics, and endocrine and clinical effects, of a parenteral estrogen regimen. _The Prostate_, _40_(2), 76–82. \[DOI:[10.1002/(SICI)1097-0045(19990701)40:2<76::AID-PROS2>3.0.CO;2-Q](https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0045(19990701)40:2%3C76::AID-PROS2%3E3.0.CO;2-Q)\] - Ibrahim, S. (1996/1998). _Pharmakokinetische Untersuchungen mit Östradiolvalerat und Hydroxyprogesteroncaproat in Depotform nach einmaliger Applikation bei 24 postmenopausalen Frauen._ \[_Pharmacokinetic studies with estradiol valerate and hydroxyprogesterone caproate in depot form after a single application in 24 postmenopausal women._\] (Doctoral dissertation, Dresden University of Technology.) \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=10356896144014189338)\] \[[WorldCat](https://www.worldcat.org/title/pharmakokinetische-untersuchungen-mit-ostradiolvalerat-und-hydroxyprogesteroncaproat-in-depotform-nach-einmaliger-applikation-bei-24-postmenopausalen-frauen/oclc/722383126)\] \[[Partial PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Ibrahim%20(1996)%20-%20Pharmakokinetische%20Untersuchungen%20mit%20%C3%96stradiolvalerat%20und%20Hydroxyprogesteroncaproat%20in%20Depotform%20nach%20Einmaliger%20Applikation%20bei%2024%20Postmenopausalen%20Frauen%20[pp.%200%E2%80%9311,%2039%E2%80%9349].pdf)\] - Ittrich, G., & Pots, P. (1965). Östrogenbestimmungen in Blut und Urin nach Verabreichung von Östrogenen. \[Estrogen determinations in blood and urine after administration of estrogens.\] In Kraatz, H. (Ed.). _International Symposium der Gynäkologischen Endokrinologie vom 15. bis 18. Mai 1963._ / _Abhandlungen der Deutschen Akademie der Wissenschaften zu Berlin, Klasse für Medizin_, 1965(1), 53–56. \[ISSN:[0568-4250](https://portal.issn.org/resource/ISSN/0568-4250)\] \[[WorldCat 1](https://www.worldcat.org/title/internationales-symposium-der-gynakologischen-endokrinologie-vom-15-18-mai-1963/oclc/320539552)\] \[[WorldCat 2](https://www.worldcat.org/title/abhandlungen-der-deutschen-akademie-der-wissenschaften-zu-berlin-klasse-fur-medizin/oclc/637443718)\] \[[WorldCat 3](https://www.worldcat.org/title/abhandlungen-der-deutschen-akademie-der-wissenschaften-klasse-fur-medizin/oclc/263597180)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Ittrich%20&%20Pots%20(1965)%20-%20%C3%96strogenbestimmungen%20in%20Blut%20und%20Urin%20Nach%20Verabreichung%20von%20%C3%96strogenen%20[Estrogen%20Determinations%20in%20Blood%20and%20Urine%20After%20Administration%20of%20Estrogens].pdf)\] \[[Translation](https://docs.google.com/document/d/18BUGz-BuVOjc3eODsha5yWodifabu-uRuhxEUxUu7Go/view)\] - Jacobi, G. H., & Altwein, J. E. (1979). Bromocriptin als Palliativtherapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom. \[Bromocriptine for palliation of advanced prostatic carcinoma. Experimental and clinical profile of a drug.\] _Urologia Internationalis_, _34_(4), 266–290. \[DOI:\] - Jacobi, G. H., Altwein, J. E., Kurth, K. H., Basting, R., & Hohenfellner, R. (1980). Treatment of advanced prostatic cancer with parenteral cyproterone acetate: a phase III randomised trial. _British Journal of Urology_, _52_(3), 208–215. \[DOI:\] - Jacobi, G. R. (1982). Experimental Rationale for the Investigation of Antiprolactins as Palliative Treatment for Prostate Cancer. In Jacobi, G. H., & Hohenfellner, R. (Eds.). _Prostate Cancer_ (_International Perspectives in Urology, Volume 3_) (pp. 419–431). Baltimore/London: Williams & Wilkins. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=5512908264284113489)\] \[[Google Books](https://books.google.com/books?id=4HNrAAAAMAAJ)\] - Jilma, B., Eichler, H. G., Breiteneder, H., Wolzt, M., Aringer, M., Graninger, W., Röhrer, C., Veitl, M., & Wagner, O. F. (1994). Effects of 17β-estradiol on circulating adhesion molecules. _The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism_, _79_(6), 1619–1624. \[DOI:\] - Johansson, C. J., & Gunnarsson, P. O. (2000). Pharmacodynamic model of testosterone suppression after intramuscular depot estrogen therapy in prostate cancer. _The Prostate_, _44_(1), 26–30. \[DOI:[10.1002/1097-0045(20000615)44:1<26::AID-PROS4>3.0.CO;2-P](https://doi.org/10.1002/1097-0045(20000615)44:1%3C26::AID-PROS4%3E3.0.CO;2-P)\] - Jones, T. M., Fang, V. S., Landau, R. L., & Rosenfield, R. (1978). Direct inhibition of Leydig cell function by estradiol. _The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism_, _47_(6), 1368–1373. \[DOI:\] - Jönsson, G., Olsson, A. M., Luttrop, W., Cekan, Z., Purvis, K., & Diczfalusy, E. (1976). Treatment of prostatic carcinoma with various types of estrogen derivatives. In Munson, P. L., Diczfalusy, E., Glover, J., Olson, R. E., Harris, R. S., Thimann, K. V., Loraine, J. A., & Wool, I. G. (Eds.). _Vitamins & Hormones, Volume 33_ (pp. 351–376). New York/San Francisco/London: Academic Press. \[DOI:\] - Kalicharan, R. W., Schot, P., & Vromans, H. (2016). Fundamental understanding of drug absorption from a parenteral oil depot. _European Journal of Pharmaceutical Sciences_, _83_, 19–27. \[DOI:\] - Kalicharan, R. W. (2017). _New Insights into Drug Absorption from Oil Depots._ (Doctoral dissertation, Utrecht University.) \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=7816417280514016071)\] \[[URL](https://dspace.library.uu.nl/handle/1874/348465)\] \[[PDF](https://dspace.library.uu.nl/bitstream/handle/1874/348465/Kalicharan.pdf)\] - Kemeter, P., Bernaschek, G., Altmann, G., & Feichtinger, W. (1984). The effect of 2 mg estradiol-17β plus 1 mg estriol, sequentially combined with 1 mg norethisteroneacetate, on LH, FSH, estradiol-17β, progesterone, testosterone and prolactin after ovarectomy. _Archives of Gynecology_, _234_(3), 219–229. \[DOI:\] - Kerdelhué, B., Andrews, M. C., Zhao, Y., Scholler, R., & Jones Jr, H. W. (2006). Short term changes in melatonin and cortisol serum levels after a single administration of estrogen to menopausal women. _Neuroendocrinology Letters_, _27_(5), 659–664. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=13431207185639593988)\] \[[URL](https://www.nel.edu/short-term-changes-in-melatonin-and-cortisol-serum-levels-after-a-single-administration-of-estrogen-to-menopausal-women-1766/)\] \[[PDF](https://www.nel.edu/userfiles/articlesnew/NEL270506A13.pdf)\] - Keye, W. R., & Jaffe, R. B. (1975). Strength-duration characteristics of estrogen effects on gonadotropin response to gonadotropin-releasing hormone in women. I. Effects of varying duration of estradiol administration. _The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism_, _41_(6), 1003–1008. \[DOI:\] - Knudsen, P., Hansen, L. B., & Larsen, N. E. (1985). Pharmacokinetic implications of different oil vehicles used in depot neuroleptic treatment. _Acta Psychiatrica Scandinavica_, _72_(S322), 7–10. \[DOI:\] - Kuhl, H. (1986). Hormonsubstitution durch Injektionspräparate und Hautimplantate. \[Hormone substitution by injectable preparations and skin implants.