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Re-translated Testosterone Levels w/ Spiro. (#14)

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- [低剂量的醋酸环丙孕酮足以最大限度地抑制女性倾向跨性别者的睾酮水平]({{< ref "cpa-dosage" >}}) (Aly, 2019)
- [法国关于醋酸环丙孕酮和脑膜瘤风险的研究的最新进展以及对女性倾向跨性别者的影响]({{< ref "cpa-meningioma" >}}) (Aly, 2020)
- [比卡鲁胺在女性化激素治疗方面的使用状况，以及医学界对其的接受情况]({{< ref "bica-adoption" >}}) (Aly, 2020)
- [对有关使用螺内酯的顺性别男性和女性倾向跨性别者及其睾酮水平的一系列研究的评述]({{< ref "spiro-hormone-levels-men-transfem" >}}) (Aly, 2018)
- [对有关使用螺内酯的顺性别男性、顺性别女性和女性倾向跨性别者及其睾酮水平的一系列研究的评述]({{< ref "spiro-testosterone" >}}) (Aly, 2018)
### 孕激素 {#progestogens}

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content/articles/spiro-hormone-levels-men-transfem.md
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@ -1,154 +0,0 @@
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title: 对有关使用螺内酯的顺性别男性和女性倾向跨性别者及其睾酮水平的一系列研究的评述
linkTitle: 螺内酯的抗雄激素效力及其与睾酮水平的关系
description: 螺内酯在多大剂量下有抗雄效果？螺内酯会让睾酮减少吗？本文将一一解读。
author: Aly
published: 2018-12-19
updated: 2021-01-21
translated: 2023-02-25
translators:
- Bersella AI
tags:
- 螺内酯
- 抗雄激素制剂
- 用药途径与剂量
notice: 原文 [最初以 Reddit 帖子的形式发布]({{< ref "announcement" >}})，在迁移至本站之后，其尚未得到适当或全面的修订。
trackHash: 4d216758025cbd15e98fa4433399df4ac902d492
keywords: [螺内酯, 抗雄, 激素水平, 用法用量]
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## 译者按 {#notice}
1. **<u>⚠免责声明：本文不构成任何医疗、处方建议。如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。</u>**
1. 因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。
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## 摘要 {#abstract--tldr}
> 螺内酯常作为抗雄激素制剂用于女性化激素治疗，在美国使用尤甚。通常认为，螺内酯可作为雄激素受体拮抗剂与雄激素合成抑制剂发挥作用——在女性倾向跨性别者当中，二者皆可阻断其体内睾酮作用，并降低睾酮水平。\
> 本文检索了评估螺内酯对顺性别男性、女性倾向跨性别者之睾酮水平的影响的研究论文，并加以评述。检索到的研究结果虽五花八门，但其中绝大部分显示螺内酯对睾酮水平无明显影响。结果表明，螺内酯对受试者睾酮水平的作用不仅不稳定，且较有限。此外，观察以上资料和有关雌二醇单药治疗的研究资料可知，当以雌二醇与螺内酯联合用于女性倾向跨性别者的激素治疗时，使睾酮水平降低的主要成分是雌二醇。\
> 除抑制睾酮之外，螺内酯还可作为雄激素受体的直接拮抗剂；其也在螺内酯的抗雄激素效力上助力匪浅。然而，一些有关顺性别妇女的研究表明，螺内酯作为雄激素受体拮抗剂的效力较弱，应更适合用于阻断较低水平的睾酮。\
> 综上所述，螺内酯用于女性倾向跨性别者时，应仅有有限的抗雄激素效力。对于这类人群，可以考虑使用其它更强力的抗雄制剂；或者在合用螺内酯与雌二醇时睾酮水平仍未充分抑制的情况下，用以替代螺内酯。
## 前言 {#introduction}
[螺内酯][wiki-9e5b9ba7]（品牌 Aldactone）常作为[抗雄激素制剂][wiki-15f8bbe2]用于女性化激素治疗。其与雌激素联合用于女性倾向跨性别者，以制约其睾酮作用。在美国，螺内酯的使用尤其广泛，而另一种抗雄制剂：[醋酸环丙孕酮][wiki-5cafcc7a]（CPA；品牌 Androcur）并未上市；但在世界其它绝大部分地区，CPA 都是女性倾向跨性别者最常用的抗雄制剂。某些地区则主要以[促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂][wiki-3fb787cd]作为抗雄制剂使用；这些地区包括英国，以及近来加入的荷兰。如将 CPA 或 GnRH 激动剂与雌二醇联合用于女性倾向跨性别者，可稳定抑制睾酮水平至顺性别妇女的正常范围内。因此，CPA 与 GnRH 激动剂都是很高效的抗雄制剂。
螺内酯可作为[雄激素受体拮抗剂][wiki-f640d3b1]，也可作为[雄激素合成抑制剂][wiki-12dee572]使用。在跨性别社区、跨性别健康社群和医学文献当中，有个传播甚广的说法：即螺内酯可降低睾酮水平，而这也是螺内酯主要的抗雄激素作用方式。不过事实上，支持该说法的证据有限，且现有研究资料众说纷纭。\
本文旨在对现有的有关螺内酯与出生指派性别为男的人群（即顺性别男性、女性倾向跨性别者）的睾酮水平之关系的研究加以评述，并讨论螺内酯是否会降低睾酮水平、以及会降低多少。对于雄激素受体的阻断在螺内酯的抗雄激素效力当中起到何等作用，本文还将作简要评述。
## 螺内酯与睾酮水平的关系 {#spironolactone-and-testosterone-levels}
### 论文检索的结果 {#literature-review-results}
本文对现有文献进行检索，筛选出评估了螺内酯对顺性别男性、女性倾向跨性别者之睾酮等性激素水平的影响的研究项目。筛选到的研究列于此[附件][google-ed53b93d]，目前尚未完成。\
本文检索到了多项有关螺内酯对顺性别男性的性激素水平之影响的研究；其于 1970、1980 年代进行，其中大多规模较小、且质量较低，但值得一提<sup>(详见附件)</sup>。\
此外，还检索到 [Jerilynn Prior 博士][wiki-4fa56ae0]及其同行于 1980 年代中后期进行的一项[回顾性][wiki-f3827a0a] [图表总结][wiki-fb8cba11]；这是第一项评估了螺内酯作为抗雄制剂用于女性倾向跨性别者治疗的研究，其描述了螺内酯对女性倾向跨性别者之睾酮水平的影响<sup>([Prior et al., 1986][pdf-39722444]; [Prior, Vigna, & Watson, 1989][doi-dc488914])</sup>。数十年后，又有新的研究评估了螺内酯与女性倾向跨性别者之睾酮水平的关系<sup>([Leinung, 2014][doi-39334b7b]; [Cheung et al., 2018][asnevents-34bc3aa4]; [Leinung et al., 2018][doi-836f57d9]; [Liang et al., 2018][doi-fa729730]; [Angus et al., 2019][doi-e22649b4]; [Jain, Kwan, & Forcier, 2019][doi-4550866f])</sup>。
现有文献中检索到的研究项目总计 26 项。另有多项研究虽也筛选出来，但其研究对象是与螺内酯相关的药物：[坎利酮][wiki-1906686a]或[坎利酸钾][wiki-0704460e]，故被排除在外。\
在这 26 项研究中，有关螺内酯对睾酮之影响的结果五花八门；其中 15 项（58%）未发现睾酮水平有变，6 项（23%）发现睾酮水平下降，1 项（4%）发现睾酮水平上升，还有 4 项（15%）无法给出结论（未报道、结果混乱或其它方法论问题等所致）。大多数研究规模较小，但近期针对女性倾向跨性别者的研究有一部分规模较大。
在发现螺内酯对睾酮水平无影响的研究中，有相当一部分还发现长期使用高剂量螺内酯也不会使睾酮水平改变。例如，有一项研究对规模较小的年轻男性群体使用 400 mg/天的螺内酯，持续六个月；其发现促性腺激素、睾酮和雌二醇水平均未发生变化<sup>([Caminos-Torres, Ma, & Snyder, 1977][doi-e6a83ef4])</sup>。近年针对螺内酯与雌二醇联合用于女性倾向跨性别者的较大型研究中，有两项同样发现以上激素水平无变化<sup>([Leinung, 2014][doi-39334b7b]; [Leinung et al., 2018][doi-836f57d9] \[[图表][wikimedia-1026b763]])</sup>。\
然而，其中另一项年份更近的研究发现，相比仅使用雌二醇，与螺内酯合用时睾酮水平会更低（两个治疗组的雌二醇剂量或水平据称无明显差别）；这与以上两项研究截然相反<sup>([Cheung et al., 2018][asnevents-34bc3aa4]; [Angus et al., 2019][doi-e22649b4])</sup>。尽管如此，据该研究发现，螺内酯合并雌二醇疗法对睾酮水平的抑制程度仍远弱于 CPA 合并雌二醇疗法<sup>([Angus et al., 2019][doi-e22649b4] \[[图表][wikimedia-a60ee68c]])</sup>。\
至于其它近年的研究，有几项未设置不服用螺内酯的[对照组][wiki-fc9e5c1e]，因此无法评估螺内酯对睾酮水平的影响<sup>([Liang et al., 2018][doi-fa729730]; [Jain, Kwan, & Forcier, 2019][doi-4550866f])</sup>。无论如何，受试者的平均睾酮水平并未被抑制到顺性别妇女的正常范围内，故其发现仍有参考价值<sup>([Liang et al., 2018][doi-fa729730]; [Jain, Kwan, & Forcier, 2019][doi-4550866f])</sup>。\
目前尚不清楚导致上述研究的结果相互矛盾的原因。
从现有研究可知，睾酮水平在多数研究中不受螺内酯影响，但有的会下降，甚而会罕见地上升；这项事实表明，螺内酯作为睾酮合成抑制剂也许具备临床意义，但其表现很不稳定，对睾酮水平的影响也因人而异，因此其疗效较弱。有项发现也印证这点：雌二醇合并螺内酯疗法往往不会使女性倾向跨性别者的睾酮水平降至顺性别妇女正常范围内，而是高于之。\
无论如何，出于以上关于螺内酯和睾酮水平之关系的发现相互矛盾的缘故，有必要为此展开更多设计精良的研究——尤其是[随机对照试验][wiki-ab56f907]。
