Re-translated SHBG
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- [关于女性倾向跨性别者舌下含服戊酸雌二醇片剂的简介](articles/sublingual-ev.md) (Aly W., 2019)
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- [经阴囊及新阴唇给药对女性倾向跨性别者经皮雌二醇吸收的极大增强](articles/genital-e2-application.md) (Aly W., 2019)
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- [舌下含服雌二醇及口服醋酸甲羟孕酮在女性倾向跨性别者中的应用](articles/sublingual-e2-mpa-jain-2019.md) (Aly W., 2020)
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- [性激素与性激素结合球蛋白及其对女性化激素治疗的意义](articles/shbg.md) (Aly W., 2020)
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- [性激素与性激素结合球蛋白的相互作用及其对女性化激素疗法的意义](articles/shbg.md) (Aly W., 2020)
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- [有关雌二醇注射剂的雌二醇浓度曲线的一次非正式荟萃分析](articles/injectable-e2-meta-analysis.md) (Aly W., 2021)
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#### 抗雄激素
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# 性激素与性激素结合球蛋白及其对女性化激素治疗的意义
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作者 [Aly W.](https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/)
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首次发表于 2020 年 7 月 10 日
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最后修改于 2021 年 10 月 24 日
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译者 [Sue-e89893](https://github.com/Sue-e89893)
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翻译于 2021 年 11 月 26 日
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## 摘要 / TL;DR
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性激素（如睾酮，雌二醇）与血蛋白（如白蛋白， SHBG ）结合。这减少了其游离部分，从而限制了其生物活性。雄激素减少 SHBG 的产生，而雌二醇增加 SHBG 的产生，因此睾酮和雌二醇可以影响到各自的游离部分。由于肝脏的强烈灭活作用，正常情况下，睾酮和雌二醇对 SHBG 的影响相当小。但在很高水平时，它们能显著地影响 SHBG 的水平。怀孕时雌二醇的水平极大地增加（例如， 100 倍）， SHBG 水平最高可提高 5 ～ 10 倍。尽管大量增加的 SHBG 水平能强烈地抑制睾酮的生物活性，但对雌二醇却有所不同。在怀孕后期，游离雌二醇的百分比似乎只降到非妊娠时的一半左右。怀孕初期—雌二醇水平低一些—游离雌二醇却减少到更少的程度。在女性化激素治疗的典型雌二醇水平下,SHBG 对游离雌二醇的限制作用很小。口服雌二醇对 SHBG 产生的影响大于非口服雌二醇，这或许会使口服与非口服雌二醇出现不同的效果，但口服雌二醇最终的活性较低只是理论上的，现有的临床研究未曾报道与非口服雌二醇有关的重要治疗差异。总而言之，尽管 SHBG 的增加会减少游离雌二醇的百分比，女性倾向跨性别者不必太担心 SHBG 对雌二醇的有效性的影响。
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## 性激素对血蛋白的结合
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[性激素][2]与血液中名为[血浆蛋白][3]的蛋白结合。这一现象被称为[血浆蛋白结合][4]。至于雄激素和雌激素，它们主要与[白蛋白][5]和[性激素结合球蛋白][6]（ SHBG ）。血浆蛋白结合起到防止性激素与其靶细胞相互作用，从而防止结合和激活其受体结（ [Hammond, 2016][7] ）。这是因为血浆蛋白太大又[不溶于脂][8]而不能穿过富脂的[细胞膜][9]。结果，它们不能穿透[毛细血管][10]退出血液循环或进入组织或被细胞吸收。当性激素与血浆蛋白结合，它也不能进入靶细胞。因此，血浆蛋白结合限制了性激素的生物活性（ Hammond, 2016 ）。与血浆蛋白结合也起到延长性激素的[生物半衰期][11]，因为与蛋白质结合的性激素同样地不能被代谢，也无法进行依赖于细胞吸收的清除。
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[2]: http://en.wikipedia.org/wiki/Sex_hormone
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[3]: http://en.wikipedia.org/wiki/Plasma_protein
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[4]: https://en.wikipedia.org/wiki/Plasma_protein_binding
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[5]: https://en.wikipedia.org/wiki/Human_serum_albumin
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[6]: https://en.wikipedia.org/wiki/Sex_hormone-binding_globulin
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[7]: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0070
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[8]: https://en.wikipedia.org/wiki/Lipophobicity
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[9]: http://en.wikipedia.org/wiki/Cell_membrane
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[10]: https://en.wikipedia.org/wiki/Capillary
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[11]: https://en.wikipedia.org/wiki/Biological_half-life
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每个 SHBG 分子仅有一个性激素结合位点（ [Moore & Bulbrook, 1988][12] ），而白蛋白有六个针对不同底物的结合位点（ [Pardridge, 1988][13] ）。雄激素和雌二醇对 SHBG 有高亲和力（ nM ），而对白蛋白有低亲和力（ μM ） （ Moore & Bulbrook, 1988; Hammond, 2016 ）。但是，白蛋白水平比 SHBG 水平高上几个数量级（ μM vs. nM ），这起到平衡各蛋白与性激素结合的部分（ Hammond, 2016 ）。雄激素对 SHBG 的亲和力高于雌二醇或其他的雌激素。雌二醇对 SHBG 的亲和力仅有双氢睾酮（ DHT ）的 10%～ 20% ，或睾酮的 33%～ 50%（ [Anderson, 1974][14]; [Ojasoo & Raynaud, 1978][15]; [Pugeat, Dunn, Nisula, 1981][16] ）。因此，睾酮和 DHT 与 SHBG 结合得比雌二醇更牢。
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[12]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2469051/
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[13]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3072503/
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[14]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1974.tb03298.x
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[15]: https://cancerres.aacrjournals.org/content/38/11_Part_2/4186.short
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[16]: https://doi.org/10.1210/jcem-53-1-69
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血液中的绝大多数性激素与血浆蛋白结合；在任何时刻，血液中 97% 以上的睾酮，雌二醇和孕酮与血浆蛋白结合（ [Strauss & FitzGerald, 2019][17] ）。未与血浆蛋白结合的那部分性激素称为游离部分或未结合部分。这部分能透入细胞，因此被认为具有生物活性（ Hammond, 2016 ）。总水平指游离/未结合和结合的激素两者之和。生物可用水平包含白蛋白结合的激素和游离激素水平。由于它们对白蛋白的亲和力相当的弱，与白蛋白结合的性激素可能具有一定程度的生物活性—因此，所以用「生物可用」修饰（ [Nguyen et al., 2008][18] ）。不过，需要更多的研究来全面地阐明与血蛋白结合的部分性激素的生物活性。
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[17]: https://books.google.com/books?id=67ZEDwAAQBAJ&pg=PA97
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[18]: https://www.jle.com/10.1684/abc.2008.0259
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雌二醇，睾酮和 DHT 与白蛋白，SHBG 和另一种血浆蛋白[皮质类固醇结合球蛋白][19]（ CGB ）（只与少量睾酮结合，不与雌二醇结合）结合的百分比和游离的百分比已大致算出。见下表。
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[19]: https://en.wikipedia.org/wiki/Corticosteroid-binding_globulin
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**表 1**：计算出的性激素与血浆蛋白结合（ [Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981][20] ）：
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[20]: https://doi.org/10.1210/jcem-53-1-58
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| 激素 | 组 | 白蛋白 (%) | SHBG (%) | CBG (%) | 游离 (%) |
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| ------ | --------------- | ---------- | -------- | ------- | -------- |
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| 雌二醇 | 女性 （卵泡期） | 60.8 | 37.3 | <0.1 | 1.81 |
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| | 女性 （黄体期） | 61.1 | 37.0 | <0.1 | 1.82 |
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| | 女性 （妊娠） | 11.7 | 87.8 | <0.1 | 0.49 |
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| | 男性 | 78.0 | 19.6 | <0.1 | 2.32 |
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| 睾酮 | 女性 （卵泡期） | 30.4 | 66.0 | 2.26 | 1.36 |
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| | 女性 （黄体期） | 30.7 | 65.7 | 2.20 | 1.37 |
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| | 女性 （妊娠） | 3.60 | 95.4 | 0.82 | 0.23 |
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| | 男性 | 49.9 | 44.3 | 3.56 | 2.23 |
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| DHT | 女性 （卵泡期） | 21.0 | 78.4 | 0.12 | 0.47 |
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| | 女性 （黄体期） | 21.3 | 78.1 | 0.12 | 0.48 |
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| | 女性 （妊娠）) | 2.15 | 97.8 | 0.04 | 0.07 |
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| | 男性 | 39.2 | 59.7 | 0.22 | 0.88 |
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游离性激素水平和百分比常常是用总性激素水平，白蛋白水平，SHBG 水平，和 CGB 水平按一确证的数学模型（从已发行的研究的数据构建）计算得来。这因为游离激素水平通常很低（ pM 范围），很难用常规的血检方式测量。尽管总体上在真实值附近，算出的结果不总是完全准确（ [Rosner, 2015][21]; [Goldman et al., 2017][22]; [Handelsman, 2017][23]; [Keevil & Adaway, 2019][24] ）。因此，行得通时，尽可能使用测量水平。
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||||
[21]: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.08.005
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||||
[22]: https://doi.org/10.1210/er.2017-00025
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||||
[23]: https://doi.org/10.1210/er.2017-00171
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||||
[24]: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.04.008
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## 性激素对 SHBG 产生的影响