\] _Der Gynäkologe_, _19_(4), 241–247. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=5292785989745967383)\] \[[PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3817596/)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Kuhl%20(1986)%20-%20Hormonsubstitution%20durch%20Injektionspr%C3%A4parate%20und%20Hautimplantate%20%5BHormone%20substitution%20by%20injectable%20preparations%20and%20skin%20implants%5D.pdf)\] \[[Translation](https://docs.google.com/document/d/1w0axklZo2qmIjGVZmWcO94EEQaZcjR8ySUQtK3ZOZd4/view)\] - Kuhl, H. (1990). Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens. _Maturitas_, _12_(3), 171–197. \[DOI:\] - Kuhl, H. (2005). Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. _Climacteric_, _8_(Suppl 1), 3–63. \[DOI:\] \[[PDF](http://hormonebalance.org/images/documents/Kuhl%2005%20%20Pharm%20Estro%20Progest%20Climacteric_1311166827.pdf)\] - Langley, R. E., Gilbert, D. C., Duong, T., Clarke, N. W., Nankivell, M., Rosen, S. D., Mangar, S., Macnair, A., Sundaram, S. K., Laniado, M. E., Dixit, S., Madaan, S., Manetta, C., Pope, A., Scrase, C. D., Mckay, S., Muazzam, I. A., Collins, G. N., Worlding, J., Williams, S. T., … & Parmar, M. (2021). Transdermal oestradiol for androgen suppression in prostate cancer: long-term cardiovascular outcomes from the randomised Prostate Adenocarcinoma Transcutaneous Hormone (PATCH) trial programme. _The Lancet_, _397_(10274), 581–591. \[DOI:\] - Larsen, S. W., Rinvar, E., Svendsen, O., Lykkesfeldt, J., Friis, G. J., & Larsen, C. (2001). Determination of the disappearance rate of iodine-125 labelled oils from the injection site after intramuscular and subcutaneous administration to pigs. _International Journal of Pharmaceutics_, _230_(1–2), 67–75. \[DOI:\] - Larsen, S. W., & Larsen, C. (2009). Critical factors influencing the in vivo performance of long-acting lipophilic solutions—impact on in vitro release method design. _The AAPS Journal_, _11_(4), 762–770. \[DOI:\] - Larsen, C., Larsen, S. W., Jensen, H., Yaghmur, A., & Østergaard, J. (2009). Role of in vitro release models in formulation development and quality control of parenteral depots. _Expert Opinion on Drug Delivery_, _6_(12), 1283–1295. \[DOI:\] - Larsen, S. W., Thing, M. A., & Larsen, C. (2012). Oily (lipophilic) solutions and suspensions. In Wright, J. C., & Burgess, D. J. (Eds.). _Long Acting Injections and Implants_ (_Advances in Delivery Science and Technology_) (pp. 113–135). Boston: Springer. \[DOI:\] - Le, A., Huang, K. J., & Cirrincione, L. R. (2022). Regulation of drug-metabolizing enzymes by sex-related hormones: clinical implications for transgender medicine. _Trends in Pharmacological Sciences_, _43_(7), 582–592. \[DOI:\] - Leinonen, P., Hammond, G. L., Lukkarinen, O., & Vihko, R. (1979). Serum sex hormone binding globulin and testosterone binding after estradiol administration, castration, and their combination in men with prostatic carcinoma. _Investigative Urology_, _17_(1), 24–27. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=7884924717373620070)\] \[[PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/571863/)\] - Leinonen, P. (1980). Estrone and estradiol concentrations in the testis and spermatic and peripheral venous blood of elderly men: the influence of estrogen treatment. _Journal of Steroid Biochemistry_, _13_(7), 737–742. \[DOI:\] - Leyendecker, G., Geppert, G., Nocke, W., & Ufer, J. (1975). Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Östradiol-17β, Östradiol-Benzoat, Östradiol-Valerianat und Östradiol-Undezylat bei der Frau: Der Verlauf der Konzentrationen von Östradiol-17β, Östron, LH und FSH im Serum. \[Estradiol-17β, Estrone, LH and FSH in Serum After Administration of Estradiol-17β, Estradiol-Benzoate, Estradiol-Valeriate and Estradiol-Undecylate in the Female.\] _Geburtshilfe und Frauenheilkunde_, _35_(5), 370–374. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=8546173808763092896)\] \[[PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1150068/)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Leyendecker%20et%20al.%20(1975)%20-%20Untersuchungen%20zur%20Pharmakokinetik%20von%20%C3%96stradiol-17%CE%B2,%20%C3%96stradiol-Benzoat,%20%C3%96stradiol-Valerianat%20und%20%C3%96stradiol-Undezylat%20bei%20der%20Frau%20[...].pdf)\] \[[Translation](https://docs.google.com/document/d/1ISaxhqT57JNc5SwMKTk9NF_qqNWiukQ5sZLCuZ5LPig/view)\] - Leyendecker, G., Wildt, L., Gips, H., Nocke, W., & Plotz, E. J. (1976). Experimental studies on the positive feedback effect of progesterone, 17α-hydroxyprogesterone and 20α-dihydroprogesterone on the pituitary release of LH and FSH in the human female. _Archiv für Gynäkologie_, _221_(1), 29–45. \[DOI:\] - Lichten, E. M., Lichten, J. B., Whitty, A., & Pieper, D. (1996). The confirmation of a biochemical marker for women’s hormonal migraine: The depo‐estradiol challenge test. _Headache: The Journal of Head and Face Pain_, _36_(6), 367–371. \[DOI:\] - Lixsoft (2008). _Mathematical Expressions of the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Models Implemented in the Monolix Software._ \[[PDF](http://mlxtran.lixoft.com/wp-content/uploads/sites/2/2016/02/PKPDlibrary.pdf)\] - Martinez, G. (1995). Estradiol and Progesterone Serum Levels in Women Using the Once-a-month Injectable Contraceptive Perlutal. / Benagiano, G., Bianchi, P., von Kesserü, E., Castañeda, A., Correa, J. E., & Martínez, G. (1995). Session 19 what is new about injectable contraceptives? _Advances in Contraception_, _11_(1), 39–42. \[DOI:\] - Martins, R. S., Antunes, N. J., Comerlatti, G., Caraccio, G., Moreno, R. A., Frecentese, F., Caliendo, G., & De Nucci, G. (2019). Quantification of estradiol cypionate in plasma by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry: Application in a pharmacokinetic study in healthy female volunteers. _Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis_, _170_, 273–278. \[DOI:\] - Messinis, I. E., & Templeton, A. (1987). Effect of high dose exogenous oestrogen on midcycle luteinizing hormone surge in human spontaneous cycles. _Clinical Endocrinology_, _27_(4), 453–459. \[DOI:\] - Messinis, I. E., & Templeton, A. A. (1987). Disparate effects of endogenous and exogenous oestradiol on luteal phase function in women. _Reproduction_, _79_(2), 549–554. \[DOI:\] - Minto, C. F., Howe, C., Wishart, S., Conway, A. J., & Handelsman, D. J. (1997). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nandrolone esters in oil vehicle: effects of ester, injection site and injection volume. _Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics_, _281_(1), 93–102. \[[URL](https://jpet.aspetjournals.org/content/281/1/93.short)\] - Mueller, A., Zollver, H., Kronawitter, D., Oppelt, P. G., Claassen, T., Hoffmann, I., Beckmann, M. W., & Dittrich, R. (2011). Body composition and bone mineral density in male-to-female transsexuals during cross-sex hormone therapy using gonadotrophin-releasing hormone agonist. _Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes_, _119_(2), 95–100. \[DOI:\] - Newton, J. R., d’Arcangues, C., & Hall, P. E. (1994). A review of ‘once-a-month’ combined injectable contraceptives. _Journal of Obstetrics and Gynaecology_, _14_(Suppl 1), S1–S34. \[DOI:\] - Nieschlag, E., & Behre, H. M. (2010). Testosterone therapy. In Nieschlag, E., Behre, H. M., & Nieschlag, S. (Eds.). _Andrology_ (pp. 437–455). Berlin/Heidelberg: Springer. \[DOI:\] \[[PDF](https://web.archive.org/web/20210824082448if_/http://ssu.ac.ir/cms/fileadmin/user_upload/vonline/etiad/manabeamoozeshi/Andrology_Part_3.pdf)\] - Norlén, B. J., Fritjofsson, Å., Grönquist, L., Gunnarsson, P. O., Johansson, S. Å., & Plym-Forshell, G. (1987). Plasma concentrations of estradiol and testosterone in single-drug polyestradiol phosphate therapy for prostatic cancer. _European Urology_, _13_, 193–197. \[DOI:\] - Olson-Kennedy, J., Rosenthal, S. M., Hastings, J., & Wesp, L. (2016). Health considerations for gender non-conforming children and transgender adolescents. In Deutsch, M. B. (Ed.). _Guidelines for the Primary and Gender-Affirming Care of Transgender and Gender Nonbinary People, 2nd Edition_ (pp. 186–199). San Francisco: University of California, San Francisco/UCSF Transgender Care. \[[URL](https://transcare.ucsf.edu/guidelines/feminizing-hormone-therapy)\] \[[PDF](https://transcare.ucsf.edu/sites/transcare.ucsf.edu/files/Transgender-PGACG-6-17-16.pdf#page=186)\] - Oriowo, M. A., Landgren, B. M., Stenström, B., & Diczfalusy, E. (1980). A comparison of the pharmacokinetic properties of three estradiol esters. _Contraception_, _21_(4), 415–424. \[DOI:\] - Parkes, A. S. (1937). Relative duration of action of various esters of oestrone, oestradiol and oestriol. _Biochemical Journal_, _31_(4), 579–585. \[DOI:\] - Presl, J., Horejsi, J., Štroufová, A., & Herzmann, J. (1976). Sexual maturation in girls and the development of estrogen-induced gonadotropic hormone release. _Annales de Biologie Animale, Biochimie, Biophysique_, _16_(3), 377–383. \[DOI:\] - Rahimy, M. H., & Ryan, K. K. (1999). Lunelle monthly contraceptive injection (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension): assessment of return of ovulation after three monthly injections in surgically sterile women. _Contraception_, _60_(4), 189–200. \[DOI:\] - Rahimy, M. H., Ryan, K. K., & Hopkins, N. K. (1999). Lunelle™ monthly contraceptive injection (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension): steady-state pharmacokinetics of MPA and E2 in surgically sterile women. _Contraception_, _60_(4), 209–214. \[DOI:\] - Rauramo, L., Punnonen, R., Kaihola, H. L., & Grönroos, M. (1980). Serum oestrone, oestradiol and oestriol concentrations in castrated women during intramuscular oestradiolvalerate and oestradiolbenzoate-oestradiolphenylpropionate therapy. _Maturitas_, _2_(1), 53–58. \[DOI:\] - Rauramo, L., Punnonen, R., & Grönroos, M. (1981). Serum concentrations of oestrone, oestradiol and oestriol during various oestrogen treatments. _Maturitas_, _3_(2), 183–186. \[DOI:\] - Recio, R., Garza-Flores, J., Schiavon, R., Reyes, A., Diaz-Sanchez, V., Valles, V., Luz de la Cruz, D., Oropeza, G., & Perez-Palacios, G. (1986). Pharmacodynamic assessment of dihydroxyprogesterone acetophenide plus estradiol enanthate as a monthly injectable contraceptive. _Contraception_, _33_(6), 579–589. \[DOI:\] - Reimann, I. W., Britzelmeier, C., Haber, P., Wollmann, H., Antonin, K. H., & Bieck, P. R. (1987). Influence of Oestradiol on Alpha2\-Adrenoceptor Binding Sites on Intact Platelets of Young Male Volunteers. _European Journal of Clinical Pharmacology_, _33_(2), 147–150. \[DOI:\] - Rosenfield, R. L., Fang, V. S., Dupon, C., Kim, M. H., & Refetoff, S. (1973). The effects of low doses of depot estradiol and testosterone in teenagers with ovarian failure and Turner’s syndrome. _The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism_, _37_(4), 574–580. \[DOI:\] - Rosenfield, R. L., & Fang, V. S. (1974). The effects of prolonged physiologic estradiol therapy on the maturation of hypogonadal teen-agers. _The Journal of Pediatrics_, _85_(6), 830–837. \[DOI:\] - Sang, G. W., Ge, J. L., Liu, X. H., Shao, Q. X., Zhao, X. J., & Mao, S. M. (1987). 不同剂量庚炔诺酮单独或配伍戊酸雌二醇后的药代动力学及药效学. \[Pharmacokinetics and pharmacodynamics of different doses of norethisterone enanthate alone and in combination with estradiol valerate.\] _中国 临 床药理 学杂志_ / _Chinese Journal of Clinical Pharmacology_, _3_(1), 7–18. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=15044252211866156137)\] \[[CNKI](https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFD8589&filename=GLYZ198701001)\] \[DOI:\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Sang%20et%20al.%20(1987)%20-%20[Pharmacokinetics%20and%20Pharmacodynamics%20of%20Different%20Doses%20of%20Norethisterone%20Enanthate%20Alone%20and%20in%20Combination%20with%20Estradiol%20Valerate].pdf)\] - Sang, G. W. (1994). Pharmacodynamic effects of once-a-month combined injectable contraceptives. _Contraception_, _49_(4), 361–385. \[DOI:\] - Schiavon, R., Benavides, S., Oropeza, G., Garza-Flores, J., Recio, R., Díaz-Sanchez, V., & Pérez-Palacios, G. (1988). Serum estrogens and ovulation return in chronic users of a once-a-month injectable contraceptive. _Contraception_, _37_(6), 591–598. \[DOI:\] - Schug, B. S., Donath, F., & Blume, H. H. (2012). Bioavailability and pharmacodynamics of two 10-mg estradiol valerate depot formulations following IM single dose administration in healthy postmenopausal volunteers. _International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics_, _50_(2), 100–117. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=2310290226786968120)\] \[DOI:\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Schug,%20Donath,%20&%20Blume%20(2012)%20-%20Bioavailability%20and%20pharmacodynamics%20of%20two%2010-mg%20estradiol%20valerate%20depot%20formulations%20following%20IM%20single%20dose%20administration%20in%20healthy%20postmenopausal%20volunteers.pdf)\] - Schulte-Beerbühl, M., & Nieschlag, E. (1980). Comparison of testosterone, dihydrotestosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in serum after injection of testosterone enanthate or testosterone cypionate. _Fertility and Sterility_, _33_(2), 201–203. \[DOI:\] - Schultz, K., Møllgaard, B., Fisher, A. N., Illum, L., & Larsen, C. (1998). Intramuscular rate of disappearance of oily vehicles in rabbits investigated by gamma-scintigraphy. _International Journal of Pharmaceutics_, _169_(1), 121–126. \[DOI:\] - Schweikert, H. U., Weissbach, L., Leyendecker, G., Schwinger, E., Wartenberg, H., & Krück, F. (1982). Clinical, endocrinological, and cytological characterization of two 46, XX males. _The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism_, _54_(4), 745–752. \[DOI:\] - Seibert, B., & Günzel, P. (1994). Animal toxicity studies performed for risk assessment of the once-a-month injectable contraceptive Mesigyna®. _Contraception_, _49_(4), 303–333. \[DOI:\] - Shah, J. C. (2007). Controlled Release – Small Molecules. In Stella, V. J., Borchardt, R. T., Hageman, M. J., Oliyai, R., Maag, H., & Tilley, J. W. (Eds.). _Prodrugs: Challenges and Rewards, Part 1_ (_Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Volume V_) (pp. 357–377). New York: Springer. \[DOI:\] - Shaw, R. W., Butt, W. R., London, D. R., & Marshall, J. C. (1975). The oestrogen provocation test: a method of assessing the hypothalamic‐pituitary axis in patients with amenorrhoea. _Clinical Endocrinology_, _4_(3), 267–276. \[DOI:\] - Shaw, R. W., Butt, W. R., & London, D. R. (1975). The effect of oestrogen pretreatment on subsequent response to luteinizing hormone releasing hormone in normal women. _Clinical Endocrinology_, _4_(3), 297–304. \[DOI:\] - Shaw, R. W. (1978). Neuroendocrinology of the menstrual cycle in humans. _Clinics in Endocrinology and Metabolism_, _7_(3), 531–559. \[DOI:\] - Shahiwala, A., Mehta, T. A., & Momin, M. M. (2018). Parenteral drug delivery systems. In Misra, A., & Shahiwala, A. (Eds.). _In-Vitro and In-Vivo Tools in Drug Delivery Research for Optimum Clinical Outcomes_ (pp. 283–318). Boca Raton: CRC Press. \[DOI:\] \[[Google Books](https://books.google.com/books?hl=en&lr=&id=6UjpDwAAQBAJ)\] - Sherwin, B. B., & Gelfand, M. M. (1987). Individual differences in mood with menopausal replacement therapy: Possible role of sex hormone-binding globulin. _Journal of Psychosomatic Obstetrics & Gynecology_, _6_(2), 121–131. \[DOI:\] - Sherwin, B. B., Gelfand, M. M., Schucher, R., & Gabor, J. (1987). Postmenopausal estrogen and androgen replacement and lipoprotein lipid concentrations. _American Journal of Obstetrics and Gynecology_, _156_(2), 414–419. \[DOI:\] - Sherwin, B. B. (1988). Affective changes with estrogen and androgen replacement therapy in surgically menopausal women. _Journal of Affective Disorders_, _14_(2), 177–187. \[DOI:\] - Sierra-Ramírez, J. A., Lara-Ricalde, R., Lujan, M., Velázquez-Ramírez, N., Godínez-Victoria, M., Hernádez-Munguía, I. A., Padilla, A., & Garza-Flores, J. (2011). Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics after subcutaneous and intramuscular administration of medroxyprogesterone acetate (25 mg) and estradiol cypionate (5 mg). _Contraception_, _84_(6), 565–570. \[DOI:\] - Sinkula, A. A. (1978). Methods to Achieve Sustained Drug Delivery. The Chemical Approach. In Robinson, J. R. (Ed.). _Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems_ (pp. 411–555). New York/Basel: Marcel Dekker. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=12842077211931556704)\] \[[Google Books](https://books.google.com/books?id=txptAAAAMAAJ)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Sinkula%20(1978)%20-%20Methods%20to%20Achieve%20Sustained%20Drug%20Delivery%20-%20The%20Chemical%20Approach%20[In%20Sustained%20&%20Controlled%20Release%20Drug%20Delivery%20Systems%20(Robinson)].pdf)\] - Somerville, B. W. (1971). The Role of Oestradiol in Menstrual Migraine. In Somerville, B. W. _The Influence of Progesterone and Oestradiol on Migraine_ (Doctoral dissertation, University of New South Wales) (pp. 93–104). \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=8218988094732310593)\] \[[URL](http://hdl.handle.net/1959.4/66063)\] \[[WorldCat](https://www.worldcat.org/title/influence-of-progesterone-and-oestradiol-on-migraine/oclc/216701574)\] \[[PDF](https://web.archive.org/web/20210701064750/https://unsworks.unsw.edu.au/fapi/datastream/unsworks:65652/SOURCE01?view=true)\] - Somerville, B. W. (1972). The Role of Estradiol Withdrawal in the Etiology of Menstrual Migraine. _Neurology_, _22_(4), 355–365. \[DOI:\] - Somerville, B. W. (1972). The influence of progesterone and estradiol upon migraine. _Headache: The Journal of Head and Face Pain_, _12_(3), 93–102. \[DOI:\] - Somerville, B. W. (1972). The Influence of Hormones Upon Migraine in Women. _Medical Journal of Australia_, _2_(S2), 6–11. \[DOI:\] - Somerville, B. W. (1975). Estrogen‐withdrawal migraine: I. Duration of exposure required and attempted prophylaxis by premenstrual estrogen administration. _Neurology_, _25_(3), 239–244. \[DOI:\] - Spack, N. P. (2013). Management of transgenderism. _JAMA_, _309_(5), 478–484. \[DOI:\] - Stege, R., Carlström, K., Collste, L., Eriksson, A., Henriksson, P., & Pousette, A. (1988). Single drug polyestradiol phosphate therapy in prostatic cancer. _American Journal of Clinical Oncology_, _11_(Suppl 2), S101–S103. \[DOI:\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Stege%20et%20al.