### 研究历史 {#a-bit-of-history}
最早记载将螺内酯用于女性化激素治疗、且最早表明螺内酯可使女性倾向跨性别者的睾酮水平降低的，是由 [Jerilynn Prior 博士][wiki-4fa56ae0]及其同行于 1980 年代中后期发表的一系列著作<sup>([Prior et al., 1986][pdf-39722444]; [Prior, Vigna, & Watson, 1989][doi-dc488914])</sup>。在其研究中，尚未接受激素治疗、或正接受高剂量雌激素治疗（睾酮抑制不充分）的女性倾向跨性别者，被安排接受生理剂量的雌激素、合并 200 - 600 mg/天的螺内酯和 10 mg/天（序贯或连续口服）的[醋酸甲羟孕酮][wiki-7e81f5d4]治疗<sup>([Prior et al., 1986][pdf-39722444]; [Prior, Vigna, & Watson, 1989][doi-dc488914])</sup>。\
据论文作者所述，在雌激素剂量减小的情况下，睾酮水平仍大幅降低；其中，已在接受激素治疗的组别从前值 169 ng/dL 降至 87 ng/dL（降幅 49%），而先前未接受激素治疗的组别则降至 49 ng/dL<sup>([Prior et al., 1986][pdf-39722444]; [Prior, Vigna, & Watson, 1989][doi-dc488914])</sup>。
Prior 及其同行解释道，其结果表明螺内酯可使睾酮水平降低<sup>([Prior et al., 1986][pdf-39722444]; [Prior, Vigna, & Watson, 1989][doi-dc488914])</sup>。然而，这其中有一项很重大的[混淆因素][wiki-2f0d3aa7]，可能使此结论无效。该研究同时使用了一种孕激素：[醋酸甲羟孕酮][wiki-7e81f5d4]（MPA），而孕激素已知和雌激素皆为[抗促性腺激素制剂][wiki-c13a5df4]，其本身可使睾酮水平降低<sup>([Aly, 2018][tfsci-520ccf87]; [Aly, 2019][tfsci-d4fcdfff])</sup>。事实上，有关 MPA 的研究表明 MPA 可降低顺性别男性的睾酮水平（降幅依剂量而定）<sup>([维基百科][wiki-443813db])</sup>；而且，近期一项研究显示，使用与 Prior 及其同行相等的 MPA 剂量，可显著降低雌二醇合并螺内酯疗法下的睾酮水平<sup>([Jain, Kwan, & Forcier, 2019][doi-4550866f]; [Aly, 2019][tfsci-2a6056d7])</sup>；这项特性业已多为女性倾向跨性别者所利用。\
也许在 Prior 的研究中使睾酮水平降低的不是螺内酯，而是 MPA；其他研究者由于无法复现 Prior 的结果——即螺内酯可降低女性倾向跨性别者的睾酮水平——也提出了这种可能<sup>([Leinung et al., 2018][doi-836f57d9])</sup>。有意思的是，Prior 及其同行在其论文里就已提到使用了 MPA 以帮助抑制睾酮水平；即使如此，其仍认为螺内酯可降低睾酮水平<sup>([Prior et al., 1986][pdf-39722444]; [Prior, Vigna, & Watson, 1989][doi-dc488914])</sup>。
还需指出，Prior 的论文、研究方法和结果展现很不明晰，令人费解。这种混乱可能掩盖了 MPA 在睾酮水平下降当中的潜在作用，也掩盖了螺内酯可能与睾酮水平下降无关的事实。当然，Prior 及其同行的发现和其它在 1970、1980 年代进行的多项小型研究南辕北辙——后者均发现螺内酯对顺性别男性的睾酮水平无影响，但 Prior 及其同行忽视了这点。
在 Prior 之后长达 25 年的时间里，未曾有任何研究评估过螺内酯对女性倾向跨性别者的睾酮水平的影响；这很令人讶异。直至 2010 年代中期，才有相关研究进行，但结果五花八门；其中，有两项发现螺内酯对睾酮水平无影响<sup>([Leinung, 2014][doi-39334b7b]; [Leinung et al., 2018][doi-836f57d9])</sup>；而另一项发现雌二醇合并螺内酯的疗法相比雌二醇单药的确有更低的睾酮水平，但即使如此，睾酮抑制仍不充分，抑制率远低于雌二醇合并 CPA 的疗法<sup>([Cheung et al., 2018][asnevents-34bc3aa4]; [Angus et al., 2019][doi-e22649b4])</sup>。
### 和其它抗雄激素手段的比较 {#comparison-with-other-antiandrogenic-approaches}
雌二醇等雌激素，以及 CPA、MPA 等孕激素，皆可抑制睾酮水平（依剂量而定），且剂量足够时几乎都能大幅抑制之<sup>([Aly, 2018][tfsci-520ccf87]; [维基百科][wiki-e2089aa4]; [多图表][archive-91d23213])</sup>。高剂量下的雌二醇足以完全抑制性腺的睾酮分泌，使睾酮水平降至顺性别妇女正常范围内<sup>([Aly, 2018][tfsci-520ccf87]; [维基百科][wiki-e2089aa4]; [多图表][archive-91d23213])</sup>。雌激素与孕激素这样的表现与螺内酯截然不同。\
很多人并未意识到雌二醇抑制睾酮的能力，还有的会错误地认为抗雄制剂——多为螺内酯——才是在抑制女性倾向跨性别者的睾酮水平的过程当中贡献最大（或唯一有贡献）的成分，而非雌二醇。诚然，像 CPA 和 GnRH 激动剂等抗雄制剂确实在对睾酮的抑制当中出力良多；但是，如本文所证，此观点不一定适用于螺内酯。\
还需指出，某些抗雄制剂也不适用此观点——例如用作雄激素受体拮抗剂的[比卡鲁胺][wiki-bb37b2c5]。
## 关于螺内酯的雄激素受体拮抗作用 {#spironolactone-and-androgen-receptor-antagonism}
尽管如本文所述，螺内酯并不能降低睾酮水平多少；但螺内酯可以作为雄激素受体的竞争性拮抗剂（也可抑制雄激素合成，但效力较弱），故可直接阻止体内的雄激素发挥生物效力。这应该是螺内酯作为抗雄制剂的主要作用机理，也构成了其绝大部分（或全部）的抗雄效力。与此对应，研究中螺内酯被报道对顺性别妇女的雄激素敏感性症状（如痤疮、多毛症等）具有疗效——尽管其中多项研究均指出螺内酯未影响睾酮水平<sup>([Aly, 2020][tfsci-62e6b12f])</sup>。另外，螺内酯还被报道对男孩的[非促性腺激素相关性性早熟][wiki-08e1cbb0]具有疗效，尽管也未降低患者的睾酮水平<sup>([Holland, 1991][nih-9864f587])</sup>。\
还有，螺内酯尽管并无对睾酮水平的明显剂量相关影响，但其雄激素受体拮抗作用与顺性别男性的乳房疼痛、乳房发育相关，且强度取决于剂量<sup>([维基百科][wiki-340b8d86])</sup>。此类副作用应为雄激素受体被阻断、使体内残留的雌二醇在乳房中的雌激素效力不再受抑制所致<sup>([维基百科][tfsci-c2adc18a])</sup>。
尽管螺内酯作为雄激素受体拮抗剂是明确有效的，但在为顺性别妇女和女性倾向跨性别者所用的通常剂量下，其拮抗作用相对较弱<sup>([维基百科][wiki-01cccb97])</sup>：
> 在低至 50 mg/天的剂量下，螺内酯对女性多毛症便已具有疗效。并且，其疗效在 200 mg/天的剂量下要大于 100 mg/天，且差距几乎具备统计学意义（毛干直径分别减小 19% ± 8% 和 30% ± 3%；*P* = 0.07）。游离睾酮水平无变化，提示螺内酯的抗雄激素效力仅源自其对雄激素受体（AR）的直接阻断作用。\
> 此外，据其它研究发现，100 mg/天的螺内酯对痤疮及多毛症症状的改善程度要弱于 500 mg/天的氟他胺，且该差距具备或接近具备统计学意义。\
> 一项研究将不同剂量的螺内酯（50、100、150 和 200 mg/天）与安慰剂用于治疗女性痤疮的情况进行对比；观察到应答率随剂量上升，直至 200 mg/天。\
> 以上发现表明，在低于 200 mg/天的剂量下，螺内酯不具备最大抗雄激素效力；这与女性通常所用的剂量：50 - 200 mg/天相吻合。
也就是说，通常剂量下的螺内酯应更适合用于抑制处于女性范围的睾酮水平，而非高于此范围的水平（多见于女性倾向跨性别者）。与此对应，据动物试验发现，CPA、氟他胺与比卡鲁胺对雄激素受体的拮抗效力均远远高于螺内酯<sup>([Bonne & Ranaud, 1974][doi-6910590d]; [Hecker, Hasan, & Neumann, 1980][doi-09e65418]; [Sivelle, Underwood, & Jelly, 1982][doi-3b84c73c]; [Snyder, Winneker, & Batzold, 1989][doi-1b664cf2] \[[表格][wiki-tpl-33a5b73e]]; [Yamasaki et al., 2004][doi-9a436b70] \[[图表][imgur-a37408d2]])</sup>。
在为女性倾向跨性别者所用的一系列抗雄制剂当中，螺内酯不仅对雄激素受体的拮抗效力较弱，且对睾酮水平的抑制能力有限；诸如 CPA、其它孕激素（如非口服孕酮、MPA）、GnRH 激动剂/拮抗剂、比卡鲁胺和高剂量雌二醇单药疗法等其它选项，皆比螺内酯更高效。相比螺内酯，以上方案更值得女性倾向跨性别者选用；或者，如采用雌二醇、螺内酯联合治疗时，睾酮抑制仍不充分，则可考虑换用以上方案。
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## 译文修订记录 {#revision}
```csv
日期,详情
2023 年 2 月 3 日,初次翻译。
2023 年 2 月 25 日,更正一处词组的翻译（in notable contrast）。
```
[wiki-9e5b9ba7]: https://en.wikipedia.org/wiki/Spironolactone
[wiki-15f8bbe2]: https://en.wikipedia.org/wiki/Antiandrogen
[wiki-5cafcc7a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Cyproterone_acetate
[wiki-3fb787cd]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gonadotropin-releasing_hormone_agonist
[wiki-f640d3b1]: https://en.wikipedia.org/wiki/Androgen_receptor_antagonist
[wiki-12dee572]: https://en.wikipedia.org/wiki/Androgen_synthesis_inhibitor
[google-ed53b93d]: https://docs.google.com/document/d/1fphyAZ5-zWNseiLv9r2W3VVubygp102cQ8--TtcWgr0/view