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血浆蛋白（如白蛋白，SHBG ）在肝脏中合成并分泌到血液中。除了与 SHBG 结合，性激素还调节肝脏产生 SHBG ，从而影响到它们各自的血浆蛋白结合。雄激素减少 SHBG 的产生，而雌激素增加 SHBG 的产生（ Anderson, 1974; Moore & Bulbrook, 1988 ）。服用合成代谢类固醇 stanozolol （一种合成 DHT 衍生物）几天就可抑制达 63% 的 SHBG 水平（ [Krause et al., 2004][25] ）。持续使用极大剂量的睾酮和其他合成代谢类固醇能降低 90% 的 SHBG 水平（ [Ruokonen et al., 1985][26]; Moore & Bulbrook, 1988 ）。类似地，弱雄激素性孕激素，如[醋酸甲羟孕酮][27]（ MPA ），[炔诺酮][28]（ NET ）和[左炔诺孕酮][29]（ LNG ），会降低 SHBG 产生（ [Kuhl, 2005][30] ），非常高剂量的醋酸甲羟孕酮和 [醋酸甲地孕酮][31]（ MGA ）被报道会降低高达约 50 ～ 90% 的 SHBG 水平（ [Heubner et al., 1987][32]; [Lundgren et al., 1990][33]; [Lundgren & Lønning, 1990][34] ）。与此相反，含有合成雌激素炔雌醇（及少许雄激素性或抗雄激素性孕激素）的避孕药增加约 4 倍的 SHBG 水平（ [Odlind et al., 2002][35] ）。高剂量的口服合成雌激素曾加 SHBG 水平高达 5 ～ 10 倍（ [von Schoultz et al., 1989][36] ）。
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||||
[25]: https://doi.org/10.1055/s-2004-817969
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||||
[26]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(85)90257-2
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||||
[27]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medroxyprogesterone_acetate
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||||
[28]: https://en.wikipedia.org/wiki/Norethisterone
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||||
[29]: https://en.wikipedia.org/wiki/Levonorgestrel
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||||
[30]: https://doi.org/10.1080/13697130500148875
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||||
[31]: https://en.wikipedia.org/wiki/Megestrol_acetate
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||||
[32]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(87)91680-3
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||||
[33]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(90)90118-C
|
||||
[34]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(90)90119-D
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||||
[35]: https://doi.org/10.1034/j.1600-0412.2002.810603.x
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||||
[36]: https://doi.org/10.1002/pros.2990140410
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睾酮，DHT 和雌二醇被肝脏强烈地灭活，在正常情况下，对身体这部分的影响相当的弱。因此，它们对 SHBG 生产的影响相对于合成激素类药物来讲较小。 因此，尽管在整个月经周期中雌二醇水平的波动很大，SHBG 的水平仅稍微变化了一点点（ [Freymann et al., 1977b][37]; [Plymate et al., 1985][38]; [Schijf et al., 1993][39]; [Braunstein et al., 2011][40]; [Rothman et al., 2011][41]; [Fanelli et al., 2013][42]; [Rezaii et al., 2017][43] ）。在一项研究中，从卵泡期过渡到黄体期时，SHBG 水平增加了约 6 ～ 13% (+2.9–5.3 nmol/L)（ Braunstein et al., 2011 ）。此外，更年期时雌二醇急剧减少，SHBG 水平仅降低少许（ [Burger et al., 2000][44]; [Guthrie et al., 2004][45] ）。尽管如此，在特定的条件下，雌二醇疗法还是能明显地影响 SHBG 的生产及其他肝蛋白（ [Kuhl, 1998][46] ）。 这是由于 1）使用口服雌二醇，这是因为肝的首过对雌激素敏感的肝脏分泌的影响比非口服途径大（ Kuhl, 2005 ）；2）使用高剂量雌二醇，例如典型的注射剂量。下表展示了从许多不同的研究不同雌激素途径，剂量和种类中得出的 SHBG 增加。
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[37]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Freymann%20et%20al.%20(1977)%20-%20Eine%20Spezifische,%20Radioimmunologisehe%20Bestimmung%20des%20Plasma%C3%B6stradiols%20ohne%20Chromatographie%20im%20Zyklus%20und%20in%20der%20Schwangersehaft%20und%20die%20Bestimmung%20des%20Freien,%20[...].pdf
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||||
[38]: https://doi.org/10.1210/jcem-61-5-993
|
||||
[39]: https://doi.org/10.1530/acta.0.1290130
|
||||
[40]: https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2011.02380.x
|
||||
[41]: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2010.10.010
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||||
[42]: https://doi.org/10.1210/jc.2013-1381
|
||||
[43]: https://doi.org/10.1080/00365513.2017.1286685
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||||
[44]: https://doi.org/10.1210/jcem.85.8.6740
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||||
[45]: https://doi.org/10.1080/13697130400012163
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||||
[46]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Kuhl%20(1998)%20-%20Adverse%20Effects%20of%20Estrogen%20Treatment_%20Natural%20versus%20Synthetic%20Estrogens.pdf
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**表 2**:在不同的雌二醇暴露下 SHBG 水平的相对增加
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| 雌激素 | 典型 E2 水平 <sup>a</sup> | SHBG 增加 | 来源 |
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| ---------------------------- | ------------------------- | --------- | --------------------------------------------------------------------------------------------- |
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| Oral E2 1 mg/day | ~25 pg/mL | 1.6× | Kuhl (1998) |
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| Oral E2 2 mg/day | ~50 pg/mL | 2.2× | Kuhl (1998) |
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| Oral E2 4 mg/day | ~100 pg/mL | 1.9–3.2× | [Fåhraeus & Larsson-Cohn (1982)][47]; [Gibneyet al. (2005)][48]; [Ropponen et al. (2005)][49] |
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| Oral EV 6 mg/day<sup>b</sup> | ~112.5 pg/mL | 3.0× | [Dittrich et al. (2005)][50] |
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| E2 patch 50 μg/day | ~50 pg/mL | 1.1× | Kuhl (2005) |
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| E2 patch 100 μg/day | ~100 pg/mL | 1.2× | [Shifren et al. (2008)][51] |
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| E2 patches 200 μg/day | ~200 pg/mL | ~1.5× | [Smith et al. (2019)][52] |
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| E2 patches 300 μg/day | ~300 pg/mL | ~1.7× | Smith et al. (2019) |
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| E2 patches 600 μg/day | ~600 pg/mL | 2.3× | [Bland et al. (2005)][53] |
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| EU 100 mg/month | ~550 pg/mL | 2.0× | [Derra (1981)][54] |
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| PEP 320 mg/month | ~700 pg/mL | 1.7× | [Stege et al. (1988)][55] |
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| EV 10 mg/10 days | Variable (high) | 3.2× | [Mueller et al. (2011)][56] |
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| Oral EE 10 μg/day | – | 3.0× | Kuhl (1998) |
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| Oral EE 50 μg/day | – | 4.0× | [Kuhl (1997)][57] |
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| 高剂量合成雌激素 | – | 5–10× | von Schoultz et al. (1989) |
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||||
<sup>a</sup> 从多种来源估计的典型雌二醇水平（ e.g., [Wiki][58]; [Aly W., 2020][59] ）。 <sup>b</sup>由于分子质量不同，EV 只有平常雌二醇约 75% 的雌二醇的量。因此，6 mg/day EV 约等于 4.5 mg/day E2 。
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||||
[47]: https://doi.org/10.1530/acta.0.1010592
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||||
[48]: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0173
|
||||
[49]: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0352
|
||||
[50]: http://doi.org/10.1055/s-2005-865900
|
||||
[51]: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2193
|
||||
[52]: https://doi.org/10.1016/j.clgc.2019.09.019
|
||||
[53]: https://doi.org/10.1002/cncr.20857
|
||||
[54]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=13814186946311677814
|
||||
[55]: http://doi.org/10.1097/00000421-198801102-00024
|
||||
[56]: http://doi.org/10.1055/s-0030-1255074
|
||||
[57]: https://doi.org/10.1007/PL00003042
|
||||
[58]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol
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||||
[59]: https://transfemscience.org/articles/e2-equivalent-doses/
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雌二醇对 SHBG 水平的影响与妊娠联系最密切，此时雌二醇水平升至远高与平常水平。在妊娠后期，雌二醇水平通常平均在约 15,000 至 25,000 pg/mL 之间（ [Graphs][60]; [Troisi et al., 2003][61]; [Adamcová et al., 2018][62] ）。这些雌二醇水平是正常月经周期雌二醇水平的 100 倍。到妊娠后期，雌二醇水平大量增加的同时，SHBG 水平增加约 5 ～ 10 倍（ Anderson, 1974; [Hammond, 2017][63] ）。雌激素和 SHBG 生产的剂量-反应曲线显示了其饱和度，大部分的 SHBG 水平增长发生在较低的雌二醇水平及 SHBG 水平能升至多高的限制（ [Mean, Pellaton, & Magrini, 1977][64]; [O’Leary et al., 1991][65]; [Kerlan et al., 1994][66]; [Kuhl, 1999][67] ）。下图展示了整个妊娠时 SHBG 水平。
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||||
[60]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Hormone_levels_during_pregnancy_in_human_females
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||||
[61]: https://cebp.aacrjournals.org/content/12/5/452
|
||||