%20(1988)%20-%20Single%20Drug%20Polyestradiol%20Phosphate%20Therapy%20in%20Prostatic%20Cancer.pdf)\] - Stege, R., Carlström, K., Collste, L., Eriksson, A., Henriksson, P., Pousette, Å., & von Schoultz, B. (1989). Single‐drug parenteral estrogen treatment in prostatic cancer: A study of two maintenance‐dose regimens. _The Prostate_, _14_(2), 183–188. \[DOI:\] - Stege, R., Gunnarsson, P. O., Johansson, C. J., Olsson, P., Pousette, Å., & Carlström, K. (1996). Pharmacokinetics and testosterone suppression of a single dose of polyestradiol phosphate (Estradurin®) in prostatic cancer patients. _The Prostate_, _28_(5), 307–310. \[DOI:[10.1002/(SICI)1097-0045(199605)28:5<307::AID-PROS6>3.0.CO;2-8](https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0045(199605)28:5%3C307::AID-PROS6%3E3.0.CO;2-8)\] - Sumioki, H. (1987). ヒト排卵機構とGonadotropin分泌調節における “β-Endorphinおよびβ-Lipotropin” の役割に関する研究. \[The Role of “β-Endorphin & β-Lipotropin” on the Gonadotropin Regulation in the Mechanism of Human Ovulation.\] _Folia Endocrinologica Japonica_, _63_(10), 1289–1307. \[DOI:\] - Svendsen, O., & Aaes‐Jørgensen, T. (1979). Studies on the fate of vegetable oil after intramuscular injection into experimental animals. _Acta Pharmacologica et Toxicologica_, _45_(5), 352–378. \[DOI:\] - Tassinari, R., & Maranghi, F. (2021). Rodent Model of Gender-Affirming Hormone Therapies as Specific Tool for Identifying Susceptibility and Vulnerability of Transgender People and Future Applications for Risk Assessment. _International Journal of Environmental Research and Public Health_, _18_(23), 12640. \[DOI:\] - Thurman, A., Kimble, T., Hall, P., Schwartz, J. L., & Archer, D. F. (2013). Medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension (Cyclofem) monthly contraceptive injection: steady-state pharmacokinetics. _Contraception_, _87_(6), 738–743. \[DOI:\] - Toppozada, M. K. (1994). Existing once-a-month combined injectable contraceptives. _Contraception_, _49_(4), 293–301. \[DOI:\] - Toutain, P. L., & Bousquet-Mélou, A. (2004). Plasma terminal half-life. _Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics_, _27_(6), 427–439. \[DOI:\] - Trans Care BC. (2021). _Gender-affirming Care for Trans, Two-Spirit, and Gender Diverse Patients in BC: A Primary Care Toolkit._ Vancouver: Provincial Health Services Authority/Trans Care BC. \[[URL](http://www.phsa.ca/transcarebc/health-professionals/clinical-resources)\] \[[PDF](http://www.phsa.ca/transcarebc/Documents/HealthProf/Primary-Care-Toolkit.pdf)\] - Travaglini, P., Ambrosi, B., Beck-Peccoz, P., Elli, R., Rondena, M., Bara, R., & Weber, G. (1978). Hypothalamic-pituitary-ovarian function in hyperprolactinemic women. _Journal of Endocrinological Investigation_, _1_(1), 39–45. \[DOI:\] - Travaglini, P., Elli, R., Ambrosi, B., Ballabio, M., Moriondo, P., & Faglia, G. (1979). Serum LH increase after estradiol and progesterone administration in hyperprolactinemic women. _Journal of Endocrinological Investigation_, _2_(4), 407–411. \[DOI:\] - T’Sjoen, G., Arcelus, J., De Vries, A. L., Fisher, A. D., Nieder, T. O., Özer, M., & Motmans, J. (2020). European Society for Sexual Medicine position statement “assessment and hormonal management in adolescent and adult trans people, with attention for sexual function and satisfaction”. _The Journal of Sexual Medicine_, _17_(4), 570–584. \[DOI:\] - Välimäki, M., Pelkonen, R., Salaspuro, M., Härkönen, M., Hirvonen, E., & Ylikahri, R. (1984). Sex hormones in amenorrheic women with alcoholic liver disease. _The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism_, _59_(1), 133–138. \[DOI:\] - Valle Alvarez, D. C. (2011). _Efecto de una Dosis de 50 mg de Enantato de Noretisterona y 5 mg de Valerato de Estradiol en los Niveles de Testosterona Total en Hombres Mexicanos Sanos._ \[_Effect of a Dose of 50 mg of Norethisterone Enanthate and 5 mg of Estradiol Valerate on Total Testosterone Levels in Healthy Mexican Men._\] (Masters thesis, National Polytechnic Institute of Mexico.) \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=10111062867175284872)\] \[[URL](https://repositoriodigital.ipn.mx/handle/123456789/12490)\] \[[PDF](https://repositoriodigital.ipn.mx/bitstream/123456789/12490/1/TESIS%20FINAL%20Doris.pdf)\] \[[Translation](https://docs.google.com/document/d/1zdH6t40K9NKUQ7tR7qf4aGtS94wJlQ3AE4hg1IcqH8s/view)\] - Varangot, J., & Cedard, L. (1957). Modifications des Œstrogènes Sanguins Après Administration Intramusculaire de Benzoate d’Œstradiol. \[Changes in Serum Estrogens After Intramuscular Administration of Estradiol Benzoate.\] _Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie et de ses Filiales_, _151_(10), 1707–1712. \[[Google Scholar 1](https://scholar.google.com/scholar?cluster=4116513909135850261)\] \[[Google Scholar 2](https://scholar.google.com/scholar?cluster=17882711728421914146)\] \[[PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547587/)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Varangot%20&%20Cedard%20(1957)%20-%20Modifications%20des%20%C5%92strog%C3%A8nes%20Sanguins%20Apr%C3%A8s%20Administration%20Intramusculaire%20de%20Benzoate%20d'%C5%92stradiol%20[...].pdf)\] \[[Translation](https://docs.google.com/document/d/1iqQs6NNU5076DbpVu7gWGRMlvqpNo8HrUCDxXBjKejs/view)\] - Vermeulen, A. (1975). Longacting steroid preparations. _Acta Clinica Belgica_, _30_(1), 48–55. \[DOI:\] - Vermeulen, A. (1977). Transport and Distribution of Androgens at Different Ages. In Martini, L., & Motta, M. (Eds.). _Androgens and Antiandrogens_ (pp. 53–65). New York: Raven Press. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=5963522046259984312)\] \[[Google Books](https://books.google.com/books?id=LQdrAAAAMAAJ)\] \[[WorldCat](https://www.worldcat.org/title/androgens-and-antiandrogens/oclc/925036459)\] - Vhora, I., Bardoliwala, D., Ranamalla, S. R., & Javia, A. (2019). Parenteral controlled and prolonged drug delivery systems: therapeutic needs and formulation strategies. In Misra A., & Shahiwala, A. (Eds.). _Novel Drug Delivery Technologies_ (pp. 183–260). Singapore: Springer. \[DOI:\] - Vizziello, G., D’Amato, G., Trentadue, R., & Fanizza, G. (1993). Studio dinamico del blocco ipofisario indotto dalla triptorelina, mediante test all’estradiolo benzoato. \[Estradiol benzoate test in the study of pituitary block induced by triptorelin.\] _Minerva Ginecologica_, _45_(4), 185–189. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=6929403185613656842)\] \[[PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8506068/)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Vizziello%20et%20al.