[wiki-f3827a0a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Retrospective_study
[wiki-fb8cba11]: https://en.wikipedia.org/wiki/Retrospective_chart_review
[wiki-4fa56ae0]: https://en.wikipedia.org/wiki/Jerilynn_Prior
[pdf-39722444]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Prior%20et%20al.%20\(1986\)%20-%20Spironolactone%20in%20the%20Presurgical%20Therapy%20of%20Male%20to%20Female%20Transsexuals_%20Philosophy%20and%20Experience%20of%20the%20Vancouver%20Gender%20Dysphoria%20Clinic.pdf#page=2
[doi-dc488914]: https://doi.org/10.1007/BF01579291
[doi-39334b7b]: https://web.archive.org/web/20180304204640/http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/endo-meetings.2014.RE.2.OR42-1
[asnevents-34bc3aa4]: http://esa-srb-2017.p.asnevents.com.au/days/2017-08-28/abstract/45224
[doi-836f57d9]: https://doi.org/10.1089/trgh.2017.0035
[doi-fa729730]: https://doi.org/10.4158/EP-2017-0116
[doi-e22649b4]: https://doi.org/10.1530/EC-19-0272
[doi-4550866f]: https://doi.org/10.1210/jc.2018-02253
[wiki-1906686a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Canrenone
[wiki-0704460e]: https://en.wikipedia.org/wiki/Potassium_canrenoate
[doi-e6a83ef4]: https://doi.org/10.1210/jcem-45-2-255
[wikimedia-1026b763]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Testosterone_levels_as_a_function_of_estradiol_levels_during_oral_estradiol_therapy_in_transgender_women.png
[wikimedia-a60ee68c]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Testosterone_levels_with_estradiol_alone,_estradiol_plus_spironolactone,_and_estradiol_plus_cyproterone_acetate_in_transfeminine_people.png
[wiki-fc9e5c1e]: https://en.wikipedia.org/wiki/Control_group
[wiki-ab56f907]: https://en.wikipedia.org/wiki/Randomized_controlled_trial
[wiki-7e81f5d4]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medroxyprogesterone_acetate
[wiki-2f0d3aa7]: https://en.wikipedia.org/wiki/Confounding_variable
[wiki-c13a5df4]: https://en.wikipedia.org/wiki/Antigonadotropin
[tfsci-520ccf87]: https://transfemscience.org/articles/transfem-intro/#gonadal-suppression
[tfsci-d4fcdfff]: https://transfemscience.org/articles/cpa-dosage/
[wiki-443813db]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medroxyprogesterone_acetate#Antigonadotropic_and_anticorticotropic_effects
[tfsci-2a6056d7]: https://transfemscience.org/articles/sublingual-e2-mpa-jain-2019/
[wiki-e2089aa4]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_estradiol#Antigonadotropic_effects
[archive-91d23213]: https://web.archive.org/web/20201112030301/https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Antigonadotropic_effects_of_estradiol
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[tfsci-62e6b12f]: https://transfemscience.org/articles/spiro-hormone-levels-women/
[wiki-08e1cbb0]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gonadotropin-independent_precocious_puberty
[nih-9864f587]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1903104
[wiki-340b8d86]: https://en.wikipedia.org/wiki/Spironolactone#Breast_changes
[tfsci-c2adc18a]: https://transfemscience.org/
[wiki-01cccb97]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_spironolactone#Antiandrogenic_activity
[doi-6910590d]: https://doi.org/10.1016/0303-7207\(74\)90012-4
[doi-09e65418]: https://doi.org/10.1530/acta.0.0950540
[doi-3b84c73c]: https://doi.org/10.1016/0006-2952\(82\)90449-x
[doi-1b664cf2]: https://doi.org/10.1016/0022-4731\(89\)90419-6
[wiki-tpl-33a5b73e]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Relative_potencies_of_selected_antiandrogens
[doi-9a436b70]: https://doi.org/10.1016/j.tox.2003.09.012
[imgur-a37408d2]: https://imgur.com/a/rM7AbzM

531
content/articles/spiro-testosterone.md 100644
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title: 对有关使用螺内酯的顺性别男性、顺性别女性和女性倾向跨性别者及其睾酮水平的一系列研究的评述
linkTitle: 螺内酯的抗雄激素效力及其与睾酮水平的关系
description: 螺内酯在多大剂量下有抗雄效果？螺内酯会让睾酮减少吗？本文将一一解读。
author: Aly
published: 2018-12-19
updated: 2023-04-21
translated: 2023-06-11
translators:
- Bersella AI
tags:
- 螺内酯
- 抗雄激素制剂
- 用药途径与剂量
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keywords: [螺内酯, 抗雄, 激素水平, 用法用量]
aliases:
- spiro-hormone-levels-men-transfem
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## 译者按 {#notice}
1. **<u>⚠免责声明：本文不构成任何医疗、处方建议。如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。</u>**
1. 原文最初为两篇单独的、自 Reddit 搬运的“小记”；2023 年 Aly 整合了两篇短文和大量文献的回顾，使本文更接近于一般的学术文章。最终译文篇幅较长，共计约 1.1 万个汉字；读者可跳过列举诸研究结果的表格。
1. 因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。
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## 摘要 {#abstract--tldr}
> 螺内酯常作为抗雄激素制剂用于女性化激素治疗，在美国使用尤甚。通常认为，螺内酯可作为雄激素受体拮抗剂与雄激素合成抑制剂发挥作用——在女性倾向跨性别者当中，二者皆可阻断其体内睾酮作用，并降低睾酮水平。\
> 本文检索了评估螺内酯对顺性别男性、顺性别女性以及女性倾向跨性别者之睾酮水平的影响的研究论文，并加以评述。检索到的研究结果虽五花八门，但其中绝大部分显示螺内酯对睾酮水平无明显影响。结果表明，螺内酯对睾酮水平的作用不仅不稳定，且较有限。此外，观察以上资料和有关雌二醇单药治疗的研究资料可知，当以雌二醇与螺内酯联合用于女性倾向跨性别者的激素治疗时，使睾酮水平降低的主要成分是雌二醇。\
> 除抑制睾酮之外，螺内酯还可作为雄激素受体的直接拮抗剂；其也在螺内酯的抗雄激素效力上助力匪浅。然而，一些有关顺性别妇女的研究表明，螺内酯作为雄激素受体拮抗剂的效力较弱，应更适合用于阻断较低水平的睾酮。\
> 综上所述，螺内酯用于女性倾向跨性别者时，应仅有有限的抗雄激素效力。对于这类人群，可以考虑使用其它更强力的抗雄激素手段；或者在合用螺内酯与雌二醇时睾酮水平仍未充分抑制的情况下，用以替代螺内酯。