[62]: https://doi.org/10.33549/physiolres.934019
|
||||
[63]: https://doi.org/10.1007/978-3-319-53298-1_15
|
||||
[64]: https://doi.org/10.1016/0009-8981(77)90276-5
|
||||
[65]: https://doi.org/10.1093/clinchem/37.5.667
|
||||
[66]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1994.tb02478.x
|
||||
[67]: https://doi.org/10.1007/978-3-642-60107-1_18
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| **图 1**：妊娠期间，SHBG 和总雌二醇的水平（ O’Leary et al., 1991 ）。线代表平均值和/或第 95 百分位数，而点表示单独的测量值。 |
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| **图 2**：女性妊娠期间，总性激素和 SHBG 水平（ Kerlan et al., 1994 ）。 |
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## SHBG 增加对游离性激素水平的影响
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SHBG 水平的变化导致了与 SHBG 结合的性激素水平和游离性激素的改变。除了 DHT 外，雌二醇和睾酮是在这一方面有最大关系的性激素。
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### SHBG 增加与游离睾酮
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含有 EE 的避孕药，会使 SHBG 水平增长 4 倍，能显著地降低游离睾酮的百分比（ [Graham et al., 2007][68]; [Zimmerman et al., 2014][69] ）。在一项研究中，一片含有 EE 的避孕药使游离睾酮的百分比从 2.45% 降至 0.78% （降低 3.2 倍或降至基线的 32% ）（ Graham et al., 2007 ）。由于同时抑制了睾酮的产生，从而降低了总睾酮水平，游离睾酮水平从 0.89 pg/mL 降至 0.18 pg/mL （降低 5 倍，至基线的 20% )（ Graham et al., 2007 ）。含有 EE 的避孕药对 SHBG 水平的影响显著地增强了其抗雄作用，这被用来治疗女性痤疮和多毛症。
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[68]: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2006.12.011
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[69]: https://doi.org/10.1093/humupd/dmt038
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怀孕时，睾酮水平可升至高达 150 ng/dL （约 5 倍于非孕期水平）（ [McClamrock, 2007][70] ）。妊娠时增加的 SHBG 生产起到了降低升高的睾酮水平的生物活性这一重要作用（ Hammond, 2017 ）。在一项研究中，游离睾酮的百分比在妊娠后期时比非孕期时低六倍（ 0.23% vs. 1.36%—或低至非孕期时的 17% ）（ Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981 ）。由此，尽管怀孕时总睾酮水平大量增加，游离睾酮水平，或近一步讲，身体里的雄激素作用几乎不变（ [Barini, Liberale, & Menini, 1993][71]; [Schuijt et al., 2019][72] ）。一例因 SHBG 严重不足而出现严重的雄激素增多症的孕妇证实了 SHBG 在这段时间里限制睾酮发挥雄激素作用的作用（ [Hogeveen et al., 2002][73]; Hammond, 2017 ）。
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[70]: https://books.google.com/books?id=Ch-BsGAOtucC&pg=PA108
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[71]: https://doi.org/10.1093/clinchem/39.6.936
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[72]: https://doi.org/10.1530/EC-19-0110
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[73]: https://doi.org/10.1172/JCI14060
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### SHBG 增加和游离雌二醇
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#### 内源和非口服雌二醇
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研究表明，生理水平下的雌二醇（如 <200 pg/mL ）受 SHBG 水平增加而降低游离雌二醇的影响甚微。只要是非口服途径，无论内源的还是外源的雌二醇都是这样。这样的结论是由计算出的和测量出的游离雌二醇的研究两者得出的。（ e.g., Freymann et al., 1977b ）。
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不过，受 SHBG 水平增加而降低游离雌二醇这一表现在超生理水平的雌二醇下（如孕期或使用超高剂量的雌二醇疗法）变得更明显。很少有人研究高剂量的雌二醇下游离雌二醇的变化，与计算出的游离雌二醇研究相比，测量出的游离雌二醇研究更是如此。不管怎样，我们可以从孕妇身上了解游离雌二醇与高雌二醇水平间的关系。此外，由于怀孕时雌二醇水平非常高，游离雌二醇在这期间更容易检测，因此，有许多妊娠时测量出游离雌二醇的研究。
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虽然游离雌二醇百分比在怀孕期间降低了，增加的雌二醇远比被 SHBG 中和的多。因此，妊娠时，游离雌二醇的变化与游离睾酮的变化并不相同。下面一摘录是对此的描述（ [Rubinow et al., 2002][74] ）：
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[74]: https://books.google.com/books?id=6GgHpQdk8vYC&pg=PA54
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> 妊娠伴随着血浆中许多类固醇和肽类激素水平缓慢但持续的增长，并在分娩后的几天里急剧下降。到第三孕期时，血浆中孕酮水平平均约为 150 ng/ml ，雌二醇水平在 10 到 15 ng/ml 之间。这些量分别相当于月经周期最大值的 10 倍和 50 倍（ Tulchinsky et al., 1972 ）。尽管这些类固醇只有一小部分未结合，「游离」（具有生物活性）的孕酮和雌激素在妊娠期间也同样地大量增加了（ Heidrich et al., 1994 ）。
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在这一摘录中引用的 Heidrich 及其同事的研究中，分娩时的总雌二醇水平是 21,500 pg/mL 测出的游离雌二醇水平是 232 pg/mL ，游离雌二醇为 1.08% （ [Heidrich et al., 1994][75] ）。作为对比，非孕期女性的游离雌二醇的百分比在 1.5 到 2.1% 之间（使用 RIA 测量），而游离雌二醇水平为 0.30 至 4.1 pg/mL （使用 RIA 测量）或 0.40 至 5.9 pg/mL （使用 LC–MS/MS 测量）（ [Jameson & De Groot, 2015][76] ）。 因此，在这项研究中，妊娠后期的游离雌二醇水平比非孕期时最高水平高约 50 倍。
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[75]: https://doi.org/10.1016/0165-0327(94)90036-1
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[76]: https://books.google.com/books?id=xmLeBgAAQBAJ&pg=PA2663
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由于检测方法的不同，单一研究的发现可能不具代表性，因此，下表提供了几项不同的研究中测出的妊娠后期游离雌二醇的百分比。
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**表 3**：测出的妊娠后期游离雌二醇百分比（平均值 ± 标准差）（ [Perry et al., 1987][77] ）：
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| 研究 | 方式 | n | 游离 E2 (%) |
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| Perry et al. (1987) | 离心超滤 | 25 | 1.27 ± 0.23 |
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| [Hammond et al. (1980)][78] | 离心超滤 | 5 | 0.96 ± 0.12 |
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| Heidrich et al. (1994) | 离心超滤 | 26 | 1.08 |
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| [Tulchinsky et al. (1973)][79] | 平衡透析 | 5 | 0.67 ± 0.18 |
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| [Freymann et al. (1977a)][80] | 平衡透析 | 17 | 1.15 |
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| [Anderson et al. (1986)][81] | 稳态凝胶过滤 | 12 | 1.48 ± 0.55 |
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[77]: http://doi.org/10.1055/s-2007-1011848
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[78]: https://www.jbc.org/content/255/11/5023.short
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[79]: https://doi.org/10.1210/jcem-37-6-873
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[80]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Freymann%20et%20al.%20(1977)%20-%20Plasma%20Levels%20of%20Apparent%20Free%20Estradiol%20During%20Pregnancy.pdf
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[81]: https://doi.org/10.1677/joe.0.1040007
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从表中可知，妊娠后期的游离雌二醇百分比大约在 0.7 到 1.5% 之间。使用计算出的妊娠后期游离雌二醇水平的研究得出的结果和测量出的相近，虽然相较而言，有时要低一点点（如 0.5% ）（ Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981; [Campino et al., 2001][82] ）。这些妊娠后期测出的游离雌二醇百分比可以慎重地与百分比为 1.5 到 2.1% 的非孕期妇女进行比较。使用这些范围的中间值，妊娠后期的游离雌二醇百分比大致为非孕期的 60% 。这一估计值与一项研究的发现（游离雌二醇的百分比降至非孕期的 55% ）相当接近（ Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b ）。
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[82]: https://doi.org/10.1093/humrep/16.12.2540
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与雌二醇相反，雌酮和雌三醇的游离百分比在妊娠后期和非孕期并无区别（ Tulchinsky & Chopra, 1973; [Steingold et al., 1987][83] ）。这是由于雌酮和雌三醇对 SHBG 的亲和力远低于雌二醇的（ Kuhl, 2005 ）。
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[83]: https://doi.org/10.1016/S0002-9378(87)80260-0
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研究也评定了妊娠早期的游离雌二醇百分比—理论上与妊娠后期不同。一项测定了整个孕期的游离雌二醇的研究的结果已在下表中（ Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b ）。
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**表 4**：妊娠时，总雌二醇和游离雌二醇（平均值 ± 标准差）（ Freymann et al., 1977a/b ）：
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| Context | n | E2 (ng/mL) | Change | Free E2 (%) | Change | Free E2 (pg/mL) | Change |
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| ------------ | --- | ----------- | ------ | ----------- | ------ | --------------- | ------ |
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| Non-pregnant | 35 | 0.16 ± 0.10 | 1.0× | 2.2 ± 0.4 | –0% | 3.5 ± 2.0 | 1.0× |
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| Pregnancy | | | | | | | |
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| 6–20 weeks | 9 | 2.0 ± 1.1 | 13× | 1.6 ± 0.4 | –27% | 32 ± 21 | 9.1× |
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| 12–20 weeks | 10 | 5.5 ± 2.2 | 34× | 1.3 ± 0.3 | –41% | 72 ± 39 | 21× |
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| 20–30 weeks | 12 | 10.8 ± 4.6 | 68× | 1.2 ± 0.3 | –45% | 130 ± 74 | 37× |
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| 30–38 weeks | 17 | 16.0 ± 7.0 | 100× | 1.2 ± 0.2 | –45% | 184 ± 103 | 53× |
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在一项由另一群研究者开展的相似的研究中，游离雌二醇在妊娠早期测量（ 7–16 周），得出的数据比 Freymann 及其同事得出的低（ [Bernstein et al., 1986][84]; [Depue et al., 1987][85]; [Bernstein et al., 1988][86] ）。游离雌二醇百分比在 10 周时约为 0.9 或 1.0% ，在 12 周时约为 0.7% （ Bernstein et al., 1986; Depue et al., 1987; Bernstein et al., 1988 ）。由此，与 Freymann 及其同事的结果一样，游离雌二醇百分比随着妊娠的进展而降低。下图以可视化的形式展示了这一发现。