%20(1993)%20-%20Studio%20Dinamico%20del%20Blocco%20Ipofisario%20Indotto%20Dalla%20Triptorelina,%20Mediante%20Test%20All'estradiolo%20Benzoato.pdf)\] \[[Translation](https://docs.google.com/document/d/1XL2Kmln6zO-7ldrQQz1WEeeYFqtxwHFLNub-yYHp2xM/view)\] - Wagner, J. G. (1993). _Pharmacokinetics for the Pharmaceutical Scientist._ Lancaster/Basel: Technomic. \[DOI:\] \[[Google Books](https://books.google.com/books?id=gMuCDwAAQBAJ)\] - Weiss, G., Nachtigall, L. E., & Ganguly, M. (1976). Induction of an LH surge with estradiol benzoate. A clinical test of pituitary-hypothalamic axis competence. _Obstetrics and Gynecology_, _47_(4), 415–418. \[[URL](https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/1976/04000/induction_of_an_lh_surge_with_estradiol_benzoate_.6.aspx)\] - White, M. C., Rosenstock, J., Anapliotou, M., Mashiter, K., & Joplin, G. F. (1981). Heterogeneity of prolactin responses to oestradiol benzoate in women with prolactinomas. _The Lancet_, _317_(8235), 1394–1396. \[DOI:\] - Wiemeyer, J. C., Fernandez, M., Moguilevsky, J. A., & Sagasta, C. L. (1986). Pharmacokinetic Studies of Estradiol Enantate in Menopausic Women. _Arzneimittel-Forschung_, _36_(11), 1674–1677. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=7439774806423569110)\] \[[PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3814225/)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Wiemeyer%20et%20al.%20(1986)%20-%20Pharmacokinetic%20Studies%20of%20Estradiol%20Enantate%20in%20Menopausic%20Women.pdf)\] - Wiemeyer, J. C., Fernandez, M., Sagasta, C. L., & Moguilevsky, J. A. (1987). Estudos farmacocinéticos do enantato de estradiol em mulheres na menopausa. \[Pharmacokinetic studies of estradiol enantate in menopausic women.\] _Jornal Brasileiro de Ginecologia_, _97_(9), 497–501. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=5160478083227378422)\] \[[LILACS](https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/en/lil-42873)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Wiemeyer%20et%20al.%20(1987)%20-%20Estudos%20Farmacocin%C3%A9ticos%20do%20Enantato%20de%20Estradiol%20em%20Mulheres%20na%20Menopausa%20[Pharmacokinetic%20Studies%20of%20Estradiol%20Enantate%20in%20Menopausic%20Women].pdf)\] - Yan, J., Pan, J., Chang, Y., & Kang, J. (1987). The effect of monthly injectable contraceptive megestrol acetate compound on pituitary-ovarian function. _上海第二医科大学学报(英文版)_ / _Journal of Shanghai Second Medical University_ / _Medical Bulletin of Shanghai Jiaotong University_, _1_(2), 7–12. \[[Google Scholar](https://scholar.google.com/scholar?cluster=711700130442111814)\] \[[CNKI](http://en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDTOTAL-SHEI198702001.htm)\] \[[PDF](https://files.transfemscience.org/pdfs/Yan%20et%20al.%20(1987)%20-%20The%20Effect%20of%20Monthly%20Injectable%20Contraceptive%20Megestrol%20Acetate%20Compound%20on%20Pituitary-Ovarian%20Function.pdf)\] - Yáñez, J. A., Remsberg, C. M., Sayre, C. L., Forrest, M. L., & Davies, N. M. (2011). Flip-flop pharmacokinetics–delivering a reversal of disposition: challenges and opportunities during drug development. _Therapeutic Delivery_, _2_(5), 643–672. \[DOI:\] - Zhang, Y., Huo, M., Zhou, J., & Xie, S. (2010). PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. _Computer Methods and Programs in Biomedicine_, _99_(3), 306–314. \[DOI:\] - Zhou, X. F., Shao, Q. X., Han, X. J., Weng, L. J., & Sang, G. W. (1998). Pharmacokinetics of medroxyprogesterone acetate after single and multiple injection of Cyclofem® in Chinese women. _Contraception_, _57_(6), 405–411. \[DOI:\] [E59]: https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1959.tb10412.x [V19]: https://doi.org/10.1007/978-981-13-3642-3_7 [G21]: https://doi.org/10.1530/EJE-21-0059 [ALYW19_AQUA]: https://transfemscience.org/articles/aqueous-suspensions/ [D16a]: https://transcare.ucsf.edu/guidelines [H17]: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01658 [K86]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3817596/ [K90]: https://doi.org/10.1016/0378-5122(90)90003-O [G84]: https://doi.org/10.1016/0306-4530(84)90004-0 [H99]: https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0045(19990701)40:2%3C76::AID-PROS2%3E3.0.CO;2-Q [JG00]: https://doi.org/10.1002/1097-0045(20000615)44:1%3C26::AID-PROS4%3E3.0.CO;2-P [BON90]: https://doi.org/10.1007/978-3-662-00814-0_6 [BN98]: https://doi.org/10.1007/978-3-642-72185-4_11 [B04]: https://doi.org/10.1017/CBO9780511545221.015 [NB10]: https://doi.org/10.1007/978-3-540-78355-8_21 [NB12]: https://doi.org/10.1017/CBO9781139003353.016 [TABLE_1A]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Structural_properties_of_selected_estradiol_esters [TABLE_1B]: https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Template:Potencies_and_durations_of_natural_estrogens_by_intramuscular_injection&oldid=964345939 [TABLE_1C]: https://imgur.com/a/ef7b33G [WEB_1A]: https://transfemscience.org/misc/injectable-e2-simulator/ [Z10]: https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2010.01.007 [COLB81]: https://doi.org/10.1007/bf01059272 [W93]: https://books.google.com/books?id=gMuCDwAAQBAJ [FS07]: https://web.archive.org/web/20210717084442if_/https://wiki.ucl.ac.uk/download/attachments/23206987/Shafer%20NONMEM.pdf [L08]: http://mlxtran.lixoft.com/wp-content/uploads/sites/2/2016/02/PKPDlibrary.pdf [AFU15]: https://doi.org/10.1016/j.vascn.2015.03.004 [C20]: https://onlinehelp.certara.com/phoenix/8.3/topics/pkmodelcalc.htm [WEB_2A]: https://automeris.io/WebPlotDigitizer/ [WEB_2B]: https://lmfit.github.io/lmfit-py/ [WEB_30A]: https://www.desmos.com/calculator/ndgvp2avhj [WEB_30B]: https://alyw234237.github.io/v3c-fitter/ [G75]: https://www.worldcat.org/title/untersuchungen-zur-pharmakokinetik-von-ostradiol-17-beta-ostradiol-benzoat-ostradiol-valerianat-und-ostradiol-undezylat-bei-der-frau-der-verlauf-der-konzentrationen-von-ostradiol-17-beta-ostron-lh-und-fsh-im-serum/oclc/311708827 [L75]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1150068/ [KL75]: https://doi.org/10.1210/jcem-41-6-1003 [S75]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1975.tb01534.x [SBL75]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1975.tb01537.x [L76]: https://doi.org/10.1007/BF00667679 [C78]: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)43271-1 [S78]: https://doi.org/10.1016/S0300-595X(78)80008-5 [T78]: https://doi.org/10.1007/BF03346769 [T79]: https://doi.org/10.1007/BF03349341 [O80]: https://doi.org/10.1016/S0010-7824(80)80018-7 [C81]: https://doi.org/10.1016/0020-7292(81)90043-6 [W81]: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(81)92571-X [S82]: https://doi.org/10.1210/jcem-54-4-745 [BWL83]: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)47174-8 [K84]: https://doi.org/10.1007/BF00570759 [V84]: https://doi.org/10.1210/jcem-59-1-133 [G85]: https://doi.org/10.1007/BF01541659 [A86]: https://doi.org/10.1507/endocrine1927.62.5_662 [C86]: https://doi.org/10.1016/0028-2243(86)90125-5 [MT87a]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1987.tb01173.x [MT87b]: https://doi.org/10.1530/jrf.0.0790549 [S87]: https://doi.org/10.1507/endocrine1927.63.10_1289 [B89]: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)60602-7 [V93]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8506068/ [E06]: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2005.10.004 [A74]: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1974.tb00383.x [WNG76]: https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/1976/04000/induction_of_an_lh_surge_with_estradiol_benzoate_.6.aspx [VC57]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547587/ [IP65]: https://docs.google.com/document/d/18BUGz-BuVOjc3eODsha5yWodifabu-uRuhxEUxUu7Go/view [TABLE_31A]: https://imgur.com/a/62NBGrw [WEB_31A]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=1819977282 [S71]: https://unsworks.unsw.edu.au/fapi/datastream/unsworks:65652/SOURCE01?view=true#page=167 [S72a]: https://doi.org/10.1212/WNL.22.4.355 [S72b]: https://doi.org/10.1111/j.1526-4610.1972.hed1203093.x [S72c]: https://doi.org/10.5694/j.1326-5377.1972.tb93039.x [SOMER75]: https://doi.org/10.1212/wnl.25.3.239 [V75]: https://doi.org/10.1080/17843286.1975.11716973 [R80]: https://doi.org/10.1016/0378-5122(80)90060-2 [RPG81]: https://doi.org/10.1016/0378-5122(81)90010-4 [BBP82]: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)46042-5 [DW83]: https://doi.org/10.1159/000179680 [A85]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(85)90081-2 [DN82]: https://doi.org/10.1016/0378-5122(82)90064-0 [DSH85]: https://doi.org/10.1159/000180039 [R87]: https://doi.org/10.1007/BF00544558 [SANG87]: https://doi.org/10.13699/j.cnki.1001-6821.1987.01.002 [SHERW87]: https://doi.org/10.1016/0002-9378(87)90295-X [SHERW88]: https://doi.org/10.1016/0165-0327(88)90061-4 [GR88]: https://doi.org/10.3109/09513598809023624 [GR90]: https://doi.org/10.1007/BF02442351 [GF94]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(94)90032-9 [J94]: https://doi.org/10.1210/jcem.79.6.7527406 [GL98]: https://doi.org/10.1159/000023266 [G02]: https://www.kup.at/journals/summary/1071.html [K06]: https://www.nel.edu/short-term-changes-in-melatonin-and-cortisol-serum-levels-after-a-single-administration-of-estrogen-to-menopausal-women-1766/ [VA11]: https://repositoriodigital.ipn.mx/handle/123456789/12490 [SDB12]: https://doi.org/10.5414/cp201589 [I96]: https://www.worldcat.org/oclc/722383126 [GA77]: https://doi.org/10.1016/0002-9378(77)90026-6 [FIG_2]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ev_v3c.svg [TABLE_32A]: https://imgur.com/a/62NBGrw [WEB_32A]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=0 [WEB_32B]: https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/17/ [R73]: https://doi.org/10.1210/jcem-37-4-574 [RF74]: https://doi.org/10.1016/S0022-3476(74)80355-0 [B80]: https://doi.org/10.1016/0026-0495(80)90117-1 [L96]: https://doi.org/10.1046/j.1526-4610.1996.3606367.x [FIG_3]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ec_oil_v3c.svg [WEB_33A]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=675753324 [WEB_33B]: https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/5/ [F82]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(82)90049-X [GF87]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(87)90093-X [Z98]: https://doi.org/10.1016/S0010-7824(98)00048-1 [RR99]: https://doi.org/10.1016/s0010-7824(99)00081-5 [SR11]: https://doi.org/10.1016/j.contraception.2011.03.014 [T13]: https://doi.org/10.1016/j.contraception.2012.11.010 [M19]: https://doi.org/10.1016/j.jpba.2019.03.053 [FIG_4]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ec_susp_v3c.svg [TABLE_34A]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_after_a_single_subcutaneous_or_intramuscular_injection_of_5_mg_estradiol_cypionate.png [TABLE_34B]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_cypionate_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_5_mg_microcrystalline_estradiol_cypionate_in_aqueous_suspension_in_women.png [WEB_34A]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=1561713713 [WEB_34B]: https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/7/ [R86]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(86)90046-6 [W86]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3814225/ [W87]: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/en/lil-42873 [S88]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(88)90005-4 [GF89]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(89)90107-8 [M95]: https://doi.org/10.1007/BF02436100 [FIG_5]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/een_v3c.svg [WEB_35A]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=1683725929 [WEB_35B]: https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/9/ [GEPP75]: https://www.worldcat.org/oclc/632312599 [JA79]: https://doi.org/10.1159/000280272 [J80]: https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.1980.tb02961.x [D81]: https://www.worldcat.org/oclc/774239518 [V77]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=5963522046259984312 [FIG_6]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/eu_v3c.svg [TABLE_36A]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_after_injections_of_estradiol,_estradiol_benzoate,_estradiol_valerate,_and_estradiol_undecylate_in_women.png [TABLE_36B]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_10_mg_estradiol_valerate_and_100_mg_estradiol_undecylate.png [TABLE_36C]: https://imgur.com/a/ZYgpTsh [WEB_36A]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=467757621 [WEB_36B]: https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/11/ [J76]: https://doi.org/10.1016/S0083-6729(08)60965-6 [L79]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/571863/ [L80]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(80)90225-3 [J82]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=5512908264284113489 [N87]: https://doi.org/10.1159/000472772 [GN88]: https://doi.org/10.1002/pros.2990130405 [STEGE88]: https://doi.org/10.1097/00000421-198801102-00024 [STEGE89]: https://doi.org/10.1002/pros.2990140211 [STEGE96]: https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0045(199605)28:5%3C307::AID-PROS6%3E3.0.CO;2-8 [FIG_7]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/pep_v3c.svg [WEB_37A]: https://docs.google.com/spreadsheets/d/108SmQhbk_gmG22WBvEcGs4tkT43AzwSBfrgPfDjlePk/view#gid=1263215142 [WEB_37B]: https://chart-studio.plotly.com/~transfemscience/13/ [FIG_8]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/all_v3c.svg [FIG_8_ALT]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/all_v3c_no_eb.svg [FIG_9]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/all_v3c_repeated.svg [FIG_9_ALT]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/all_v3c_repeated_no_eb.svg [TB04]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2885.2004.00600.x [Y11]: https://doi.org/10.4155/tde.11.19 [RRH99]: https://doi.org/10.1016/S0010-7824(99)00086-4 [SINKULA78]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=12842077211931556704 [CHIEN81]: https://journal.pda.org/content/35/3/106.short [M97]: https://jpet.aspetjournals.org/content/281/1/93.short [LL09]: https://doi.org/10.1208/s12248-009-9153-9 [L09]: https://doi.org/10.1517/17425240903307431 [F10]: https://books.google.com/books?id=5wcyP2OBPhoC&pg=PA80 [LTL12]: https://doi.org/10.1007/978-1-4614-0554-2_7 [K17]: https://dspace.library.uu.nl/handle/1874/348465 [SA79]: https://doi.org/10.1111/j.1600-0773.1979.tb02404.x [S98]: https://doi.org/10.1016/S0378-5173(98)00121-5 [L01]: https://doi.org/10.1016/S0378-5173(01)00860-2 [B78]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=7643602853178335452 [B78_EXCERPT]: https://imgur.com/a/XXQEw8O [KHL85]: https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.1985.tb08535.x [KSV16]: https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.12.011 [TABLE_51A]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_after_a_single_5_mg_intramuscular_injection_of_estradiol_esters.png [TABLE_51B]: https://docs.google.com/document/d/1XJRvPikYmJtxcjBV3ssK3C5v-N6gFrQXCIIVz1amK8o/view#bookmark=id.4o16xc1yn2yk [WIKI_51A]: https://en.wikipedia.org/wiki/Estrogen_provocation_test [SBN80]: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)44543-7 [S07]: https://doi.org/10.1007/978-0-387-49785-3_9 [SMM18]: https://doi.org/10.1201/b22448-9 [E83]: https://doi.org/10.1016/0039-128x(83)90109-5 [TABLE_52A]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Idealized_curves_of_estradiol_levels_after_injection_of_different_estradiol_esters_in_women.png [TABLE_52B]: https://imgur.com/a/15LxI3o [TABLE_52C]: https://docs.google.com/document/d/1nidcOcLjt4jIRUMv3rPgyrY_3zUz8Oa0B_noWnGPm4Q/view [TABLE_52D]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medroxyprogesterone_acetate#Time%E2%80%93concentration_curves [WEB_52A]: http://www.vcclab.org/lab/alogps/ [WEB_52B]: https://docs.chemaxon.com/display/docs/logp-plugin.md [WEB_52C]: http://www.sioc-ccbg.ac.cn/skins/ccbgwebsite/software/xlogp3/ [WEB_52D]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/085470s015lbl.pdf [WIKI_52A]: https://en.wikipedia.org/wiki/Octanol-water_partition_coefficient [ALYW19_INTRO_N]: https://transfemscience.org/articles/transfem-intro/#normal-hormone-levels [SG94]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(94)90030-2 [ALYW20_CLOT]: https://transfemscience.org/articles/estrogens-blood-clots/ [P37]: https://doi.org/10.1042/bj0310579 [BLD53]: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)31145-1 [WEB_53A]: https://web.archive.org/web/20180102072958/http://pharmanovia.com/product/estradurin/ [WIKI_53A]: https://en.wikipedia.org/wiki/Polyestradiol_phosphate#Medical_uses [K05]: https://doi.org/10.1080/13697130500148875 [TABLE_54A]: https://imgur.com/a/qhDYTKX [TABLE_54B]: https://imgur.com/a/NcmDDLV [TABLE_54C]: https://imgur.com/a/nmkQhzV [TABLE_54D]: https://imgur.com/qR2C2Zj [TABLE_54E]: https://imgur.com/a/lh5Hpto [WIKI_54A]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol [ALYW20_GUIDE]: https://transfemscience.org/articles/transfem-hormone-guidelines/ [D16b]: https://transcare.ucsf.edu/guidelines/feminizing-hormone-therapy [OK16]: https://transcare.ucsf.edu/guidelines/youth [C15]: https://www.lgbtqiahealtheducation.org/publication/transgender-sod/ [C15_NEW]: https://www.lgbtqiahealtheducation.org/publication/medical-care-of-trans-and-gender-diverse-adults-2021/ [CL18]: https://callen-lorde.org/transhealth/ [D13]: https://www.sfdph.org/dph/comupg/oservices/medSvs/hlthCtrs/TransGendprotocols122006.pdf [B19]: https://www.rainbowhealthontario.ca/product/4th-edition-sherbournes-guidelines-for-gender-affirming-primary-care-with-trans-and-non-binary-patients/ [TCB21]: http://www.phsa.ca/transcarebc/Documents/HealthProf/Primary-Care-Toolkit.pdf [D15]: http://www.phsa.ca/transcarebc/Documents/HealthProf/BC-Trans-Adult-Endocrine-Guidelines-2015.pdf [T20]: https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2020.01.012 [T19]: https://transline.zendesk.com/hc/en-us/articles/229373288-TransLine-Hormone-Therapy-Prescriber-Guidelines [ALYW20_DOSE]: https://transfemscience.org/articles/e2-equivalent-doses/ [ALYW19_INTRO_G]: https://transfemscience.org/articles/transfem-intro/#gonadal-suppression [L21]: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00100-8 [NAH94]: https://doi.org/10.3109/01443619409027641 [SANG94]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(94)90033-7 [T94]: https://doi.org/10.1016/0010-7824(94)90029-9 [HB69]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=17287240145299798098 [G05]: https://doi.org/10.1159/000087751 [S13]: https://doi.org/10.1001/jama.2012.165234 [D14]: https://books.google.com/books?id=EuB_AwAAQBAJ&pg=PA241 [C21]: https://doi.org/10.4158/EP-2020-0414 [TM21]: https://doi.org/10.3390/ijerph182312640 [FIG_10]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ev_guidelines.svg [FIG_10_ALT]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ev_guidelines_weekly.svg [FIG_11]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ev_ec_intervals.svg [TABLE_55A]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Target_ranges_for_hormone_levels_in_hormone_therapy_for_transgender_women [TABLE_55B]: https://transfemscience.org/assets/images/injectable-e2/ev_better_doses.svg [ALYW21]: https://transfemscience.org/articles/injectable-e2-simulator-release/ [WEB_8A]: https://github.com/tiliaqt/ [WEB_8B]: https://github.com/tiliaqt/transkit/ [WEB_9A]: https://alyw234237.github.io/v3c-fitter/