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title: 用藥風險
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{{< notice warning "用藥安全提示" >}}
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“是藥三分毒”，HRT 用藥亦不例外。須嚴格控製用藥途徑與劑量，在確保療效的同時盡量降低用藥風險。
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{{< /notice >}}
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## 雌激素用藥風險
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雌激素最常見的藥物不良反應有：**乳房緊張/乳房疼痛、腹痛、水腫與頭痛。** [^1]\
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最嚴重的不良反應有：**血栓栓塞事件（嚴重時可導致心肌梗塞與中風）和乳腺癌**[^2] [^3] [^15]。口服雌二醇或人工合成雌激素（如炔雌醇）的這項風險更大。
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下表為口服戊酸雌二醇片“[Progynova]({{< ref "estradiol-valerate" >}})”說明書列出的各不良反應 [^2]：
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```csv
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系統器官分類,常見,不常見,罕見
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**免疫系統失調**,,超敏反應,
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**代謝及營養失調**,體重變化<br>（體重增加或減輕）,,
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**心理失調**,,憂鬱症,焦慮症、性欲增強或減弱
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**神經系統失調**,頭痛,眩暈,偏頭痛
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**眼部失調**,,視覺障礙,隱形眼鏡不耐受
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**心臟失調**,,心悸,
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**胃腸道失調**,惡心、腹瀉,消化不良、食欲增加,氣脹、嘔吐
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**皮膚和皮下組織失調**,皮疹、瘙癢,黃褐斑、<br>蕁麻疹、<br>多形性紅斑、<br>結節性紅斑、<br>血管性紫癜,多毛症、青春痘、脫髮
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**骨骼肌肉和結締組織失調**,,,肌肉痛性痙攣
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**生殖系統和乳房功能失調**,*月經出血特征變化*、<br>*撤退性出血增強或減弱*、<br>*經間期出血*,乳房發緊感和疼痛,*痛經*、<br>*陰道分泌物改變*、<br>經前症候群、<br>乳房增大
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**全身性失調和注射部位情況**,,水腫,疲勞
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```
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### 雌激素與血栓風險的關係
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下表列出了不同雌激素類型、暴露量所引起的血栓相對風險率 [^3]：
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雌激素,血栓風險率
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口服雌二醇 ≤1 mg/天,1.2 倍
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口服雌二醇 >1 mg/天,1.4 倍
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口服雌二醇約 1 mg/天合併黃體素,1.4–1.8 倍
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透皮雌二醇 ≤50 μg/天,0.9 倍
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透皮雌二醇 >50 μg/天,1.1 倍
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口服結合雌激素 ≤0.625 mg/天,1.4 倍
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口服結合雌激素 >0.625 mg/天,1.7 倍
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口服結合雌激素約 0.625 mg/天合併黃體素,1.5–2.4 倍
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現代避孕藥，如*黛麗安*<br>（炔雌醇與黃體素）,4.2 倍
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早期避孕藥<br>（高劑量炔雌醇與黃體素）,4–10 倍
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高劑量聚磷酸雌二醇注射劑,2.1 倍
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高劑量口服人工雌激素<br>（乙烯雌酚、炔雌醇或磷酸雌莫司汀）,5.7–10 倍
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選擇性雌激素受體調節劑<br>（他莫昔芬、雷洛昔芬）,約 1.5–3 倍
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單用高劑量醋酸環丙孕酮,3–5 倍
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```
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更多詳情可參見《[雌激素對凝血功能與血栓風險之影響](https://tfsci.mtf.wiki/articles/estrogens-blood-clots/)》。
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### 雌激素相關資料
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> **EMA 確認高強度雌二醇乳膏的使用時間不超過四周** [^16]
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> PRAC 審查了關於高強度**雌二醇乳膏**用於治療絕經期婦女陰道萎縮症狀的安全性和有效性的現有資料。這些資料表明，絕經後婦女使用這些乳膏後，血液中的雌二醇水平高於正常絕經後的水平。PRAC 的結論是，雌二醇在血液中的吸收值得關注，可能導致與激素替代療法（HRT）相似的副作用，口服或經皮膚（作為貼片）使用 HRT 的副作用包括靜脈血栓栓塞（靜脈血栓形成）、中風、子宮內膜癌和乳腺癌。此外，關於長期使用高強度**雌二醇乳膏**的安全性資料有限。