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[84]: https://doi.org/10.1093/jnci/76.6.1035
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[85]: https://doi.org/10.1016/0002-9378(87)90126-8
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[86]: https://doi.org/10.1038/bjc.1988.223
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| ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- |
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| **图 3**：女性妊娠 7 到 16 周时，总雌二醇水平和游离雌二醇水平变化 (pg/mL)，游离雌二醇百分比变化 (%) 和 SHBG 总量的变化 (μg/dL) （ Bernstein et al., 1986 ） |
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妊娠期间，游离雌二醇可以用总雌二醇水平和 SHBG 水平计算。我粗略地算出了妊娠时游离雌二醇的百分比（使用了 O’Leary et al. (1991) 的数据和已出版的 [Mazer (2009)][87] 的电子表格计算器（ [Aly W., 2020][88] ）。结果见下。
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[87]: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2009.01.008
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[88]: https://transfemscience.org/articles/shbg-suppl/
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| **图 4**：女性整个妊娠期测出的平均总雌二醇和总 SHBG 水平（ O’Leary et al., 1991 ）和计算出的游离雌二醇百分比（ Mazer, 2009 ）。这幅图还有另一个缩放到第一孕期的版本（雌二醇水平通常 ≤2,000 pg/mL ）（[图][89]） |
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[89]: https://transfemscience.org/assets/images/fdd36yplqia51.png
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图中的游离雌二醇百分比仅仅是粗略的估计值，因此，应当保守考虑。不管怎么说，它们近似于现有的关于妊娠早期测量的游离雌二醇，如在数量级（相较于 Bernstein et al. ）和整个孕期的变化方式（相较与 Bernstein et al. 和 Freymann et al. 两者）。由此，这些算出的值提供了一个可信的，重要的模型。
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总的来讲，妊娠期间，总雌二醇水平极大地增加，与之相称地，SHBG 的增长虽相对较低但仍巨大。由于大量增长的 SHBG 水平，游离雌二醇的百分比在整个孕期逐步降低。现有的研究就游离雌二醇的百分比降至何种程度有所矛盾。不管怎样，妊娠后期游离雌二醇的可能百分比的范围约是 0.5 到 1.5% 。这些数值可与非孕期的游离雌二醇百分比 1.5 至 2.1% 进行比较。这相当于妊娠后期的游离雌二醇百分比最多降低到非孕期的 60% 左右。极端情况下，可能只降到非孕期时的 25% 左右。相反地，妊娠早期时，游离雌二醇相对较低，游离雌二醇的百分比更高。
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尽管游离雌二醇百分比在孕期降低了，游离雌二醇水平和总雌二醇一样大量地增加了。这是因妊娠时增加的雌二醇水平明显地超出了一同升高的 SHBG 水平的限制作用。因这一原因，妊娠可以说是一种完全地超雌激素状态。
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在妊娠期间，SHBG 并不像影响睾酮那样影响雌二醇，因为与之相称的雌二醇水平增长远大于 SHBG 水平的增长，雌二醇对 SHBG 的亲和力又相对较弱。一般而言，由于缺少大量的 SHBG 来面对更高的雌二醇水平这一内在要求，SHBG 不可能像限制睾酮那样限制雌二醇的活性。
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#### 口服雌二醇
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当涉及到游离雌二醇时，口服雌二醇可能与非口服雌二醇不同。这是因为口服雌二醇要经历首过——这会使在肝脏中的雌二醇水平高于血液中的雌二醇水平。结果，口服雌二醇导致不相称的肝影响，使 SHBG 水平升至与其相称的比非口服雌二醇高的程度。因此，口服雌二醇带来的更高的 SHBG 水平可能会使游离雌二醇百分比比非口服的低。
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虽然很可能是这样的，但就游离雌二醇而言，更难确定口服与非口服雌二醇之间差别的精确值。不过有一些数据。更年期的顺性别女性低剂量口服雌二醇的临床研究称，SHBG 增加的限制作用对所算出的游离雌二醇影响不大（ [Nilsson, Holst, & von Schoultz, 1984][90]; [Nachtigall et al., 2000][91] ）。同样，与非口服雌二醇相比，口服雌二醇对更年期症状显示出相似的效果（ [Wiki][92]; 第二段）。至于更高剂量的口服雌二醇，很少有提供 SHBG 水平或游离雌二醇水平的数据的研究。不管怎样，一项这样的研究发现，在跨性别女性中，6 mg/day 口服戊酸雌二醇（相当于约 4.5 mg/day 口服雌二醇）使 SHBG 水平增加了约 3.0 倍（ Dittrich et al., 2005 ）。使用这项研究中的总雌二醇和 SHBG 水平，可以粗略地算出（ Mazer, 2009 ）游离雌二醇的百分比可能从约 2.1% 降至 1.2% （ 43% 降低）。类似地，一项使用口服结合雌激素（ CEEs; 倍美力）在使 SHBG 水平升高 2.3 倍的剂量下称，算出的游离雌二醇百分比相较于等剂量的透皮雌二醇（指总雌二醇水平）低 40% （ [Shifren et al., 2007][93] ）。这些发现表明，在女性倾向跨性别者的典型剂量的口服雌二醇下，游离雌二醇百分比会有个不容忽视的降低。所以，在同样的雌二醇水平下，口服雌二醇相较于非口服雌二醇可能在某种程度上没那么有效。
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||||
[90]: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1984.tb03683.x
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[91]: https://doi.org/10.1097/00042192-200007040-00006
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||||
[92]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#First-pass_effect_and_differences_from_other_routes
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[93]: http://doi.org/10.1097/gme.0b013e31803867a
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不过，我们必须明白，这一点并不确定。口服雌二醇的雌酮水平远比非口服雌二醇的高（约 5 倍）（ Kuhl, 2005 ），而雌酮，虽不及雌二醇有效，也有类似于雌二醇的内在雌激素活性（ [Aly W., 2019][94] ）。我们不确定，雌酮会增加多少雌二醇的雌激素活性。不管怎样，雌酮很可能会显著地增加口服雌二醇的雌激素活性（ [Pande et al., 2019][95]; [Table][96] ）。这额外的雌激素暴露可能会潜在地起到弥补更高的 SHBG 水平带来的影响及口服雌二醇导致的降低的游离雌二醇百分比的作用。不过，需要进一步的研究来评估这一可能性。另一个考虑是，口服雌二醇带来的更高的 SHBG 水平除了降低游离雌二醇的百分比外，还能用来减少游离睾酮的百分比（甚至减少的比雌二醇还多）。这一点尤为重要，因为在女性倾向跨性别者中，抑制睾酮是雌二醇的一项关键的疗效，也是使用较高雌二醇水平的首要正当理由。由于类似于这些的可能性及性激素的游离水平仅表示其理论上的生物活性这一事实，我们不能想当然地认为口服雌二醇没有非口服雌二醇有效。只有进一步的临床研究，对比口服雌二醇和非口服雌二醇，才能阐明这一问题。
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||||
[94]: https://transfemscience.org/articles/powers-fact-check/
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[95]: https://doi.org/10.1016/j.fct.2018.12.013
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[96]: https://imgur.com/a/VItjDNS
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## 对女性化激素治疗的意义
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一些女性倾向跨性别者担心 SHBG 可能会很大地限制雌二醇生效，从而妨碍女性化和/或乳房发育。一些人甚至声称，由于 SHBG 在较高的雌二醇水平时增加，高水平的雌二醇可能没有较低水平的有效。但是，这些观念很可能都是被误导的，都没有深入了解 SHBG 。这是因为就女性化和乳房发育而言，低雌二醇水平（ <50 pg/mL ）就足以完全起效—被顺性别女孩正常的和诱导的青春期（ [Aly W., 2020][97] ）及第二性征发育良好的患完全雄激素不敏症女性证实（ CAIS ）（ [Aly W., 2020][98]; [Wiki][99] ）。现时，没有证据表明较高的雌二醇水平对女性化或乳房发育有益或不可或缺（ [Nolan & Cheung, 2020][100] ）。事实上，现有的研究表明，女性倾向跨性别者在典型治疗水平的雌二醇下（ 如 50–200 pg/mL ），雌二醇水平与乳房发育没有关联（ [de Blok et al., 2018][101]; [Meyer et al., 2020][102]; [de Blok et al., 2020][103] ）。这与在较低雌二醇水平时就已确立雌二醇在女性化和乳房发育方面能起到的最大效果的概念相一致。因此，除了女性倾向跨性别者使用较高水平的雌二醇抑制睾酮外，对于缺乏雌激素暴露而致使不完全的女性化效果的担忧是站不住脚的。
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||||
[97]: https://transfemscience.org/articles/hormone-levels-female-puberty/
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||||
[98]: https://transfemscience.org/articles/cais-breast-dev-p4/
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||||
[99]: https://en.wikipedia.org/wiki/Complete_androgen_insensitivity_syndrome#Signs_and_symptoms
|
||||
[100]: https://doi.org/10.1089/trgh.2020.0077
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||||
[101]: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01927
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||||
[102]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Meyer%20et%20al.%20(2020)%20-%20Safety%20and%20Rapid%20Efficacy%20of%20Guideline-Based%20Gender-Affirming%20Hormone%20Therapy_%20An%20Analysis%20of%20388%20Individuals%20Diagnosed%20with%20Gender%20Dysphoria.pdf
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||||
[103]: https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa841
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||||
不过，如果我们要探究 SHBG ，研究表明，SHBG 对游离雌二醇的限制作用—这很可能是雌二醇的生物活性—相当的大。在雌二醇的非孕期生理水平内（如 <200 pg/mL ），内源的或非口服的雌二醇对 SHBG 水平和游离雌二醇百分比的影响微小。不过，非常高的雌二醇水平对 SHBG 生产的影响比正常生理水平的雌二醇要大。妊娠期间，随着雌二醇大量增加，SHBG 水平最高也增加了 5 到 10 倍，游离雌二醇百分比可能会降至非孕期的 60% 。但妊娠时，实际的游离雌二醇水平却大量地增加了。不仅如此，SHBG 水平的增加和游离雌二醇百分比的降低在妊娠早期时低于妊娠后期。即使是非口服雌二醇通常会遇到的最高值，由 SHBG 引起的游离雌二醇百分比降低通常不大。这一减少的效果很容易就被稍微大的雌二醇剂量盖过。
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前文只适用于非口服雌二醇，而口服雌二醇相较于非口服雌二醇而言，对 SHBG 生产的影响更大，因此口服雌二醇带来的较高的 SHBG 水平可能会造成比非口服雌二醇对游离雌二醇更明显的限制。认为这一游离雌二醇的减少相当与口服雌二醇的活性或效力的降低这种观念只是一种理论上的可能性而已。就疗效上讲，口服雌二醇已经证明其自身非常有效。低剂量的口服雌二醇下，游离雌二醇百分比降低得似乎不多。此外，虽然现时没有直接的比较，更高剂量的口服雌二醇似乎与非口服雌二醇一样，具有类似的抑制睾酮的效果。（ [Wiki][104]; [Graphs][105] ）。除了抑制睾酮外，现有的研究未曾发现口服与非口服雌二醇在效果（如乳房发育，女性化）上有任何差异（ [Sam S., 2020][106] ）。由此，口服与非口服雌二醇在 SHBG 水平和游离雌二醇百分比上的区别可能没有什么治疗意义。
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[104]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_estradiol#Effects_on_sex-hormone_levels
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||||
[105]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Antigonadotropic_effects_of_estradiol
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||||
[106]: https://transfemscience.org/articles/oral-vs-transdermal-e2/
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除了降低游离雌二醇百分比，增加的 SHBG 水平也降低游离睾酮百分比，甚至降得更多。这对女性倾向跨性别者有利。
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总之，女性倾向跨性别者不应该太担心因升高的 SHBG 水平而降低的游离雌二醇，不论非口服还是口服雌二醇。
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## 附加素材
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这篇文章的附加素材，见[此处][107]，包含一份电子表格和其他能估计游离激素的计算器（如 Mazer, 2009 ）。
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[107]: https://transfemscience.org/articles/shbg-suppl/