## 前言 {#introduction}
[螺内酯][wiki1]（品牌 Aldactone）常作为[抗雄激素制剂][wiki2]用于女性化激素治疗。其与雌激素联合用于女性倾向跨性别者，以减弱后者的睾酮作用。在美国，螺内酯的使用尤其广泛，而另一种抗雄制剂：[醋酸环丙孕酮][wiki3]（CPA；品牌 Androcur）并未上市；但在欧洲以及世界其它绝大部分地区，CPA 都是女性倾向跨性别者最常用的抗雄制剂。某些地区（如英国）则主要以[促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂][wiki4]作为抗雄制剂使用。如将 CPA 或 GnRH 激动剂与雌二醇联合用于女性倾向跨性别者，可稳定抑制睾酮水平至女性正常范围内（50 ng/mL 或 1.8 nmol/L 以下）<sup>([Aly, 2018][A18-TI-AA]; [Aly, 2019][A19-CD])</sup>。因此，CPA 与 GnRH 激动剂都是很高效的抗雄制剂。
螺内酯可产生[雄激素受体拮抗作用][wiki5]，但也产生[雄激素合成抑制作用][wiki6]。例如，在[临床前研究][wiki7]中，螺内酯表现出了对多种促导性腺、肾上腺雄激素分泌的酶的抑制作用——包括[细胞色素 CYP17A1][wiki8]（即 17α-羟化酶/17,20-还原酶）等——，同时使雄激素浓度明显降低<sup>([Loriaux et al., 1976][L76]; [Callan, 1988][C88]; [McMullen & Van Herle, 1993][MH93])</sup>。
然而，螺内酯只有在超高剂量及浓度下，才会起到雄激素合成抑制作用<sup>([Loriaux et al., 1976][L76]; [McMullen & Van Herle, 1993][MH93])</sup>。例如，在动物实验中，螺内酯以高于人体所用 10–20 倍的剂量，表现出了明显的类固醇合成抑制作用<sup>([McMullen & Van Herle, 1993][MH93])</sup>。
在跨性别社区、跨性别健康社群和医学文献当中，有个传播甚广的说法：即螺内酯可降低睾酮水平，而这也是螺内酯用于女性倾向跨性别者时主要的抗雄激素作用所在。不过实际上，支持该说法的临床证据尚显有限，且现有研究资料存在高度矛盾。\
本文旨在对现有的有关螺内酯与顺性别男性、顺性别女性以及女性倾向跨性别者的睾酮水平之关系的临床研究加以评述，以帮助阐明螺内酯是否会、以及会在多大程度上降低人体睾酮水平。对于雄激素受体的阻断在螺内酯的抗雄激素效力当中起到何等作用，本文还将作简要评述。
## 螺内酯与睾酮水平的关系 {#spironolactone-and-testosterone-levels}
本文对现有文献进行[检索][wiki9]，筛选出评估了螺内酯对顺性别男性、女性倾向跨性别者之[睾酮][wiki10]等[性激素][wiki11]水平的影响的研究项目。除睾酮以外，本文关注的性激素还包括：
- [二氢睾酮][wiki12]（DHT）；
- [雄烯二酮][wiki13]（A4）；
- [雌二醇][wiki14]；
- [促黄体激素][wiki15]（LH）；
- [促卵泡激素][wiki16]（FSH）；
- [泌乳素][wiki17]；
- 等等。
论文检索通过 [PubMed/MEDLINE][PUBMED] 和 [Google 学术][GS]查询相关联的关键词（如“螺内酯”“Aldactone”“睾酮”）来进行，从结果中收录[观察性研究][wiki18]（如[回顾性][wiki19]及[前瞻性][wiki20] [群组研究][wiki21]、[病例对照研究][wiki22]等）以及[随机对照试验][wiki23]（RCT；如有）。下文将分别讨论螺内酯用于顺性别男性、顺性别女性，以及单药或与雌激素联合用于女性倾向跨性别者的研究情况。
### 螺内酯单药用于顺性别男性的情况 {#spironolactone-alone-in-cisgender-males}
本文检索到 22 项有关螺内酯与顺性别男性的性激素水平的研究（见表一）。这些研究有的比较了螺内酯治疗前后的激素水平，有的比较了螺内酯治疗组与对照组的激素水平，其余二者皆有。在这 22 项研究中，有 12 项（55%）未见睾酮水平的明显变化，有 4 项（18%）发现睾酮水平下降，1 项（4.5%）发现睾酮水平上升，其余 4 项（18%）结果混乱或不明（例如，有的比较总睾酮和游离睾酮水平之变化的差异，有的则根本未报告睾酮水平）。\
这些研究大部分只有很小的样本规模（10 人以下），但有一些例外；研究时长差异很大，有的持续数日，有的持续数周至数月；仅有个别研究为 RCT；大部分研究年份都很早，其中多数发表于 1970 年代，其余在 1980 至 1990 年代发表。综上，现有资料的质量有限。
<section class="box">
「**表一**」有关螺内酯与顺性别男性的性激素水平的研究一览：
| 治疗方案 | 受试者 | 结果 | 资料来源 |
|-|-|-|-|
| 100 mg/天持续两周 | 23–34 岁健康男性 7 人 | 睾酮明显下降；LH 明显上升。<br>雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3）无明显变化。<br>尿中未见睾酮总排出量的变化，但总雌激素排出量有统计意义的上升：<br>- E1 原排出率 7.72 µg/24 小时，升至 10.54 µg/24 小时；<br>- E2 原排出率 2.60 µg/24 小时，升至 3.34 µg/24 小时；<br>- E3 原排出率 7.69 µg/24 小时，升至 11.75 µg/24 小时。<br>尿中 17-酮类固醇（17-KS）排出量小幅下降，但有统计意义。 | [Pentikäinen et al. (1974)][P74] |
| 400 mg/天连续五日 | 21–33 岁健康男性 6 人 | 服药期内孕酮（P4）、17α-羟孕酮（17α-OHP）显著上升（大致翻一番）。<br>LH、FSH 在第二日有短暂小幅上升（其中 LH +20%），但第三日、第五日未见上升。<br>睾酮、E2、泌乳素（PRL）无明显变化。<br>E2、PRL 有上升，但无统计学意义（第五日分别上升 56%、34%）。 | [Stripp et al. (1975)][S75] |
| 100 或 400 mg/天螺内酯<br>持续八周 | 患转移期前列腺癌、已切除睾丸的 46–78 岁男性 7 人 | 睾酮、雄烯二酮（A4）、脱氢表雄酮（DHEA）在两种剂量下均有下降，且降幅接近。<br>治疗 2–3 周后，作用更明显。 | [Walsh & Siiteri (1975)][WS75] |
| 5 mg/kg/天持续一周<br>（即 55 kg 人体摄入 275 mg/天） | 青春期开始较晚的 14–16 岁男孩 7 人 | LH 有统计意义的上升（+60%）；FSH 有上升，但无统计学意义（+60%）；<br>受试者 FSH 的反馈各异。<br>P4、17α-OHP 上升。<br>未报告睾酮、E2 水平。 | [Santen et al. (1976)][S76] |
| 起始十二周 400 mg/天；<br>后部分人出现低血压，剂量减小<br>（范围 150–400 mg/天）| 患正常肾素型、低肾素型高血压的男性、女性各 5 人<br>（女性中 3 名未绝经，2 名已绝经） | P4、17α-OHP 升至治疗前的 2–4 倍。<br>睾酮、E2、LH、FSH、PRL、17-KS 无变化。 | [Taylor et al. (1976)][T76] |
| 起始四周内 100 mg/天；<br>随后四周内停药；<br>最后四周内 400 mg/天 | 18–39 岁（平均 25 岁）的健康男性 9 人 | 可透析睾酮有统计意义的上升（+20%）。<br>LH、FSH、睾酮、E2 无变化。<br>LH、FSH 对 GnRH 激动剂的反馈无变化。 | [Caminos-Torres, Ma, & Snyder (1977)][CMS77] |
| 400 mg/天持续 24 周 | 21–28 岁健康男性 9 人 | LH、FSH、睾酮、E2 无变化。 | [Caminos-Torres, Ma, & Snyder (1977)][CMS77] |
| 200–400 mg/天持续 4–13 周<br>（平均 7 周） | 患高血压的 35–61 岁（平均 47 岁）的男性 6 人<br>（未治疗的对照组：患高血压的男性 10 人，平均 45 岁） | LH、E2 有统计意义地更高（130 pg/mL，对照组 30 pg/mL；+130%）；<br>睾酮有统计意义地更低（270 ng/dL，对照组 440 ng/dL；–38%）；<br>FSH 无差异。<br>另发现睾酮总代谢清除率有统计意义地更高；<br>外周睾酮—E2 转换率（转移常数）有统计意义地更高；<br>E2 总代谢清除率更高，但无统计意义；<br>血清睾酮分泌率无差异；<br>血清 E2 分泌率有统计意义地更高。 | [Rose et al. (1977)][R77] |
| 200–400 mg/天（平均 330 mg/天）<br>持续 20–27 日 | 患前列腺癌、性腺完整的 50–76 岁男性 5 人 | P4 有统计意义的上升（平均值 ± 标准差）：<br>- 初值 0.25 ± 0.10 ng/mL；<br>- 治疗 20 日内达最高值 1.3 ± 0.31 ng/mL（升至 5.2 倍，或上升 420%）。<br>睾酮有统计意义的下降，自 427 ± 74.3 ng/dL 降至 200 ± 80.3 ng/dL（–53.2%）。<br>E2、LH、FSH 无明显变化。 | [Baba (1977)][B77];<br>[Baba et al. (1978)][B78] |
| 200 mg/天持续 21 日 | 26–35 岁健康男性 4 人 | 总睾酮、总 E2 无变化。<br>游离睾酮、E2 小幅上升，但有统计意义；<br>这被认为由螺内酯代谢物与血蛋白结合睾酮、E2 过程的直接相互作用导致。<br>但结合于性激素结合球蛋白（SHBG）的睾酮无明显改变，故与 SHBG 无关。 | [Horth et al. (1977)][H77];<br>[Horth et al. (1979)][H79] |
| 200 mg/天持续一周 | 23–40 岁正常男性 6 人（RCT） | 睾酮、LH、P4 无变化。 | [Huffman et al. (1978)][H78] |
| 100 mg/天持续十个月 | 23–40 岁正常男性 10 人（RCT） | 睾酮、E2、E3、LH、FSH、P4、PRL 无变化。<br>A4、睾酮的代谢清除率无变化。 | [Huffman et al. (1978)][H78] |
| 100 mg/天持续两个月；<br>随后八个月内 200 mg/天 | 23–40 岁正常男性 8 人（RCT） | 睾酮、E2、E3、LH、FSH、P4、PRL 无变化。<br>A4、睾酮的代谢清除率无变化。 | [Huffman et al. (1978)][H78] |
| 75–150 mg/天持续 12 周 | 患原发性高血压的 28–64 岁（平均 48 岁）的男性 6 人 | E1 有统计意义的上升。<br>E2 随治疗逐渐小幅上升，但无统计意义。<br>睾酮、LH、PRL 无明显变化。<br>PRL 对促甲状腺素（TRH）的反馈正常/无明显变化。 | [Miyatake et al. (1978)][M78] |