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> 基於這些原因，PRAC 建議這些乳膏一個療程最多隻能使用 4 周。
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## 黃體素用藥風險
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### 口服與非口服天然黃體酮
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已知口服孕酮與類似於酒精的神經類固醇副作用有關[^4]。\
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非口服孕酮無任何已知副作用。
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### 人工合成黃體素（如醋酸環丙孕酮）
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詳見“抗雄性素用藥風險”。
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## 抗雄性素用藥風險
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### 醋酸環丙孕酮
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[醋酸環丙孕酮]({{< ref "cyproterone" >}})（安得卡）最常見的副作用有：**_陰道出血_、體重增加或減輕、憂鬱、性欲降低、勃起功能障礙和精子形成抑制（停藥後可逆）**[^5] [^6] [^7]。\
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最嚴重的副作用有：**肝毒性、良性與惡性肝臟腫瘤（可能引起致命性腹內出血）、腦膜瘤與血栓栓塞形成**[^8] [^9]。
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下表為台灣 Androcur 說明書列出的各不良反應 [^7]：
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```csv
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系統器官分類,非常常見,常見,不常見,罕見,非常罕見,頻率不詳
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**良性、惡性和未特定的腫瘤**,,,,,良性與惡性肝臟腫瘤,腦膜瘤
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**血液和淋巴系統失調**,,,,,,貧血
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**免疫系統失調**,,,,過敏反應,,
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**代謝及營養失調**,,體重增加；體重減少,,,,
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**精神病類**,性慾降低<br>勃起障礙,情緒低落<br>短暫性煩躁,,,,
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**血管失調**,,,,,,血栓栓塞事件
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**呼吸、胸和橫膈膜失調**,,呼吸急促,,,,
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**腸胃失調**,,,,,,腹內出血
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**肝膽失調**,,藥物性肝損傷<br>肝臟毒性<br>肝炎,黃疸<br>肝衰竭,,,
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**皮膚和皮下組織失調**,,,紅疹,,,
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**肌肉骨骼和結締組織失調**,,,,,,骨質疏鬆
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**生殖系統和乳房功能失調**,精子形成抑制,男性乳房發育,,,,
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**全身性失調和注射部位情況**,,疲勞、潮熱、流汗,,,,
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### 可蘇多
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[可蘇多]({{< ref "bicalutamide" >}})最常見的不良反應有：**潮熱、疼痛、乏力、便秘、感染、惡心、外周性水腫、呼吸急促、腹瀉、尿血、遺尿與貧血**[^10]。\
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最嚴重的不良反應有：**肝毒性、肝衰竭；也與極罕見的肺毒性有關**[^11] [^12]。
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### 螺內酯
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[螺內酯]({{< ref "spironolactone" >}})最常見的不良反應有：**高鉀血症，胃腸道反應（如惡心、嘔吐、胃痙攣和腹瀉）**[^13] [^14] [^21]。\
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最嚴重的不良反應：**高鉀血症（高風險者可引起猝死）**[^14] [^21]。
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高年齡、腎功能不全、同時服用利鉀藥、鉀補劑或含鉀代用鹽者屬於高鉀血症風險人群，須格外注意[^14]。
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### 抗雄性素相關資料
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> **加拿大公布抗雄性素藥物安全性評估結果** [^17]
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> 在臨床文獻中，也有對使用抗雄性素藥物存在肝毒性風險的描述。
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> 盡管類固醇類和非類固醇類抗雄性素藥物都與肝毒性相關，但這些不良反應的發生頻率及其臨床特征，在不同藥品間似乎有所不同。例如，觀察性研究結果顯示，使用**氟他胺**的患者出現肝毒性事件的發生頻率高於那些使用**醋酸環丙孕酮**的患者（15.3%比 9.5%，p=0.034）。
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> 此外，這項研究發現在嚴重的肝毒性（定義為肝酵素水平升高大於 6 倍正常值上限）事件中，使用**氟他胺**者占 4.8%，使用**醋酸環丙孕酮**者占 3.8%。在嚴重肝毒性事件中，使用**可蘇多**和**尼魯米特**者罕有報告。
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> **歐盟因腦膜瘤風險限制環丙孕酮的使用** [^18]