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490
articles/shbg.md
490
articles/shbg.md
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@ -1,311 +1,311 @@
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# 性激素与性激素结合球蛋白及其对女性化激素治疗的意义
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# 性激素与性激素结合球蛋白的相互作用及其对女性化激素疗法的意义
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||||
> - 作者 [Aly W.][AUTHOR]
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> + 首次发表于 2020 年 7 月 10 日
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> + 最后修改于 2021 年 10 月 24 日
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> + [原文出处][ORIGIN]
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> - 译者 [Bersella AI][TRANSLATOR]
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> + 翻译完成于 2022 年 10 月 19 日
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[AUTHOR]: https://transfemscience.org/about/#aly-w
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||||
[ORIGIN]: https://transfemscience.org/articles/shbg/
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[TRANSLATOR]: https://bersella-ai.cc/about-me/
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作者 [Aly W.](https://transfemscience.org/articles-by-author/aly-w/)
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## 译者按
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首次发表于 2020 年 7 月 10 日
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1. 本次翻译系对[早前译文](shbg-old.md)的完全重制。在此感谢 Sue-e89893 早前的贡献。
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1. 因译者能力所限，部分术语及段落之翻译或有纰漏，烦请指正。（个别句子在中文语境中稍显冗余或有语病，亦略去。）
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最后修改于 2021 年 10 月 24 日
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译者 [Sue-e89893](https://github.com/Sue-e89893)
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## 摘要
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翻译于 2021 年 11 月 26 日
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> 诸如睾酮、雌二醇等性激素，会与一些血蛋白结合，如白蛋白和性激素结合球蛋白（SHBG）。该结合过程会降低性激素的游离比例，从而使其生物活性减弱。因此，睾酮、雌二醇可影响到其自身的游离比例。
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> 在通常情况下，由于睾酮、雌二醇会在肝脏内被大量灭活，故其对 SHBG 水平的影响较小；而一旦其水平变得很高，其将对 SHBG 水平产生明显影响。例如，妊娠期间，随着雌二醇水平的大幅升高（可达 100 倍），SHBG 水平的增幅也会高达 5-10 倍。SHBG 水平的大幅增加会显著抑制睾酮的生物活性，但对雌二醇的情况则不同。在妊娠后期，游离雌二醇比例仅有非孕期的约一半；而在雌二醇水平更低的妊娠早期，游离雌二醇比例的降幅则更小。
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> 在女性化激素疗法当中，临床上常规的雌二醇水平只会使得 SHBG 对其游离比例的限制作用相当微弱。不过，口服雌二醇的情况比较特殊，其对 SHBG 之生成的作用要大于非口服形式，从而减弱其活性；但上述仅存于理论可能，迄今尚未有临床研究报告其相对于非口服形式的重大疗效差异。
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> 综上所述，女性倾向跨性别者无需过分担心 SHBG 对雌二醇效力的影响——尽管其会降低游离雌二醇比例。
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## 摘要 / TL;DR
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## 性激素与血蛋白的结合
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性激素（如睾酮，雌二醇）与血蛋白（如白蛋白， SHBG ）结合。这减少了其游离部分，从而限制了其生物活性。雄激素减少 SHBG 的产生，而雌二醇增加 SHBG 的产生，因此睾酮和雌二醇可以影响到各自的游离部分。由于肝脏的强烈灭活作用，正常情况下，睾酮和雌二醇对 SHBG 的影响相当小。但在很高水平时，它们能显著地影响 SHBG 的水平。怀孕时雌二醇的水平极大地增加（例如， 100 倍）， SHBG 水平最高可提高 5 ～ 10 倍。尽管大量增加的 SHBG 水平能强烈地抑制睾酮的生物活性，但对雌二醇却有所不同。在怀孕后期，游离雌二醇的百分比似乎只降到非妊娠时的一半左右。怀孕初期—雌二醇水平低一些—游离雌二醇却减少到更少的程度。在女性化激素治疗的典型雌二醇水平下,SHBG 对游离雌二醇的限制作用很小。口服雌二醇对 SHBG 产生的影响大于非口服雌二醇，这或许会使口服与非口服雌二醇出现不同的效果，但口服雌二醇最终的活性较低只是理论上的，现有的临床研究未曾报道与非口服雌二醇有关的重要治疗差异。总而言之，尽管 SHBG 的增加会减少游离雌二醇的百分比，女性倾向跨性别者不必太担心 SHBG 对雌二醇的有效性的影响。
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## 性激素对血蛋白的结合
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[性激素][2]与血液中名为[血浆蛋白][3]的蛋白结合。这一现象被称为[血浆蛋白结合][4]。至于雄激素和雌激素，它们主要与[白蛋白][5]和[性激素结合球蛋白][6]（ SHBG ）。血浆蛋白结合起到防止性激素与其靶细胞相互作用，从而防止结合和激活其受体结（ [Hammond, 2016][7] ）。这是因为血浆蛋白太大又[不溶于脂][8]而不能穿过富脂的[细胞膜][9]。结果，它们不能穿透[毛细血管][10]退出血液循环或进入组织或被细胞吸收。当性激素与血浆蛋白结合，它也不能进入靶细胞。因此，血浆蛋白结合限制了性激素的生物活性（ Hammond, 2016 ）。与血浆蛋白结合也起到延长性激素的[生物半衰期][11]，因为与蛋白质结合的性激素同样地不能被代谢，也无法进行依赖于细胞吸收的清除。
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[2]: http://en.wikipedia.org/wiki/Sex_hormone
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[3]: http://en.wikipedia.org/wiki/Plasma_protein
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[4]: https://en.wikipedia.org/wiki/Plasma_protein_binding
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[5]: https://en.wikipedia.org/wiki/Human_serum_albumin
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[6]: https://en.wikipedia.org/wiki/Sex_hormone-binding_globulin
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[7]: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0070
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[8]: https://en.wikipedia.org/wiki/Lipophobicity
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[9]: http://en.wikipedia.org/wiki/Cell_membrane
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[10]: https://en.wikipedia.org/wiki/Capillary
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[11]: https://en.wikipedia.org/wiki/Biological_half-life
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每个 SHBG 分子仅有一个性激素结合位点（ [Moore & Bulbrook, 1988][12] ），而白蛋白有六个针对不同底物的结合位点（ [Pardridge, 1988][13] ）。雄激素和雌二醇对 SHBG 有高亲和力（ nM ），而对白蛋白有低亲和力（ μM ） （ Moore & Bulbrook, 1988; Hammond, 2016 ）。但是，白蛋白水平比 SHBG 水平高上几个数量级（ μM vs. nM ），这起到平衡各蛋白与性激素结合的部分（ Hammond, 2016 ）。雄激素对 SHBG 的亲和力高于雌二醇或其他的雌激素。雌二醇对 SHBG 的亲和力仅有双氢睾酮（ DHT ）的 10%～ 20% ，或睾酮的 33%～ 50%（ [Anderson, 1974][14]; [Ojasoo & Raynaud, 1978][15]; [Pugeat, Dunn, Nisula, 1981][16] ）。因此，睾酮和 DHT 与 SHBG 结合得比雌二醇更牢。
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[12]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2469051/
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[13]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3072503/
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[14]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1974.tb03298.x
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[15]: https://cancerres.aacrjournals.org/content/38/11_Part_2/4186.short
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[16]: https://doi.org/10.1210/jcem-53-1-69
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血液中的绝大多数性激素与血浆蛋白结合；在任何时刻，血液中 97% 以上的睾酮，雌二醇和孕酮与血浆蛋白结合（ [Strauss & FitzGerald, 2019][17] ）。未与血浆蛋白结合的那部分性激素称为游离部分或未结合部分。这部分能透入细胞，因此被认为具有生物活性（ Hammond, 2016 ）。总水平指游离/未结合和结合的激素两者之和。生物可用水平包含白蛋白结合的激素和游离激素水平。由于它们对白蛋白的亲和力相当的弱，与白蛋白结合的性激素可能具有一定程度的生物活性—因此，所以用「生物可用」修饰（ [Nguyen et al., 2008][18] ）。不过，需要更多的研究来全面地阐明与血蛋白结合的部分性激素的生物活性。
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[17]: https://books.google.com/books?id=67ZEDwAAQBAJ&pg=PA97
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[18]: https://www.jle.com/10.1684/abc.2008.0259
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雌二醇，睾酮和 DHT 与白蛋白，SHBG 和另一种血浆蛋白[皮质类固醇结合球蛋白][19]（ CGB ）（只与少量睾酮结合，不与雌二醇结合）结合的百分比和游离的百分比已大致算出。见下表。
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[19]: https://en.wikipedia.org/wiki/Corticosteroid-binding_globulin
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**表 1**：计算出的性激素与血浆蛋白结合（ [Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981][20] ）：
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[20]: https://doi.org/10.1210/jcem-53-1-58
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| 激素 | 组 | 白蛋白 (%) | SHBG (%) | CBG (%) | 游离 (%) |
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| ------ | --------------- | ---------- | -------- | ------- | -------- |
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| 雌二醇 | 女性 （卵泡期） | 60.8 | 37.3 | <0.1 | 1.81 |
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| | 女性 （黄体期） | 61.1 | 37.0 | <0.1 | 1.82 |
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| | 女性 （妊娠） | 11.7 | 87.8 | <0.1 | 0.49 |
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| | 男性 | 78.0 | 19.6 | <0.1 | 2.32 |
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| 睾酮 | 女性 （卵泡期） | 30.4 | 66.0 | 2.26 | 1.36 |
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| | 女性 （黄体期） | 30.7 | 65.7 | 2.20 | 1.37 |
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| | 女性 （妊娠） | 3.60 | 95.4 | 0.82 | 0.23 |
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| | 男性 | 49.9 | 44.3 | 3.56 | 2.23 |
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| DHT | 女性 （卵泡期） | 21.0 | 78.4 | 0.12 | 0.47 |