| 150–300 mg/天持续 40 周 | 患先天性高醛固酮血症的男性 2 人（23、44 岁） | E1 升高。E2 有波动。<br>有一人的 E2 在 16 周内上升 10 倍，并与乳房发育相关。<br>睾酮、LH、PRL 无明显变化。 | [Miyatake et al. (1978)][M78] |
| 200 mg/天持续十日（5 人）<br>安慰剂（5 人） | 18–31 岁健康男性 10 人（RCT） | 尿中 A4、本胆烷醇酮（EC）、总雌激素排出量明显更高。<br>睾酮、E2、LH、FSH 无明显差异；<br>尿中 DHEA、LH、FSH 无明显差异。 | [Tidd et al. (1978)][T78] |
| 300 mg/天螺内酯连续七日（5 人）<br>200 mg/天屈螺酮（5 人） | 患饮食性高醛固酮血症的正常年轻男性<br>（14 日内摄入电解质以调节饮食） | P4、17α-OHP 无变化。<br>睾酮下降，接近、但不具备统计意义（平均 ± 标准误差）：<br>- 初值 704.6 ± 55.5 ng/dL；<br>- 第六日 508.4 ± 45.9 ng/dL；<br>- *P* < 0.10。<br>另测定了内源性皮质类固醇。 | [Abshagen et al. (1978)][A78];<br>[Spörl (1978/1979)][S7879] |
| 100 mg/天连续三个月 | 患良性前列腺增生（BPH）的 60–80 岁男性 47 人<br>（对照组：无 BPH 的 60–80 岁健康男性 58 人） | 治疗组中，睾酮初值 650 ng/dL，降至 290 ng/dL；<br>治疗组 DHT 初值 450 ng/dL，降至 150 ng/dL。<br>对照组睾酮、DHT 分别为 280 ng/dL、90 ng/dL。<br>治疗组 P4、E2、LH 上升。<br>另测定了 FSH。<br>论文作者表示，前列腺或有能力分泌雄激素，提示 BPH 可使雄激素水平升高，<br>而螺内酯可使升高的雄激素水平恢复正常。 | [Zgliczynski, Baranowska, & Szymanowski (1981)][ZBS81] |
| 150 mg/m<sup>2</sup>/天连续五日 | 青春期不规律的 11–13 岁男孩 6 名 | 睾酮、尿中 17-KS 无明显差异；<br>LH 升高（增幅 600%——可能系笔误，猜测为“60%”）；<br>FSH 小幅升高（从 0.75 ng/mL 升至 0.86 ng/mL）。 | [Skorodok, Savchenko, & Liss (1983)][SSL83] |
| 50–200 mg/天持续三个月 | 患重度痤疮的男性 17 人、女性 19 人<br>（共 36 人，年龄 18–38 岁，平均年龄 24 岁） | 男性的睾酮、SHBG、DHT、游离雄激素指数（FAI）无明显变化。 | [Goodfellow et al. (1984)][G84] |
| 50 mg/天持续四周 | 患红斑痤疮的 28–60 岁（平均 47 岁）的男性 13 人 | 睾酮、A4、DHT、硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）无变化。<br>17α-OHP 有统计意义的升高（平均 ± 标准差）：<br>- 初值 1.0 ± 0.65 ng/mL<br>- 治疗后 1.7 ± 0.98 ng/mL（+70%）<br>E2 升高，但无统计意义（自 61 ± 29 pg/mL 升至 77 ± 45 pg/mL；+26%）。 | [Aizawa & Niimura (1992)][AN92] |
| 25–400 mg/天（中位数 100 mg/天）<br>连续 12 个月 | 患非酒精性肝脏疾病、需移植肝脏的男性 54 人<br>（17–64 岁，平均 44 岁；其中 32 人接受治疗，占 59%）<br>（对照组：肝功能正常的健康男性 469 人，平均 31 岁） | 中重度肝疾病患者的睾酮有统计意义的下降；<br>轻度、极重度肝病患者的睾酮无明显变化。<br>SHBG 不受螺内酯剂量影响。<br>促性腺激素对 GnRH 刺激的反馈未受影响。 | [Handelsman et al. (1995)][H95] |
</section>
另有一批有关[坎利酮][wiki24]或[坎利酸钾][wiki25]（坎利酮的[前体][wiki26]）（如品牌 Soldactona）等与螺内酯相关的药物的研究被检索出来<sup>([Dymling, Nilsson, & Hökfelt, 1972][DNH72]; [Dymling & Hökfelt, 1973][DH73]; [Erbler, 1974][E74]; [Corvol et al., 1976][C76]; [Dymling, 1978][D78])</sup>。之所以提到这些研究，是因为坎利酮已知是螺内酯的一种[活性代谢物][wiki27]，而且其一致发现含坎利酮的药物可降低雄激素水平。无论如何，这些研究并未涉及螺内酯的使用，故被本评述所排除。
尽管以上研究的质量有限，结果五花八门，但总体而言其更倾向于不支持螺内酯降低睾酮水平的观点。这点和 1970 至 1980 年代发表的、有关 CPA 用于顺性别男性的类似研究的结果截然不同，后者一致发现 CPA 可将睾酮水平平均降低 40–70%<sup>([Aly, 2019][A19-CD])</sup>；而近期针对 CPA 用于顺性别男性以及女性倾向跨性别者的研究，也复现了该结果：给予 CPA 单药时，其可一致地将睾酮水平平均抑制约 45–65%<sup>([Aly, 2019][A19-CD])</sup>。
### 螺内酯用于顺性别妇女的情况 {#spironolactone-in-cisgender-women}
螺内酯长期被用于顺性别妇女治疗[雄激素依赖性皮肤、毛发状况][wiki28]，包括[痤疮][wiki29]、[多毛症][wiki30]、[脱发][wiki31]、由[多囊卵巢综合症][wiki33]（PCOS）引起的[高雄激素血症][wiki32]等。顺性别妇女治疗雄激素依赖性状况时，最常用的剂量为 50–200 mg/天；而女性倾向跨性别者所用剂量也与此相当。\
目前已有数十篇有关螺内酯作为抗雄激素制剂用于顺性别妇女的研究论文，发表于 [PubMed][PUBMED2] 等平台。本文在此不会对这些研究做单独回顾，而是精选出几篇论文并对其结果加以讨论——这些论文本身回顾了其中大量研究，还总结了螺内酯对睾酮水平之影响的结果。
[Callan (1988)][C88] 回顾了有关螺内酯用于治疗顺性别妇女的痤疮、多毛症的文献，发现有一些临床研究（有 4 项被引用）报告了螺内酯使睾酮等雄激素水平降低，而其它研究（共 4 项）报告了雄激素水平不变。\
论文作者认为，螺内酯的雄激素受体拮抗作用的临床显著性，要高于其对雄激素分泌的任何影响；例如，螺内酯对痤疮及多毛症的临床收益，在雄激素水平下降之前便可显现——也无需让雄激素水平下降。论文作者引用了多项研究（共 5 项）来支持此观点。
[McMullen & Van Herle (1993)][MH93] 回顾了有关螺内酯用于治疗顺性别妇女的雄激素依赖性状况的 19 项研究；其中，大多数研究报告了长期治疗后的激素水平。多数研究是非盲、无对照的；仅有 5 项研究设置了对照组；仅 2 项研究为双盲安慰剂对照试验。不同研究所报告的激素水平变化差别极大，其中大多数变化不具备统计学意义。在报告 DHEA-S 水平的 7 项研究中，仅一项（14%）出现下降。该评述总结道，不支持螺内酯会对顺性别妇女的肾上腺雄激素水平产生临床显著的变化。\
睾酮水平的情况与此相反：在 16 项报告睾酮水平的研究中，有 13 项（81%）出现下降。但是，仅有的两项 RCT 均未发现螺内酯治疗组的睾酮水平与安慰剂对照组存在差异。因此，该评述总结认为，诸多非 RCT 研究中报告的螺内酯使顺性别妇女的睾酮水平下降的现象，可能与事实不符。\
该评述提到，螺内酯对雄激素受体的拮抗作用，可能是其作为抗雄制剂的主要机理所在；这点与 [Callan (1988)][C88] 相呼应。
[Bradstreet et al. (2007)][B07] 从循证医学数据库 [Cochrane][wiki34] 引用了一篇有关螺内酯用于治疗顺性别妇女的痤疮、多毛症的评述<sup>([Farquhar et al., 2003][F03])</sup>，并加以讨论。发表于 Cochrane 的评述具有质量高、系统性强等特点，会对所有与特定的医疗干预手段有关的 RCT 进行回顾。这份评述检索到了 19 项 RCT，其中 9 项予以收录，8 项因研究方法（如随机性）存在缺陷而被排除，另 2 项则被标注为“待评价”<sup>([Farquhar et al., 2003][F03])</sup>。Bradstreet 及其同行在提及此评述时写道，被收录的试验中，100 mg/天剂量下的螺内酯对 DHEA、DHEA-S 以及睾酮的影响甚微；他们还写道，这是因为螺内酯的雄激素受体拮抗作用是其作为抗雄制剂的原理所在<sup>([Bradstreet et al., 2007][B07])</sup>。\
此评述本身并未就螺内酯会对雄激素或睾酮水平作何影响进行综合讨论。其于 2009 年得到一次更新，但未引用新的研究，也未改变其结果<sup>([Brown et al., 2009][B09])</sup>。
[Layton et al. (2017)][L17] 发表了一篇有关螺内酯用于治疗顺性别妇女的痤疮的混合系统性评述。在一份讨论螺内酯及其它抗雄制剂对痤疮的作用机理的表格内，论文作者写道：“从 50 多篇报告（螺内酯）对血清雄激素之影响的文章来看，其结果**不甚明确**（*equivocal*）”——即有歧义、不确定、有疑点<sup>([Layton et al., 2017][L17])</sup>。\
该评述还指出，在人体治疗剂量下，螺内酯不大可能会对雄激素合成产生抑制作用；仅在超生理剂量下才可能发生——其引用了 [Menard et al. (1979)][M79] 以支持此论点，这很可能跟所需剂量非常大有关<sup>([Layton et al., 2017][L17])</sup>。
[Rozner et al. (2019)][R19] 回顾了有关螺内酯对顺性别妇女的内分泌影响的临床研究，以评估螺内酯是否可安全用于现有乳腺癌或曾有病史、正接受内分泌治疗的妇女。其评述收录了 18 项研究，包括回顾性群组研究、病例对照研究以及 RCT；其中测定了螺内酯对 465 名妇女（大多有雄激素依赖性状况）的性激素水平之影响。从结果看，有 10 项研究（56%，含 179 名妇女）发现睾酮水平未受螺内酯影响；8 项（44%，含 253 名妇女）发现睾酮水平下降；另一项（6%，含 33 名妇女）则发现游离睾酮升高，但总睾酮水平不变。以上研究也测定了 DHEA-S、雄烯二酮和雌激素水平之变化，结果很接近；绝大部分研究中，这几种激素未发生变化。\
该评述总结道，螺内酯用于顺性别妇女时，雄激素、雌激素和促性腺激素水平均未发生明显变化。
[Almalki et al. (2020)][A20] 对有关多种药物（[他汀类][wiki35]、[二甲双胍][wiki36]、螺内酯和[复方避孕药][wiki37]）用于降低患有 PCOS 的顺性别妇女的睾酮水平时的比较有效性之 RCT 进行系统性评述和网状荟萃分析。共有 9 项 RCT、613 名妇女被囊括。该荟萃分析总结认为，在以上药物中，他汀类药物：[阿托伐他汀][wiki38]用于降低睾酮水平是最有效的。\