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> 現有資料並未表明含有 1 或 2 毫克的低劑量**環丙孕酮**與**炔雌醇**或**雌二醇**聯用治療痤瘡、多毛症、避孕或激素替代療法的風險。然而，作為預防措施，這些藥物不應用於**腦膜瘤患者**或有**腦膜瘤病史**者。
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> 含高劑量環丙孕酮的藥物已有該限定。
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## 藥物相互作用 {#drug-interactions}
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{{< notice warning "警示" >}}
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**如需服用 HRT 以外的任何藥物，務必就<u>藥物相互作用</u>問題咨詢醫師，並查閱說明書相關資訊！**
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{{< /notice >}}
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諸 HRT 藥物之間以及與其它藥物之間的相互作用非常復雜，且強度不一，需要海量資料來建立其關係；目前僅可透過各藥品的說明書資訊來做初步判斷。考慮到 MtF 當中精神病類的流行率較高[^19]，此處會特別指明與精神藥品的關係。
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### 肝酵素代謝關係
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主要 HRT 用藥均依賴或影響肝酵素代謝：
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| 類型 | 性質 |
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| 雌二醇、雌二醇酯 | 依賴 CYP3A4 代謝[^1] [^2] |
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| 醋酸環丙孕酮 | 依賴 CYP3A4 代謝[^6] [^7] |
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| 醋酸甲羥孕酮 | 依賴 CYP3A4 代謝[^20] |
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| 螺內酯 | 有誘導 CYP3A4 的作用[^22] |
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| 可蘇多 | 有抑制 CYP3A4 的作用[^10] |
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| GnRH 類似物 | 曲普瑞林（triptorelin）很少被肝酵素代謝[^23] |
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### HRT 用藥之間的關係
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可能存在相互作用的情況如下：
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- **雌二醇與螺內酯：** 現有文獻評述中，螺內酯單藥用於順性別男性時，雌二醇水平不變或小幅增加，雌激素尿排出量增加[^24]。
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- **雌二醇與可蘇多：** 由於可蘇多使睪固酮增加，而睪固酮可被芳香化成為雌二醇，使雌二醇同步增加[^25]，故難以判斷可蘇多是否會抑制雌二醇代謝。
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- **人工黃體素與可蘇多：** 理論上可蘇多會抑制人工黃體素代謝。不建議併用。
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### 與其它藥物的關係
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與部分藥品存在相互作用的情況如下：
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- **螺內酯與促血鉀藥品：** 二者併用導致高鉀血症的風險增大 [^21]。
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- **螺內酯與部分精神藥品：** 抑制鋰劑排出，鋰毒性可能增加；與三環類、SSRI 類抗憂鬱藥併用可能導致低鈉血症[^21]。另外可能影響經 CYP3A4 代謝的藥物[^22]。
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- **可蘇多與部分藥品：** 可能影響經 CYP3A4 代謝的藥物；可能影響抗凝劑的療效[^10]。可能導致特定抗憂鬱藥（如米氮平，mirtazapine）發生某些副作用的風險加大。
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- **雌二醇、人工黃體素和影響肝酵素的藥品：** 代謝可能受到 CYP3A4 抑制劑或誘導劑的影響[^2] [^6]。其中抑制劑使其代謝減慢；誘導劑使其代謝加快、療效減弱。
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- **螺內酯、人工黃體素和血漿蛋白：** 由於這兩類均與血漿白蛋白高度結合[^6] [^20] [^21]，不能排除其會受到同樣與白蛋白高度結合的其它藥物的影響。與此類藥物併用時，二者的游離血藥濃度均可能增加，導致其作用和副作用增強。可能需要降低其中一種強結合藥物的劑量。這類藥物包括抗憂鬱藥舍曲林（sertraline）[^27]。
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- **雌二醇與血漿蛋白：** 生理水平下的雌二醇絕大部分與血漿蛋白結合，其中多數結合於白蛋白，少數結合於性激素結合球蛋白（SHBG）[^2] [^26]。雖然其會受到競爭白蛋白的其它藥物影響，但由於雌二醇也會引起 SHBG 增加[^26]，故游離濃度變數可能較大。
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- **共用 CYP3A4 代謝途徑的藥品：** 劑量較大時，相關副作用發生的風險可能增大[^7]。應以最低有效劑量服藥。
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無論如何，應在開始精神病類或 HRT 治療之前**認真閱讀說明書**，尤其是有關藥物相互作用的資訊；治療期間也要不時回顧。如果懂一些英語，可以在 [Drugs.com](https://www.drugs.com/drug_interactions.html) 查詢兩種藥品（英文名稱）之間是否存在相互作用。如必須併用，請注意進行密切監測；併用期間出現任何不適或異常應隨診——讓醫生知悉一切並對症下藥，**千萬別隱瞞！**
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以上未囊括所有可能存在相互作用的藥品類別。如有新的藥物相互作用資訊，可於 [GitHub](https://github.com/project-trans/MtF-wiki/issues/828) 提交報告。
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[^1]: [雌二醇片（Estrofem）說明書](https://tfsci.mtf.wiki/misc/estrofem/)
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[^2]: [戊酸雌二醇片（Progynova）說明書](https://tfsci.mtf.wiki/misc/progynova/)