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| | 女性 （黄体期） | 21.3 | 78.1 | 0.12 | 0.48 |
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| | 女性 （妊娠）) | 2.15 | 97.8 | 0.04 | 0.07 |
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| | 男性 | 39.2 | 59.7 | 0.22 | 0.88 |
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游离性激素水平和百分比常常是用总性激素水平，白蛋白水平，SHBG 水平，和 CGB 水平按一确证的数学模型（从已发行的研究的数据构建）计算得来。这因为游离激素水平通常很低（ pM 范围），很难用常规的血检方式测量。尽管总体上在真实值附近，算出的结果不总是完全准确（ [Rosner, 2015][21]; [Goldman et al., 2017][22]; [Handelsman, 2017][23]; [Keevil & Adaway, 2019][24] ）。因此，行得通时，尽可能使用测量水平。
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[21]: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.08.005
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[22]: https://doi.org/10.1210/er.2017-00025
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[23]: https://doi.org/10.1210/er.2017-00171
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[24]: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.04.008
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## 性激素对 SHBG 产生的影响
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血浆蛋白（如白蛋白，SHBG ）在肝脏中合成并分泌到血液中。除了与 SHBG 结合，性激素还调节肝脏产生 SHBG ，从而影响到它们各自的血浆蛋白结合。雄激素减少 SHBG 的产生，而雌激素增加 SHBG 的产生（ Anderson, 1974; Moore & Bulbrook, 1988 ）。服用合成代谢类固醇 stanozolol （一种合成 DHT 衍生物）几天就可抑制达 63% 的 SHBG 水平（ [Krause et al., 2004][25] ）。持续使用极大剂量的睾酮和其他合成代谢类固醇能降低 90% 的 SHBG 水平（ [Ruokonen et al., 1985][26]; Moore & Bulbrook, 1988 ）。类似地，弱雄激素性孕激素，如[醋酸甲羟孕酮][27]（ MPA ），[炔诺酮][28]（ NET ）和[左炔诺孕酮][29]（ LNG ），会降低 SHBG 产生（ [Kuhl, 2005][30] ），非常高剂量的醋酸甲羟孕酮和 [醋酸甲地孕酮][31]（ MGA ）被报道会降低高达约 50 ～ 90% 的 SHBG 水平（ [Heubner et al., 1987][32]; [Lundgren et al., 1990][33]; [Lundgren & Lønning, 1990][34] ）。与此相反，含有合成雌激素炔雌醇（及少许雄激素性或抗雄激素性孕激素）的避孕药增加约 4 倍的 SHBG 水平（ [Odlind et al., 2002][35] ）。高剂量的口服合成雌激素曾加 SHBG 水平高达 5 ～ 10 倍（ [von Schoultz et al., 1989][36] ）。
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[25]: https://doi.org/10.1055/s-2004-817969
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[26]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(85)90257-2
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[27]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medroxyprogesterone_acetate
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[28]: https://en.wikipedia.org/wiki/Norethisterone
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[29]: https://en.wikipedia.org/wiki/Levonorgestrel
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[30]: https://doi.org/10.1080/13697130500148875
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[31]: https://en.wikipedia.org/wiki/Megestrol_acetate
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[32]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(87)91680-3
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[33]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(90)90118-C
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||||
[34]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(90)90119-D
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||||
[35]: https://doi.org/10.1034/j.1600-0412.2002.810603.x
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[36]: https://doi.org/10.1002/pros.2990140410
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[性激素][SH]会与血液中的[血浆蛋白结合][PPB]。对于雄激素与雌激素，其主要与[白蛋白][ALB]、[性激素结合球蛋白][SHBG]（SHBG）进行结合。该结合过程会使得性激素无法与其靶细胞相互作用，即结合并激活靶细胞之受体<sup>([Hammond, 2016][H16])</sup>。这是因为，血浆蛋白体积过大，亲脂性也很弱，无法穿过主要由脂质构成的细胞膜。故此，它们不可能离开血液循环而从毛细血管扩散出来，从而渗透到各组织或被细胞吸收；与其结合的性激素自然也不能接触到对应的靶细胞。综上，血浆蛋白结合过程会限制性激素的生物活性<sup>(Hammond, 2016)</sup>。
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该结合过程也会使得性激素的生物半衰期延长，因为性激素的代谢及消除过程同样需要被细胞摄入，而其结合蛋白无法被摄入。
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睾酮，DHT 和雌二醇被肝脏强烈地灭活，在正常情况下，对身体这部分的影响相当的弱。因此，它们对 SHBG 生产的影响相对于合成激素类药物来讲较小。 因此，尽管在整个月经周期中雌二醇水平的波动很大，SHBG 的水平仅稍微变化了一点点（ [Freymann et al., 1977b][37]; [Plymate et al., 1985][38]; [Schijf et al., 1993][39]; [Braunstein et al., 2011][40]; [Rothman et al., 2011][41]; [Fanelli et al., 2013][42]; [Rezaii et al., 2017][43] ）。在一项研究中，从卵泡期过渡到黄体期时，SHBG 水平增加了约 6 ～ 13% (+2.9–5.3 nmol/L)（ Braunstein et al., 2011 ）。此外，更年期时雌二醇急剧减少，SHBG 水平仅降低少许（ [Burger et al., 2000][44]; [Guthrie et al., 2004][45] ）。尽管如此，在特定的条件下，雌二醇疗法还是能明显地影响 SHBG 的生产及其他肝蛋白（ [Kuhl, 1998][46] ）。 这是由于 1）使用口服雌二醇，这是因为肝的首过对雌激素敏感的肝脏分泌的影响比非口服途径大（ Kuhl, 2005 ）；2）使用高剂量雌二醇，例如典型的注射剂量。下表展示了从许多不同的研究不同雌激素途径，剂量和种类中得出的 SHBG 增加。
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每个 SHBG 分子仅有一个性激素结合位点<sup>([Moore & Bulbrook, 1988][MB88])</sup>，而白蛋白有六个可结合不同基质的位点<sup>([Pardridge, 1988][P88])</sup>。雄激素与雌二醇对 SHBG 的亲和力较强，而对白蛋白的亲和力较弱<sup>(Moore & Bulbrook, 1988; Hammond, 2016)</sup>；不过，白蛋白的水平相较 SHBG 要高几个数量级［微摩尔浓度（μM）单位对纳摩尔浓度（nM）单位］，从而使得性激素对两种蛋白的结合比例相近<sup>(Hammond, 2016)</sup>。
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雄激素对 SHBG 的亲和力要高于雌二醇等雌激素；雌二醇的亲和力仅有二氢睾酮（DHT）的约 10-20%、睾酮的约 33-50%<sup>([Anderson, 1974][A74]; [Ojasoo & Raynaud, 1978][OR78]; [Pugeat, Dunn, Nisula, 1981][PDN81])</sup>。
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[37]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Freymann%20et%20al.%20(1977)%20-%20Eine%20Spezifische,%20Radioimmunologisehe%20Bestimmung%20des%20Plasma%C3%B6stradiols%20ohne%20Chromatographie%20im%20Zyklus%20und%20in%20der%20Schwangersehaft%20und%20die%20Bestimmung%20des%20Freien,%20[...].pdf
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[38]: https://doi.org/10.1210/jcem-61-5-993
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||||
[39]: https://doi.org/10.1530/acta.0.1290130
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||||
[40]: https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2011.02380.x
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||||
[41]: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2010.10.010
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||||
[42]: https://doi.org/10.1210/jc.2013-1381
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||||
[43]: https://doi.org/10.1080/00365513.2017.1286685
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||||
[44]: https://doi.org/10.1210/jcem.85.8.6740
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[45]: https://doi.org/10.1080/13697130400012163
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||||
[46]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Kuhl%20(1998)%20-%20Adverse%20Effects%20of%20Estrogen%20Treatment_%20Natural%20versus%20Synthetic%20Estrogens.pdf
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血液中的性激素绝大部分皆与血浆蛋白结合；无论任何时候，都有超过 97% 的睾酮、雌二醇与孕激素被结合<sup>([Strauss & FitzGerald, 2019][SF19])</sup>。*未结合* 的部分性激素（也被称为*游离* 性激素），可扩散到细胞当中，从而被认为具有生物活性<sup>([Hammond, 2016][H16])</sup>。
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激素的*总和* 水平包括了已结合与未结合（游离）之激素；激素的*可利用* 水平则包括游离激素与已结合于白蛋白的激素——由于性激素对白蛋白的亲和力较弱，其与之结合时可能仍具备一定的生物活性，也即“可被利用”<sup>([Nguyen et al., 2008][N08])</sup>。不过，尚需更多研究来充分阐明与白蛋白结合的性激素之生物活性。
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**表 2**:在不同的雌二醇暴露下 SHBG 水平的相对增加
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下表列出了经大致计算得到的，雌二醇、睾酮和 DHT 对白蛋白、SHBG 及皮质类固醇结合球蛋白（CBG）的结合比例——其中 CBG 仅与一小部分的雄激素结合，而不与雌二醇结合。
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| 雌激素 | 典型 E2 水平 <sup>a</sup> | SHBG 增加 | 来源 |
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| ---------------------------- | ------------------------- | --------- | --------------------------------------------------------------------------------------------- |
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| Oral E2 1 mg/day | ~25 pg/mL | 1.6× | Kuhl (1998) |
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| Oral E2 2 mg/day | ~50 pg/mL | 2.2× | Kuhl (1998) |
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| Oral E2 4 mg/day | ~100 pg/mL | 1.9–3.2× | [Fåhraeus & Larsson-Cohn (1982)][47]; [Gibneyet al. (2005)][48]; [Ropponen et al. (2005)][49] |
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| Oral EV 6 mg/day<sup>b</sup> | ~112.5 pg/mL | 3.0× | [Dittrich et al. (2005)][50] |
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| E2 patch 50 μg/day | ~50 pg/mL | 1.1× | Kuhl (2005) |