仅有两项 RCT 使用了螺内酯：其中一项对比了螺内酯单药（34 人）和二甲双胍（35 人）的情况<sup>([Ganie et al., 2004][G04])</sup>，另一项对比了螺内酯合并二甲双胍（62 人）、螺内酯单药（51 人）和二甲双胍单药（56 人）的情况<sup>([Ganie et al., 2013][G13])</sup>。二者均发现，螺内酯单药可明显降低治疗前的睾酮水平<sup>([Ganie et al., 2004][G04]; [Ganie et al., 2013][G13])</sup>。\
有关螺内酯与安慰剂对照组之对比的试验无一被收录。
综上所述，在螺内酯用于有雄激素依赖性状况的顺性别妇女时对睾酮水平的影响上，现有研究结果差异很大；但较多研究未发现睾酮水平有明显变化。造成这种巨大差异的原因尚不清楚，估计与研究方法和质量有关。在这类人群中所发现的结果可能需要特别留意：因为在妇女当中，雄激素对[下丘脑—垂体—性腺轴][wiki39]（HPG 轴）的调节作用很小，以至可忽略不计；这反过来又使得雄激素受体拮抗剂对性腺性激素分泌的正调节作用非常弱，远不及在顺性别男性和女性倾向跨性别者当中的那样有效。因此，在评估螺内酯对妇女激素合成的抑制作用时，可能影响结果的稳态干扰较少；这些研究可以更清楚地表明，对激素合成的抑制作用可能属于螺内酯的临床表现之一。但是，由于以上研究结果差异很大，当下可能无法得出一个明确的结论。无论如何，可以明确的是，（螺内酯对顺性别妇女的）作用至多是有限的。
### 螺内酯单药用于女性倾向跨性别者的情况 {#spironolactone-alone-in-transfeminine-people}
本文仅检索到一项有关螺内酯单药（无雌激素）对女性倾向跨性别者之影响的研究（见表二）。该研究由位于荷兰[阿姆斯特丹自由大学医学中心][wiki42]（VUMC）下属[性别焦虑专家中心][wiki41]（CEGD）的 [Louis Gooren][wiki40] 及其同行于 1980 年代进行。该研究令 6 名尚未接受激素治疗的年轻女性倾向跨性别者给予 200 mg/天螺内酯，持续六周，随后将治疗前后的睾酮、DHT、雌二醇、LH、FSH 和泌乳素水平进行比较；结果表明，睾酮水平有统计意义的小幅升高，泌乳素水平升高，雌二醇、DHT、LH 和 FSH 水平不变。
<section class="box">
「**表二**」有关螺内酯单药对女性倾向跨性别者的性激素水平之影响的研究一览：
| 治疗方案 | 受试者 | 结果 | 资料来源 |
|-|-|-|-|
| 200 mg/天<br>持续六周 | 女性倾向跨性别者 6 人<br>（21–39 岁，尚未接受激素治疗） | 睾酮有统计意义的升高（平均 ± 标准误差）：<br>- 初值 17.2 ± 0.8 nmol/L<br>- 治疗后 20.6 ± 1.7 nmol/L（+19.8%）<br>雌二醇无变化：<br>- 初值 0.09 ± 0.02 nmol/L<br>- 治疗后 0.10 ± 0.03 nmol/L 或 0.08 ± 0.02 nmol/L<br>DHT 无变化：<br>- 初值 1.7 ± 0.8 nmol/L<br>- 治疗后 1.8 ± 0.9 nmol/L<br>LH、FSH，以及经 GnRH 刺激后的 LH、FSH 不变。<br>泌乳素以及经 TRH 刺激后的泌乳素不变。 | [Gooren et al. (1984a)][G84A];<br>[Gooren et al. (1984b)][G84B] |
</section>
值得一提的是，完成这项研究的组织：CEGD，是世界上跨性别激素治疗领域内成果最丰硕（*prolific*）的研究机构之一<sup>([Bakker, 2021][BAKK21])</sup>；他们曾在 1980 至 1990 年代进行过将螺内酯和[尼鲁米特][wiki43]用于女性倾向跨性别者的研究<sup>([维基百科][wiki43])</sup>，但最终决定仅使用 CPA。这可能与螺内酯、以及尼鲁米特这类纯粹的雄激素受体拮抗剂缺乏抑制睾酮的能力有关；该机构的研究者业已在其它文献中有所提及<sup>(例如 [Gooren, 1999][G99])</sup>。
### 螺内酯合并雌激素用于女性倾向跨性别者的情况 {#estrogen-plus-spironolactone-in-transfeminine-people}
本文检索到了 11 项有关螺内酯合并雌激素对女性倾向跨性别者的性激素水平之影响的研究（见表三）。其中最早的一项是由 [Jerilynn Prior][wiki44] 及其同行于 1980 年代在加拿大进行的；其余于 25 年后在美国、澳大利亚、以色列、泰国等地进行。除一项研究为 RCT 之外，其余均为[回顾性图表总结][wiki45]或前瞻性非随机试验。
<section class="box">
「**表三**」有关螺内酯单药对女性倾向跨性别者的性激素水平之影响的研究一览：
| 治疗方案 | 受试者 | 结果 | 资料来源 |
|-|-|-|-|
| 口服结合雌激素（CEE）、醋酸甲羟孕酮（MPA）和螺内酯。<br>十二个月内：<br>- CEE 每月 3–4 周内序贯给予 0.625–5 mg/天<br>- MPA 每月 3–4 周内序贯给予 10–20 mg/天<br>- 有以下情况时，MPA 改为连续给予：<br>&nbsp;&nbsp;\* “促性腺激素升高”<br>&nbsp;&nbsp;\* 或“需辅助降低睾酮或乳房发育”<br>- 螺内酯连续给予 100–600 mg/天 | 女性倾向跨性别者<br>第一组：已长期服用“高剂量”雌激素单药的 27 人<br>第二组：尚未接受激素治疗的 23 人<br>（均来自加拿大温哥华总医院） | 睾酮降低：<br>- 第一组从 169 ng/dL 降至 87.4 ng/dL (–48.2%)；<br>- 第二组从 642 ng/dL 降至 49.2 ng/dL (–92.3%)。<br>作者表示螺内酯原用于降低睾酮、促进女性化，而 MPA 原用于抑制促性腺激素和睾酮、促进乳房发育；<br>但是，作者强调睾酮降低的原因是螺内酯，而未考虑 MPA 的情况，且无资料佐证之。 | [Prior, Vigna, & Watson (1989)][PVW89];<br>[Prior et al. (1986)][P86] |
| 100–200 mg/天螺内酯合并以下之一：<br>- 舌下含服雌二醇（4 mg/天，每日两次 2 mg）（14 人）<br>- 雌二醇透皮贴片（100 μg/天）（1 人）<br>- 注射用戊酸雌二醇（20 mg/两周）（1 人）<br>疗程六个月 | 女性倾向跨性别者 16 人<br>（来自美国洛杉矶的一处 LGBT 社群健康中心） | 睾酮基线平均值 405 ng/dL，治疗后平均 42 ng/dL（–89.6%）。<br>游离睾酮基线平均值 11.4 ng/dL，治疗后平均 0.8 ng/dL（–93.0%）。<br>15 人中有 10 人（66.7%）的总睾酮达到女性范围；<br>有 14 人（93.3%）的游离睾酮达到女性范围。 | [Deutsch, Bhakri, & Kubicek (2015)][DBK15] |
| 口服雌二醇（1–8 mg/天）合并或不合并：<br>- 螺内酯（200 mg/天）（61 人）<br>- 非那雄胺（5 mg/天）（49 人）<br>- 和/或 MPA（2.5–10 mg/天）（38 人）<br>疗程 0.3–10.5 年（平均 4.3 ± 3.1 年） | 女性倾向跨性别者 156 人<br>（来自美国奥尔巴尼医学中心） | 口服雌二醇大幅、但不完全抑制睾酮，抑制率依剂量而定。<br>相比同剂量 E2 单药，合并螺内酯对睾酮无明显的影响（+10.6 ± 16 ng/dL (平均 ± 标准误); *P* = 0.5）；<br>螺内酯也不会进一步抑制睾酮（<100 ng/dL）（发生比 OR：0.75；95% 可信区间：0.44–1.29）。<br>非那雄胺与睾酮水平升高相关。<br>MPA 在部分受试者（71%）中有助于抑制睾酮。<br>对以上结果有更详细的讨论，包括图表<sup>([Aly, 2019][A19-OEL2])</sup>。 | [Leinung, Feustel, & Joseph (2018)][LFJ18];<br>[Leinung (2014)][L14] |
| 螺内酯（25–400 mg/天，平均/中位数 145 mg/天）<br>合并或不合并：<br>- 口服雌二醇（0.5–10 mg/天）（67 人）<br>- 或口服 CEE（0.625–5 mg/天）（12 人）<br>疗程十二个月 | 女性倾向跨性别者 98 人<br>（来自美国波士顿医学中心） | 雌激素、螺内酯复方使睾酮降低（中位数从 385 ng/dL 降至 130 ng/dL，降幅 66.2%）。<br>未报告雌激素单药与此复方的对比。<br>螺内酯剂量对睾酮无明显影响。<br>四分之三的受试者睾酮抑制不完全（> 50 ng/dL）。 | [Liang et al. (2018)][L18];<br>[Bonzagni (2014)][B14] |
| 以下雌激素之一：<br>- 口服戊酸雌二醇（4–6 mg/天；中位数 5–6 mg/天）（88.3%）<br>- 透皮雌二醇（11.7%）<br>合并或不合并：<br>- CPA（25–50 mg/天；中位数 50 mg/天）<br>- 或螺内酯（87.5–200 mg/天；中位数 100 mg/天）<br>疗程 0.9–2.6 年（中位数 1.5 年） | 女性倾向跨性别者 80 人<br>（来自澳大利亚墨尔本的两家性别诊所） | 睾酮水平：<br>- E2 单药：10.5 nmol/L (303 ng/dL)<br>- E2 合并螺内酯：2.0 nmol/L (58 ng/dL)<br>- E2 合并 CPA：0.8 nmol/L (23 ng/dL)<br>其中，睾酮低于 2 nmol/L（58 ng/dL）的有：<br>- E2 合并 CPA 治疗组成员的 90%<br>- E2 合并螺内酯治疗组成员的 40%<br>E2 合并 CPA 治疗组的睾酮低于另两组，有统计意义。<br>E2 合并螺内酯治疗组的睾酮低于 E2 单药，但无统计意义。<br>各组别之间的年龄、激素治疗时长、E2 剂量或水平无明显差异。<br>以上结果的可视化汇总图表[见此][graph1]。 | [Angus et al. (2019)][A19];<br>[Cheung et al. (2018)][C18] |
| 舌下含服雌二醇（2–12 mg/天）和螺内酯（100–200 mg/天）<br>合并或不合并：<br>- 舌下含服 MPA（5–10 mg/天）<br>- 注射用 MPA（150 mg/三个月）<br>疗程 3.4 ± 1.7 年 | 女性倾向跨性别者 92 人<br>（来自美国罗德岛医院） | 睾酮水平：<br>- E2 合并螺内酯：215 ± 29 ng/dL（平均±标准差）<br>- E2、螺内酯合并 MPA：79 ± 18 ng/dL | [Jain, Kwan, & Forcier (2019)][JKF19] |