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[^3]: [雌激素對凝血功能與血栓風險的影響](https://tfsci.mtf.wiki/articles/estrogens-blood-clots/)
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[^4]: [口服孕酮及其引起的低孕酮水平與較弱效力的簡論](https://tfsci.mtf.wiki/articles/oral-p4-low-levels/)
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[^5]: [醋酸環丙孕酮（紐西蘭 Siterone）說明書](https://tfsci.mtf.wiki/misc/siterone-nz/)
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[^6]: [醋酸環丙孕酮（南非 Androcur）說明書](https://tfsci.mtf.wiki/misc/androcur-za/)
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[^7]: [醋酸環丙孕酮（台灣 Androcur）說明書](https://tfsci.mtf.wiki/misc/androcur-tw/)
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[^8]: [低劑量醋酸環丙孕酮足可高效抑製睪固酮](https://tfsci.mtf.wiki/articles/cpa-dosage/)
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[^9]: [醋酸環丙孕酮和腦膜瘤風險](https://tfsci.mtf.wiki/articles/cpa-meningioma/)
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[^10]: [可蘇多（Casodex）說明書](https://tfsci.mtf.wiki/misc/casodex/)
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[^11]: [女性傾向跨性別者的激素治療簡介 - 可蘇多](https://tfsci.mtf.wiki/articles/transfem-intro/#bicalutamide)
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[^12]: [可蘇多在女性化激素治療上的使用與接受情況](https://tfsci.mtf.wiki/articles/bica-adoption/)
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[^13]: [螺內酯片說明書](https://tfsci.mtf.wiki/misc/spiro-tablet/)
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[^14]: [女性傾向跨性別者的激素治療簡介 - 螺內酯](https://tfsci.mtf.wiki/articles/transfem-intro/#spironolactone)
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[^15]: [女性化激素療法與乳腺癌風險](https://tfsci.mtf.wiki/articles/breast-cancer/)
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||
[^16]: 摘自 [藥物警戒快訊第 4 期（總第 204 期）](https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/yjjsh/ywjjkx/20200612161701797.html)
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[^17]: 摘自 [藥物警戒快訊 2012 年第 11 期（總第 115 期）](https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/yjjsh/ywjjkx/20121130120001399.html)
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||
[^18]: 摘自 [藥物警戒快訊第 3 期（總第 203 期）](https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/yjjsh/ywjjkx/20200416143701885.html)
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[^19]: [Differential Experiences of Mental Health among Trans/Gender Diverse Adults in Michigan](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7557385/)（英文）
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[^20]: [PROVERA U.S. Physician Prescribing Information](https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=605)（英文）
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[^21]: [螺內酯（Aldactone）說明書](https://tfsci.mtf.wiki/misc/aldactone/)
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||
[^22]: [Bicalutamide: clinical pharmacokinetics and metabolism](https://doi.org/10.2165/00003088-200443130-00003)（英文）
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||
[^23]: [Labels for Triptorelin Pamoate (TRELSTAR)](https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/020715s045,021288s040,022437s020lbl.pdf)（英文）
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||
[^24]: [對有關使用螺內酯的順性別男性、順性別女性和女性傾向跨性別者及其睪固酮水平的一系列研究的評述](https://tfsci.mtf.wiki/articles/spiro-testosterone/)
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||
[^25]: [有關可蘇多用於女性傾向跨性別者所需劑量的討論](https://tfsci.mtf.wiki/articles/bica-dosage/) （原文已被撤下，僅供參考）
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||
[^26]: [性激素與性激素結合球蛋白的相互作用及其對女性化激素療法的意義](https://tfsci.mtf.wiki/articles/shbg-unimportant/)
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||
[^27]: [Labels for Sertraline Hydrochloride (ZOLOFT)](https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/019839s102,020990s059lbl.pdf) （英文） |