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| E2 patch 100 μg/day | ~100 pg/mL | 1.2× | [Shifren et al. (2008)][51] |
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||||
| E2 patches 200 μg/day | ~200 pg/mL | ~1.5× | [Smith et al. (2019)][52] |
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| E2 patches 300 μg/day | ~300 pg/mL | ~1.7× | Smith et al. (2019) |
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| E2 patches 600 μg/day | ~600 pg/mL | 2.3× | [Bland et al. (2005)][53] |
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| EU 100 mg/month | ~550 pg/mL | 2.0× | [Derra (1981)][54] |
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| PEP 320 mg/month | ~700 pg/mL | 1.7× | [Stege et al. (1988)][55] |
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| EV 10 mg/10 days | Variable (high) | 3.2× | [Mueller et al. (2011)][56] |
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| Oral EE 10 μg/day | – | 3.0× | Kuhl (1998) |
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| Oral EE 50 μg/day | – | 4.0× | [Kuhl (1997)][57] |
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| 高剂量合成雌激素 | – | 5–10× | von Schoultz et al. (1989) |
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<sup>a</sup> 从多种来源估计的典型雌二醇水平（ e.g., [Wiki][58]; [Aly W., 2020][59] ）。 <sup>b</sup>由于分子质量不同，EV 只有平常雌二醇约 75% 的雌二醇的量。因此，6 mg/day EV 约等于 4.5 mg/day E2 。
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> 【表一】各性激素与血浆蛋白的结合比例（计算值）<sup>([Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981][DNR81])</sup>：
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> | 性激素 | 组别 | 白蛋白 (%) | SHBG (%) | CBG (%) | 游离 (%) |
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> |-|-|-|-|-|-|
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||||
> | **雌二醇** | 妇女（卵泡期） | 60.8 | 37.3 | <0.1 | 1.81 |
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||||
> | | 妇女（黄体期） | 61.1 | 37.0 | <0.1 | 1.82 |
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||||
> | | 妇女（妊娠期） | 11.7 | 87.8 | <0.1 | 0.49 |
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||||
> | | 男性 | 78.0 | 19.6 | <0.1 | 2.32 |
|
||||
> | **睾酮** | 妇女（卵泡期） | 30.4 | 66.0 | 2.26 | 1.36 |
|
||||
> | | 妇女（黄体期） | 30.7 | 65.7 | 2.20 | 1.37 |
|
||||
> | | 妇女（妊娠期） | 3.60 | 95.4 | 0.82 | 0.23 |
|
||||
> | | 男性 | 49.9 | 44.3 | 3.56 | 2.23 |
|
||||
> | **DHT** | 妇女（卵泡期） | 21.0 | 78.4 | 0.12 | 0.47 |
|
||||
> | | 妇女（黄体期） | 21.3 | 78.1 | 0.12 | 0.48 |
|
||||
> | | 妇女（妊娠期） | 2.15 | 97.8 | 0.04 | 0.07 |
|
||||
> | | 男性 | 39.2 | 59.7 | 0.22 | 0.88 |
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||||
[47]: https://doi.org/10.1530/acta.0.1010592
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||||
[48]: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0173
|
||||
[49]: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0352
|
||||
[50]: http://doi.org/10.1055/s-2005-865900
|
||||
[51]: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2193
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[52]: https://doi.org/10.1016/j.clgc.2019.09.019
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[53]: https://doi.org/10.1002/cncr.20857
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[54]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=13814186946311677814
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[55]: http://doi.org/10.1097/00000421-198801102-00024
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[56]: http://doi.org/10.1055/s-0030-1255074
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[57]: https://doi.org/10.1007/PL00003042
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[58]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol
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[59]: https://transfemscience.org/articles/e2-equivalent-doses/
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游离性激素水平及比例，多通过依据多项已发表研究的数据所构建、确立的数学模型，从性激素总和水平及白蛋白、SHBG、CBG 水平算得。这是因为，游离性激素水平通常很低［仅在皮摩尔浓度级（pM）范围］，难以被常规验血手段检出。该计算结果并非完全准确，尽管与实际值基本相当<sup>([Rosner, 2015][R15]; [Goldman et al., 2017][G17]; [Handelsman, 2017][H17]; [Keevil & Adaway, 2019][KA19])</sup>。因此，如果可能的话，直接测量的结果会更佳。
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雌二醇对 SHBG 水平的影响与妊娠联系最密切，此时雌二醇水平升至远高与平常水平。在妊娠后期，雌二醇水平通常平均在约 15,000 至 25,000 pg/mL 之间（ [Graphs][60]; [Troisi et al., 2003][61]; [Adamcová et al., 2018][62] ）。这些雌二醇水平是正常月经周期雌二醇水平的 100 倍。到妊娠后期，雌二醇水平大量增加的同时，SHBG 水平增加约 5 ～ 10 倍（ Anderson, 1974; [Hammond, 2017][63] ）。雌激素和 SHBG 生产的剂量-反应曲线显示了其饱和度，大部分的 SHBG 水平增长发生在较低的雌二醇水平及 SHBG 水平能升至多高的限制（ [Mean, Pellaton, & Magrini, 1977][64]; [O’Leary et al., 1991][65]; [Kerlan et al., 1994][66]; [Kuhl, 1999][67] ）。下图展示了整个妊娠时 SHBG 水平。
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[60]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Hormone_levels_during_pregnancy_in_human_females
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[61]: https://cebp.aacrjournals.org/content/12/5/452
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[62]: https://doi.org/10.33549/physiolres.934019
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[63]: https://doi.org/10.1007/978-3-319-53298-1_15
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[64]: https://doi.org/10.1016/0009-8981(77)90276-5
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[65]: https://doi.org/10.1093/clinchem/37.5.667
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[66]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1994.tb02478.x
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[67]: https://doi.org/10.1007/978-3-642-60107-1_18
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| **图 1**：妊娠期间，SHBG 和总雌二醇的水平（ O’Leary et al., 1991 ）。线代表平均值和/或第 95 百分位数，而点表示单独的测量值。 |
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| **图 2**：女性妊娠期间，总性激素和 SHBG 水平（ Kerlan et al., 1994 ）。 |
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## 性激素对 SHBG 之生成的影响
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## SHBG 增加对游离性激素水平的影响
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血浆蛋白（如白蛋白与 SHBG）在肝脏合成并分泌至血液中。除了与 SHBG 结合，性激素还调节肝脏生成 SHBG，从而影响其结合特性。雄激素会减少 SHBG 的生成，而雌激素则增加之<sup>(Anderson, 1974; Moore & Bulbrook, 1988)</sup>。
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例如，服用[蛋白同化激素][AS]：司坦唑醇（一种人工合成的 DHT 衍生物），几天内便可将 SHBG 水平抑制达 63%<sup>([Krause et al., 2004][K04])</sup>。如持续服用超大剂量的睾酮及其它蛋白同化激素，可将 SHBG 水平降低 90%<sup>([Ruokonen et al., 1985][R85]; Moore & Bulbrook, 1988)</sup>。
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与此类似，一些具有较弱雄激素效力的合成孕酮制剂（如醋酸甲羟孕酮、炔诺酮和左炔诺孕酮），会减少 SHBG 的产生<sup>([Kuhl, 2005][K05]; Moore & Bulbrook, 1988)</sup>；而超高剂量下的醋酸甲羟孕酮及醋酸甲地孕酮，已被报告可将 SHBG 水平降低至多约 50-90%<sup>([Heubner et al., 1987][H87]; [Lundgren et al., 1990][L90]; [Lundgren & Lønning, 1990][LL90])</sup>。
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与上述相反的是，服用包含炔雌醇（一种合成雌激素）与一种合成孕酮（有极低雄激素效力或抗雄激素效力）的复方避孕药，会使 SHBG 水平升高约 4 倍<sup>([Odlind et al., 2002][O02])</sup>。高剂量的合成雌激素可将 SHBG 水平升高至多 5-10 倍<sup>([von Schoultz et al., 1989][S89])</sup>。
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SHBG 水平的变化导致了与 SHBG 结合的性激素水平和游离性激素的改变。除了 DHT 外，雌二醇和睾酮是在这一方面有最大关系的性激素。
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通常情况下，睾酮、DHT 与雌二醇会被肝脏大量灭活，其在该部位的效力也较弱。因此，其对 SHBG 之生成的影响，要远弱于合成激素药物。与此对应，在妇女的整个月经周期当中，即便在雌二醇水平大幅波动的情况下，SHBG 水平亦仅有小幅变化<sup>([Freymann et al., 1977b][F77b]; [Plymate et al., 1985][P85]; [Schijf et al., 1993][S93]; [Braunstein et al., 2011][B11]; [Rothman et al., 2011][R11]; [Fanelli et al., 2013][F13]; [Rezaii et al., 2017][R17])</sup>。在一项研究中，从卵泡期过渡到黄体期时，SHBG 水平增加了约 6-13%（即 2.9–5.3 nmol/L）。此外，在更年期，即使雌二醇水平急剧降低，SHBG 水平也仅降低少许<sup>([Burger et al., 2000][B00]; [Guthrie et al., 2004][G04])</sup>。还有，接受雌二醇治疗时，在特定情形下还会显著地影响 SHBG 及其它肝蛋白的生成<sup>([Kuhl, 1998][K98])</sup>。这是因为：1) 口服雌二醇的使用，因肝脏的首过效应，其对雌激素相关的肝脏分泌活动造成的影响相较非口服形式会更大；2) 高剂量雌二醇的使用，例如使用注射剂时的通常剂量。
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下表展示了来自各研究项目的，不同雌激素给药途径、剂量及类型下的 SHBG 增幅。
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### SHBG 增加与游离睾酮
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> 【表二】不同雌激素暴露量下的 SHBG 增幅：
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> | 雌激素形式 | 剂量 | 通常的雌二醇水平<sup>(1)</sup> | SHBG 倍数 | 数据来源 |
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> |-|-|-|-|-|