| 雌激素：<br>- 口服雌二醇（2–8 mg/天）（84.2%）<br>- 其它雌激素形式（15.8%）<br>合并（80.4%；107 人）或不合并螺内酯（19.6%）<br>疗程六个月以上 | 女性倾向跨性别者 133 人<br>（来自美国达拉斯的三家诊所） | 所有治疗组的睾酮中位数降低：<br>- 基线 367 ng/dL（95% 范围 175–731 ng/dL；取样 70 人）<br>- 治疗后 55 ng/dL（95% 范围 3–709 ng/dL；取样 131 人）<br>133 人中有 65 人（49%）的睾酮抑制充分（估计小于 50 或 60 ng/dL）。<br>各螺内酯剂量下的睾酮平均值：<br>- 25–75 mg/天（15 人）：129.4 ng/dL（范围 <3—611 ng/dL）<br>- 100–175 mg/天（61 人）：180.4 ng/dL（范围 <3–1137 ng/dL）<br>- 200–300 mg/天（31 人）：170.1 ng/dL（范围 <3–798 ng/dL） | [SoRelle et al. (2019)][SR19];<br>[Allen et al. (2021)][A21] |
| 以下雌激素之一：<br>- 口服雌二醇（2–8 mg/天）<br>- 雌二醇透皮凝胶（2.5–5 mg/天）<br>- 雌二醇透皮贴片（50–200 μg/天）<br>合并以下抗雄制剂之一：<br>- 螺内酯（50–200 mg/天；16 人）<br>- CPA（10–100 mg/天；41 人）<br>- GnRH 激动剂（10 人）<br>疗程十二个月 | 女性倾向跨性别者 67 人<br>（来自以色列特拉维夫 Sourasky 医学中心） | 螺内酯组的睾酮降低（平均±标准差）：<br>- 基线 15.2 ± 8.1 nmol/L<br>- 治疗三个月 10.2 ± 5.7 ng/dL (–32.9%)<br>- 治疗六个月 3.5 ± 1.2 ng/dL (–77.0%)<br>- 治疗十二个月 4 ± 7.1 ng/dL (–73.7%)<br>CPA、GnRH 激动剂组的睾酮在所有跟踪点均处于女性范围（<1.8 nmol/L；降幅 92.0–96.4%）。 | [Sofer et al. (2020)][S20] |
| 口服戊酸雌二醇（4 mg/天）合并以下之一：<br>- 螺内酯（100 mg/天；26 人）<br>- CPA（25 mg/天；26 人）<br>疗程十二周 | 女性倾向跨性别者 52 人（RCT）<br>（来自泰国曼谷的两家诊所） | 意向性治疗分析显示，E2 合并螺内酯组的睾酮中位数降低：<br>- 初值 645.0 ng/dL（四分位间距 466.7−1027.7 ng/dL）<br>- 治疗后 468.3 ng/dL（四分位间距 287.0−765.4 ng/dL；降幅 27.4%）<br>E2 合并 CPA 组的睾酮中位数降低：<br>- 初值 655.5 ng/dL（四分位间距 402.6−872.7 ng/dL）<br>- 治疗后 9.3 ng/dL（四分位间距 5.5−310.4 ng/dL；降幅 98.6%）<br>各组睾酮抑制充分（<50 ng/dL）的有：<br>- E2 合并螺内酯组，4 人（15%）；<br>- E2 合并 CPA 组，18 人（69%）。<br>研究还测定并报告了 E2、SHBG、PRL 水平。 | [Burinkul et al. (2021)][B21] |
| 雌二醇（舌下含服、透皮或注射）<br>合并（39 人）或不合并螺内酯（37 人）<br>疗程十二个月 | 女性倾向跨性别者 93 人<br>（来自美国西雅图、华盛顿和爱荷华市的两家 LGBTQ 诊所） | 睾酮水平中位数：<br>- 未合并螺内酯的诸治疗组：11−18 ng/dL<br>- 合并螺内酯的诸治疗组：10−12 ng/dL<br>仅舌下含服 E2 组在与螺内酯并用时睾酮更低，且有统计意义：<br>- 无螺内酯：中位数 18 ng/dL（四分位间距 13–205 ng/dL；27 人）<br>- 合并螺内酯：中位数 11 ng/dL（四分位间距 6–35 ng/dL；16 人）<br>透皮、注射 E2 组则无明显差异。 | [Cirrincione et al. (2021)][C21] |
| 以下雌激素之一：<br>- 口服雌二醇（4–12 mg/天，中位数 6 mg/天；27 人）<br>- 注射用戊酸雌二醇（2–5 mg/周，中位数 4 mg/周；6 人）<br>合并（31 人）或不合并螺内酯（2 人）<br>疗程中位数 6.2 个月（范围 0.6–28.2 个月）<br>\* *疗程是指雌二醇剂量处于最佳值的时长* | 女性倾向跨性别者 33 人<br>（来自美国缅因州医学中心） | 各组的睾酮中位数 13.0 ng/dL（范围 2.7–559 ng/dL）。<br>有 28 人（84.8%）的睾酮进入女性范围（<50 ng/dL）。<br>但在同一批作者的早前研究中，有 E2 单药对睾酮的抑制率相近的报告<sup>([Reardon et al., 2013][R13]; [Spratt et al., 2014][S14])</sup>。 | [Pappas et al. (2021)][P21];<br>[Pappas et al. (2020)][P20];<br>[Stewart et al. (2018)][S18] |
</section>
上述研究得出的结果如下：
- 在大多数女性倾向跨性别者当中，雌二醇合并螺内酯对睾酮的抑制作用并不充分<sup>([Leinung et al., 2018][LFJ18]; [Liang et al., 2018][L18]; [Jain, Kwan, & Forcier, 2019][JKF19]; [Sofer et al., 2020][S20]; [Burinkul et al., 2021][B21])</sup>；
- 是否使用螺内酯，对睾酮抑制不会产生任何差别<sup>([Leinung et al., 2018][LFJ18])</sup>；
- 螺内酯剂量对睾酮的抑制缺乏有意义的影响<sup>([Liang et al., 2018][L18]; [SoRelle et al., 2019][SR19])</sup>；
- 在对女性倾向跨性别者体内睾酮的抑制作用上，雌二醇合并螺内酯是不及雌二醇合并 CPA 或 GnRH 激动剂那样有效的<sup>([Angus et al., 2019][A19]; [Sofer et al., 2020][S20]; [Burinkul et al., 2021][B21])</sup>。
但有的研究结果与此相反：
- 有研究发现，在大部分、或者说几乎所有女性倾向跨性别者当中，雌二醇合并螺内酯可充分、或接近充分地抑制睾酮<sup>([Deutsch, Bhakri, & Kubicek, 2015][DBK15]; [Angus et al., 2019][A19]; [SoRelle et al., 2019][SR19]; [Cirrincione et al., 2021][C21]; [Pappas et al., 2021][P21])</sup>；
- 还有的发现，使用螺内酯时，睾酮的抑制率显得比不使用要更高<sup>([Angus et al., 2019][A19]; [Cirrincione et al., 2021][C21])</sup>。
另一方面，部分研究使用了维持生理水平（<200 pg/mL）的雌二醇、未合并任何抗雄制剂，并报告此法对睾酮有充分的抑制作用，跟上述以雌二醇合并螺内酯进行治疗的研究相似<sup>([Reardon et al., 2013][R13]; [Spratt et al., 2014][S14]; [Cirrincione et al., 2021][C21])</sup>。\
有一项研究的结果受到并用的孕激素：[醋酸甲羟孕酮][wiki47]（MPA）的[混淆][wiki46]；已知此药本身便可抑制睾酮水平，因此有它的存在，任何结论都不再可靠<sup>([Prior, Vigna, & Watson, 1989][PVW89]; [Prior et al., 1986][P86])</sup>。\
有多项研究发现，大多数女性倾向跨性别者使用雌二醇合并螺内酯时，其睾酮水平会随时间逐渐降低（尤其是治疗初期 12 个月内）<sup>([Liang et al., 2018][L18]; [Sofer et al., 2020][S20])</sup>。尚不清楚造成睾酮水平随时间降低的原因是雌二醇还是螺内酯，不过是雌二醇的可能性更大<sup>(例如[维基百科][wiki48-ae])</sup>。
总而言之，在雌二醇合并螺内酯用于女性倾向跨性别者时对睾酮的抑制作用上，现有研究的结果差异很大、且不统一；但总体上看，支持螺内酯对睾酮的抑制效力很弱、以至无效的研究更多。造成各研究里睾酮抑制作用不同的原因尚不清楚，不过有以下几种可能：雌二醇剂量、给药途径、水平的差异，激素治疗的时长，实验室测定睾酮的方法的不同，其它研究方法上的差别，研究及证据质量所造成的局限性，等等。无论如何，有关螺内酯的结果如此矛盾的情况，跟雌二醇合并 CPA、GnRH 激动剂有几乎一致的、最强的睾酮抑制作用的情况相比是有很大不同的。
## 螺内酯的雄激素受体拮抗作用和临床抗雄激素效力 {#spironolactone-androgen-receptor-antagonism-and-clinical-antiandrogenic-effectiveness}
螺内酯用于治疗顺性别妇女的雄激素依赖性皮肤、毛发状况（如痤疮、多毛症、脱发等）时，其临床抗雄激素效力已为人所熟知<sup>([Brown et al., 2009][B09]; [van Zuuren & Fedorowicz, 2016][ZF16]; [Layton et al., 2017][L17]; [Barrionuevo et al., 2018][B18]; [James, Jamerson, & Aguh, 2022][JJA22]; [Wang et al., 2023][W23])</sup>。但相反的是，当螺内酯用于女性倾向跨性别者时，其临床抗雄激素有效性仍仅有很有限的评估，很多方面还不清楚<sup>([Angus et al., 2021][ANGUS21])</sup>。从本评述的结果看，对于顺性别妇女和女性倾向跨性别者，螺内酯似乎不大能有效降低睾酮水平。然而，除了雄激素合成抑制剂以外，螺内酯还可作为雄激素受体的竞争性拮抗剂，直接阻止雄激素发挥作用<sup>([Loriaux et al., 1976][L76]; [McMullen & Van Herle, 1993][MH93])</sup>。\
螺内酯对雄激素受体的阻断可能是其作为抗雄制剂的主要作用机理所在，也构成其临床抗雄激素效力的绝大部分——这点从一些针对除女性倾向跨性别者之外的群体的研究可见一斑，其中螺内酯虽未降低睾酮水平，但仍表现出抗雄激素作用。这类研究有顺性别妇女的（上文已讨论），还有患[非促性腺激素相关性性早熟][wiki49]的顺性别男孩的<sup>(例如 [Holland, 1991][H91])</sup>。
然而，虽然螺内酯作为雄激素受体拮抗剂无疑是有效的，但在顺性别妇女、女性倾向跨性别者所用通常剂量下，其效力相对较弱。有多份文献将螺内酯描述为弱雄激素受体拮抗剂<sup>([维基百科][wiki1-pd]; [维基百科][wiki50-aa])</sup>。相应地，动物试验结果表明，螺内酯对雄激素受体的拮抗作用远弱于 CPA、[氟他胺][wiki51]和[比卡鲁胺][wiki52]等其它抗雄制剂<sup>([Bonne & Raynaud, 1974][BR74]; [Hecker, Hasan, & Neumann, 1980][HHN80]; [Sivelle, Underwood, & Jelly, 1982][SUJ82]; [Weissmann et al., 1985][W85]; [Labrie et al., 1987][L87]; [Snyder, Winneker, & Batzold, 1989][SWB89] \[[表格][table1]]; [Yamasaki et al., 2004][Y04] \[[图表][graph2]])</sup>。\
还有，在螺内酯作为抗雄制剂应用最广泛的顺性别妇女群体中，睾酮平均水平相对较低（约 30 ng/dL），比顺性别男性的平均值（约 600 ng/dL）低约 *95%* <sup>([Aly, 2018][A18-TI-NHL])</sup>。然而，在患有雄激素依赖性状况的顺性别妇女当中，有不少还罹患 PCOS，其与睾酮水平的有限升高相关（平均可能在 60 ng/dL 左右）<sup>([Aly, 2018][A18-TI-NHL])</sup>。\
螺内酯用于治疗顺性别妇女的雄激素依赖性状况时，其通常剂量为 50–200 mg/天，在此范围内，其效力可视为与剂量相关；此范围也跟女性倾向跨性别者通常所用的基本一致（不过剂量可增至 300–400 mg/天，而这业已为现有指南所接受）<sup>([Aly, 2018][A18-TI-SPIRO]; [Aly, 2020][A20-THG])</sup>。
目前已有螺内酯用于治疗顺性别妇女的雄激素依赖性状况时的剂量范围试验；虽然资料较少，但足以证明其在临床剂量范围下的效力是随剂量变化的（已被 [Hammerstein (1990)][H90] 和 [Shaw (1996)][S96] 作了部分回顾）。已有螺内酯在低至 50 mg/天的剂量下，仍对顺性别妇女的多毛症有疗效的报告<sup>([Diamanti-Kandarakis, Tolis, & Duleba, 1995][DTD95])</sup>。\
然而，在一项对比不同剂量螺内酯之效力的研究中，即使是 100 mg/天也未必对多毛症具备最大疗效；200 mg/天与 100 mg/天相比，在疗效上也仅有接近于统计意义的增长（毛干直径分别缩小 30% ± 3% 和 19% ± 8%——平均±标准误；*P* = 0.07）<sup>([Lobo et al., 1985][L85])</sup>。该研究中，游离睾酮水平不变，提示螺内酯仅作为雄激素受体拮抗剂发挥作用。\
此外，有一项研究发现，在改善顺性别妇女的雄激素依赖性皮肤、毛发症状时，100 mg/天螺内酯与氟他胺相比疗效更弱、且有统计意义<sup>([Cusan et al., 1994][C94])</sup>。但是，其它研究的结果则不然，其中 100 mg/天螺内酯与氟他胺在治疗多毛症时，疗效无明显差异<sup>([Erenus et al., 1994][E94]; [Moghetti et al., 2000][M00]; [Inal, Yildirim, & Taner, 2005][IYT05]; [Karakurt et al., 2008][K08])</sup>。以上研究中，螺内酯、氟他胺还不同程度地与一种含[炔雌醇][wiki53]的复方避孕药并用；这可能对螺内酯效力之差异的检测形成限制，因为这类避孕药本身可显著抑制总睾酮和游离睾酮水平，从而具备较强的抗雄激素作用<sup>([Zimmerman et al., 2014][Z14]; [Amiri et al., 2018][A18])</sup>。
在一项生化研究中，100 mg/天螺内酯对顺性别妇女的[前列腺特异性抗原][wiki54]（PSA）水平的抑制效果，从数值看没有氟他胺的要好<sup>([Negri et al., 2000][N00])</sup>。PSA 是衡量全身雄激素活性的一项[生物标记][wiki55]，故其值得留意<sup>([Negri et al., 2000][N00])</sup>。但是，该研究的样本规模很小，各组之间的差异不具备统计学意义<sup>([Negri et al., 2000][N00])</sup>。\
另一项研究将 50–200 mg/天螺内酯和安慰剂用于治疗顺性别妇女的痤疮的情况进行对比；其报告，螺内酯效力随剂量逐渐加强，直至 200 mg/天<sup>([Goodfellow et al., 1984][G84])</sup>。类似地，还有研究发现螺内酯治疗顺性别妇女的痤疮时，其疗效从 100、150 到 200 mg/天的剂量逐渐加强<sup>([Charny, Choi, & James, 2017][CCJ17])</sup>。最后要提到的研究，是 2022 年一篇有关螺内酯用于治疗顺性别妇女的雄激素相关性脱发的系统性评述；其报告，该药在 100 mg/天以下的剂量下“不大有效”，而在 100–200 mg/天剂量下才变得有效<sup>([James, Jamerson, & Aguh, 2022][JJA22])</sup>。
以上结果表明，螺内酯用于顺性别妇女时，即使这类人群的睾酮水平相对较低，其临床抗雄激素效力也无法在剂量低于至少 200 mg/天时达到最大。换言之，通常剂量下的螺内酯应最适合用于阻断水平处于女性范围内的睾酮。\
至于女性倾向跨性别者，考虑到有很多人在接受雌二醇—螺内酯联合治疗时并未使睾酮水平落入女性范围，且事实上要高于女性范围、以至仍处于男性范围；则螺内酯作为抗雄制剂用于女性化激素治疗时，可能不会在通常剂量下发挥最大疗效。此时，稍高剂量的螺内酯可能会一定程度上增强其效力（例如 300–400 mg/天）。
## 总结与讨论 {#summary-discussion-and-conclusions}
已有相当多的研究就螺内酯对顺性别男性、顺性别妇女和女性倾向跨性别者之睾酮水平的影响进行了评估。尽管这些研究的质量多少受到一些局限，但它们揭示了螺内酯对这几类人群的睾酮水平之影响差别很大；其中较多研究未发现有影响，一部分研究发现睾酮降低，剩余一小部分则发现睾酮升高。\
这种情况跟有关雌激素、CPA 等孕激素和 GnRH 激动剂的研究结果截然不同：这些药物均可一致地大幅降低睾酮水平。即使是跟本文收录的一些研究（例如多项针对顺性别男性的研究）相似的低质量研究，也概莫能外。\
有一项事实是，现有研究中睾酮水平基本不受螺内酯影响，但有时会降低、或罕见地升高；这意味着，螺内酯作为类固醇激素合成抑制剂可能具备临床显著性，但其有效性并不高，其作用也因个体和其它临床条件而异。无论如何，这表明尚需进行更多设计精良的研究，尤其是包含螺内酯治疗组和对照组之比较的 RCT。
文献上首次提及螺内酯可使女性倾向跨性别者的睾酮水平降低、以及螺内酯普遍用于女性化激素疗法的，应该是由 [Jerilynn Prior 博士][wiki44]及其同行于 1980 年代发表的一系列相关论文<sup>([Prior, Vigna, & Watson, 1989][PVW89]; [Prior et al., 1986][P86])</sup>。在其研究中，有两组女性倾向跨性别者被纳入：已在接受高剂量雌激素治疗、但睾酮抑制不充分者，以及尚未接受激素治疗者；她们其后接受生理剂量的雌激素、合并 200–600 mg/天螺内酯治疗。此外，所有个体均被序贯或连续给予 10 mg/天的口服孕激素 MPA。据论文作者报告，尽管雌激素剂量较低，但睾酮水平仍出现下降，已接受治疗组和未开始治疗组从 169 ng/dL 分别降至 87 ng/dL（–49%）和 49 ng/dL。Prior 及其同行总结认为，螺内酯有助于降低女性倾向跨性别者的睾酮水平，可作为高剂量雌激素的安全替代选项。
但是，其研究结果受到了并用的 MPA 的高度[混淆][wiki46]。这是因为，诸如 MPA 这类的孕激素，具备和雌激素一致的[抗促性腺激素作用][wiki56]，其本身便可大幅抑制睾酮水平<sup>([Aly, 2018][A18-TI-GS]; [Aly, 2019][A19-CD])</sup>。实际上，已知 MPA 单药可使顺性别男性的睾酮水平降低（降幅依剂量而定）<sup>([维基百科][wiki47-aae])</sup>；当与雌二醇—螺内酯联合疗法并用时，10 mg/天的剂量便可显著降低女性倾向跨性别者的睾酮水平<sup>([Jain, Kwan, & Forcier, 2019][JKF19])</sup>。因此，在该研究中起到降低睾酮水平之作用的成分应当是 MPA，而非螺内酯。这点也被其他一些研究者提及，其尝试复现 Prior 及其同行的实验结果，但未果<sup>([Leinung et al., 2018][LFJ18])</sup>。\
奇怪的是，Prior 及同行固然在其论文里提到 MPA 是用于辅助降低睾酮水平、促进乳房发育的，但其仍认为螺内酯在研究中与睾酮水平的下降有关。Prior 及其同行的成果可能造成了一种长期屹立不倒、但缺乏支持的印象，即螺内酯可降低女性倾向跨性别者的睾酮水平。25 年后，才有后续的相关研究来验证这个假说，尽管结果各异，但其中多项研究未能复现 Prior 及其同行的早期结果。
很多人并未意识到雌二醇可大幅、以至完全抑制睾酮的能力；还有的会错误地认为，在用于女性倾向跨性别者的雌二醇—抗雄制剂疗法中，抗雄制剂——多为螺内酯——才是在抑制睾酮的过程中贡献最大（或唯一有贡献）的成分，而非雌二醇。诚然，诸如 CPA 和 GnRH 激动剂等抗雄制剂确实在对睾酮的抑制当中出力良多；但是，从本文对现有的螺内酯与睾酮抑制作用的研究之回顾可以证实，抗雄制剂不一定是主要的——或者，可能完全不是——降低睾酮水平的推手。还应指出，除螺内酯以外，某些抗雄制剂（如仅作为雄激素受体拮抗剂的比卡鲁胺）也不会使睾酮水平降低，相反还会升高<sup>([Aly, 2019][A18-TI-BICA]; [维基百科][wiki57-ihl])</sup>。\
还有一种可能性，即在雌二醇—螺内酯联合治疗中，医师和女性倾向跨性别者会（*人为地*）将观察到的睾酮下降归因于螺内酯，而非雌二醇；这也会产生“螺内酯可显著降低女性倾向跨性别者的睾酮水平”的认知。
螺内酯作为抗雄制剂用于女性倾向跨性别者时，因其雄激素受体拮抗作用较弱，也不大能有效降低睾酮水平，故其效力应当较有限。此外，在女性化激素治疗当中，螺内酯均不及其它抗雄激素手段有效——诸如 CPA、其它孕激素（含 MPA 和非口服孕酮）、GnRH 激动剂与拮抗剂、比卡鲁胺和高剂量非肠胃途径雌二醇单药等，皆可稳定阻断雄激素或者大幅降低睾酮水平。以上手段可代替螺内酯或作为螺内酯的补充，用于女性倾向跨性别者；或者，如采用雌二醇、螺内酯联合治疗时，睾酮抑制仍不充分，则可考虑换用以上方案。
尚需更多研究来评估螺内酯对睾酮水平的影响；其中，将雌二醇单药和雌二醇、螺内酯复方用于女性倾向跨性别者的情况进行对比的 RCT 尤为重要。\
此外，还需更多研究来说明，某些研究何以发现雌二醇单药或与螺内酯并用均导致睾酮抑制高度不充分、以及某些研究又何以发现两种配方均可造成良好或者满意的睾酮抑制作用的原因所在。但无论如何，总体而言，现有资料提示螺内酯对睾酮水平的抑制作用不一致，且雌二醇—螺内酯对许多女性倾向跨性别者的睾酮抑制不充分。\
现有资料还提示，在顺性别妇女和女性倾向跨性别者通常所用的临床剂量下，螺内酯的雄激素受体拮抗作用较弱，仅可阻断较低、或处于女性范围的睾酮水平。因此，一旦睾酮高于其抑制能力，螺内酯将可能力有不逮；尤其是，考虑到女性倾向跨性别者的睾酮水平远高于女性范围，这种情况下，螺内酯可能将不再适用。无论如何，对于螺内酯的雄激素受体拮抗作用及其临床抗雄激素效力，也需要更多研究来评定。
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