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> | 口服雌二醇 | 1 mg/天 | \~25 pg/mL | 1.6x | Kuhl (1998) |
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> | | 2 mg/天 | \~50 pg/mL | 2.2x | Kuhl (1998) |
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> | | 4 mg/天 | \~100 pg/mL | 1.9-3.2x | [Fåhraeus & Larsson-Cohn (1982)][FL82];<br/>[Gibney et al. (2005)][G05];<br/>[Ropponen et al. (2005)][R05] |
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> | 口服戊酸雌二醇<sup>(2)</sup> | 6 mg/天 | \~112.5 pg/mL | 3.0x | [Dittrich et al. (2005)][D05] |
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> | 雌二醇贴片 | 50 μg/天 | \~50 pg/mL | 1.1x | Kuhl (2005) |
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> | | 100 μg/天 | \~100 pg/mL | 1.2x | Shifren et al. (2008) |
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> | | 200 μg/天 | \~200 pg/mL | \~1.5x | [Smith et al. (2019)][S19] |
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> | | 300 μg/天 | \~300 pg/mL | \~1.7x | Smith et al. (2019) |
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> | | 600 μg/天 | \~600 pg/mL | 2.3x | [Bland et al. (2005)][B05] |
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> | 十一酸雌二醇注射剂 | 100 mg/月 | \~550 pg/mL | 2.0x | [Derra (1981)][D81] |
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> | 聚磷酸雌二醇注射剂 | 320 mg/月 | \~700 pg/mL | 1.7x | [Stege et al. (1988)][S88] |
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> | 戊酸雌二醇注射剂 | 10 mg/十天 | 不定（较高） | 3.2x | [Mueller et al. (2011)][M11] |
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> | 口服炔雌醇 | 10 μg/天 | - | 3.0x | Kuhl (1998) |
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> | | 50 μg/天 | - | 4.0x | [Kuhl (1997)][K97] |
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> | 合成雌激素 | 很高 | - | 5-10x | von Schoultz et al. (1989) |
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>
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> (1) 依据多个来源的估计值<sup>(例如[维基百科][WIKI-1]; [Aly W., 2020][AW20-E2])</sup>。
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> (2) 由于分子质量的不同，戊酸雌二醇所含雌二醇，相当于同等质量雌二醇的约 75%；因此，6 mg/天剂量的戊酸雌二醇相当于摄入 4.5 mg/天的雌二醇。
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含有 EE 的避孕药，会使 SHBG 水平增长 4 倍，能显著地降低游离睾酮的百分比（ [Graham et al., 2007][68]; [Zimmerman et al., 2014][69] ）。在一项研究中，一片含有 EE 的避孕药使游离睾酮的百分比从 2.45% 降至 0.78% （降低 3.2 倍或降至基线的 32% ）（ Graham et al., 2007 ）。由于同时抑制了睾酮的产生，从而降低了总睾酮水平，游离睾酮水平从 0.89 pg/mL 降至 0.18 pg/mL （降低 5 倍，至基线的 20% )（ Graham et al., 2007 ）。含有 EE 的避孕药对 SHBG 水平的影响显著地增强了其抗雄作用，这被用来治疗女性痤疮和多毛症。
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||||
雌二醇对 SHBG 水平的影响与妊娠联系最密切，妊娠时雌二醇水平远高于正常值。在妊娠后期，雌二醇平均水平通常可达约 15000-25000 pg/mL<sup>([图表][GRAPH-1]; [Troisi et al., 2003][T03]; [Adamcová et al., 2018][A18])</sup>；该值相当于正常月经周期内之水平的 100 倍左右。妊娠后期，在雌二醇水平大幅上升的同时，SHBG 水平也升高约 5-10 倍<sup>(Anderson, 1974; [Hammond, 2017][HAM17])</sup>。
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||||
雌激素对 SHBG 之生成的剂量—反应曲线，显示了（SHBG 存在）饱和状态，表现在 SHBG 水平的升高多发生在雌二醇水平较低的区间、以及 SHBG 水平存在上限<sup>([Mean, Pellaton, & Magrini, 1977][MPM77]; [O’Leary et al., 1991][O91]; [Kerlan et al., 1994][K94]; [Kuhl, 1999][K99])</sup>。下图展示了妊娠期间 SHBG 水平的变化。
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||||
[68]: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2006.12.011
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[69]: https://doi.org/10.1093/humupd/dmt038
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> 【图一】妊娠期间，SHBG 及总和雌二醇水平的变化<sup>(O’Leary et al., 1991)</sup>。其中，实线表示平均值/第 95 百分位数，而散点表示对各受试个体的测量值。
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怀孕时，睾酮水平可升至高达 150 ng/dL （约 5 倍于非孕期水平）（ [McClamrock, 2007][70] ）。妊娠时增加的 SHBG 生产起到了降低升高的睾酮水平的生物活性这一重要作用（ Hammond, 2017 ）。在一项研究中，游离睾酮的百分比在妊娠后期时比非孕期时低六倍（ 0.23% vs. 1.36%—或低至非孕期时的 17% ）（ Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981 ）。由此，尽管怀孕时总睾酮水平大量增加，游离睾酮水平，或近一步讲，身体里的雄激素作用几乎不变（ [Barini, Liberale, & Menini, 1993][71]; [Schuijt et al., 2019][72] ）。一例因 SHBG 严重不足而出现严重的雄激素增多症的孕妇证实了 SHBG 在这段时间里限制睾酮发挥雄激素作用的作用（ [Hogeveen et al., 2002][73]; Hammond, 2017 ）。
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||||
[70]: https://books.google.com/books?id=Ch-BsGAOtucC&pg=PA108
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[71]: https://doi.org/10.1093/clinchem/39.6.936
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[72]: https://doi.org/10.1530/EC-19-0110
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[73]: https://doi.org/10.1172/JCI14060
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> 【图二】妊娠期间，SHBG 与性激素总和水平的变化<sup>(Kerlan et al., 1994)</sup>。
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### SHBG 增加和游离雌二醇
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#### 内源和非口服雌二醇
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## SHBG 水平之升高对游离性激素水平的影响
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研究表明，生理水平下的雌二醇（如 <200 pg/mL ）受 SHBG 水平增加而降低游离雌二醇的影响甚微。只要是非口服途径，无论内源的还是外源的雌二醇都是这样。这样的结论是由计算出的和测量出的游离雌二醇的研究两者得出的。（ e.g., Freymann et al., 1977b ）。
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SHBG 水平的变化会引起与 SHBG 结合的性激素与游离性激素水平的改变。在这方面，除了 DHT 之外，雌二醇与睾酮是与之关联性最大的激素。
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不过，受 SHBG 水平增加而降低游离雌二醇这一表现在超生理水平的雌二醇下（如孕期或使用超高剂量的雌二醇疗法）变得更明显。很少有人研究高剂量的雌二醇下游离雌二醇的变化，与计算出的游离雌二醇研究相比，测量出的游离雌二醇研究更是如此。不管怎样，我们可以从孕妇身上了解游离雌二醇与高雌二醇水平间的关系。此外，由于怀孕时雌二醇水平非常高，游离雌二醇在这期间更容易检测，因此，有许多妊娠时测量出游离雌二醇的研究。
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### SHBG 水平之升高与游离睾酮的关系
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虽然游离雌二醇百分比在怀孕期间降低了，增加的雌二醇远比被 SHBG 中和的多。因此，妊娠时，游离雌二醇的变化与游离睾酮的变化并不相同。下面一摘录是对此的描述（ [Rubinow et al., 2002][74] ）：
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含炔雌醇（EE）的避孕药，在将 SHBG 水平提升 4 倍的同时，会显著降低游离睾酮比例<sup>([Graham et al., 2007][G07]; [Zimmerman et al., 2014][Z14])</sup>。在一项研究中，服用一片含 EE 的避孕药，可将游离睾酮比例从 2.45% 降至 0.78%（仅为前者的 32% 之多）<sup>(Graham et al., 2007)</sup>。由于其还可抑制睾酮生成、从而降低睾酮总和水平，故游离睾酮水平从 0.89 pg/mL 降至 0.18 pg/mL（仅为前者的 20% 之多）<sup>(Graham et al., 2007)</sup>。EE 对 SHBG 水平的影响，显著地增强了含 EE 的避孕药之抗雄效力，这也使得其被用于治疗女性痤疮及多毛症。
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||||
[74]: https://books.google.com/books?id=6GgHpQdk8vYC&pg=PA54
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妊娠期间，睾酮水平可高达 150 ng/dL（约 5 倍于非孕期水平）<sup>([McClamrock, 2007][M07])</sup>。妊娠期间 SHBG 生成的增多，在其对高水平的睾酮生物活性之中和上起到了重要作用<sup>(Hammond, 2017)</sup>。在一项研究中，妊娠后期的游离睾酮比例（0.23%）降至非孕期（1.36%）的 17%<sup>(Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981)</sup>。因此，妊娠期间尽管有睾酮总和水平的大幅上升，但游离睾酮水平——或者说，体内雄激素作用——几乎不变<sup>([Barini, Liberale, & Menini, 1993][BLM93]; Schuijt et al., 2019)</sup>。一例由 SHBG 严重不足引起高雄激素血症的孕妇病例，证实了妊娠期 SHBG 对睾酮的雄激素活性之抑制作用<sup>([Hogeveen et al., 2002][H02]; Hammond, 2017)</sup>。
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> 妊娠伴随着血浆中许多类固醇和肽类激素水平缓慢但持续的增长，并在分娩后的几天里急剧下降。到第三孕期时，血浆中孕酮水平平均约为 150 ng/ml ，雌二醇水平在 10 到 15 ng/ml 之间。这些量分别相当于月经周期最大值的 10 倍和 50 倍（ Tulchinsky et al., 1972 ）。尽管这些类固醇只有一小部分未结合，「游离」（具有生物活性）的孕酮和雌激素在妊娠期间也同样地大量增加了（ Heidrich et al., 1994 ）。
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### SHBG 水平之升高与游离雌二醇的关系
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在这一摘录中引用的 Heidrich 及其同事的研究中，分娩时的总雌二醇水平是 21,500 pg/mL 测出的游离雌二醇水平是 232 pg/mL ，游离雌二醇为 1.08% （ [Heidrich et al., 1994][75] ）。作为对比，非孕期女性的游离雌二醇的百分比在 1.5 到 2.1% 之间（使用 RIA 测量），而游离雌二醇水平为 0.30 至 4.1 pg/mL （使用 RIA 测量）或 0.40 至 5.9 pg/mL （使用 LC–MS/MS 测量）（ [Jameson & De Groot, 2015][76] ）。 因此，在这项研究中，妊娠后期的游离雌二醇水平比非孕期时最高水平高约 50 倍。
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#### 内源性与非口服形式的雌二醇
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[75]: https://doi.org/10.1016/0165-0327(94)90036-1
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[76]: https://books.google.com/books?id=xmLeBgAAQBAJ&pg=PA2663
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||||
研究表明，在生理水平的雌二醇（如 <200 pg/mL）之下，SHBG 水平的增幅、以及游离雌二醇比例的降幅皆甚微。只要雌二醇来源并非口服，无论内源还是外源皆如此。这是由诸研究项目的游离雌二醇数据（通过计算或测量而得）所得出的结论<sup>(例如 Freymann et al., 1977b)</sup>。
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由于检测方法的不同，单一研究的发现可能不具代表性，因此，下表提供了几项不同的研究中测出的妊娠后期游离雌二醇的百分比。
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不过，在超生理的雌二醇水平下（例如妊娠期间，或接受超高剂量雌二醇治疗时），SHBG 水平的增幅、以及游离雌二醇比例的降幅有所增大。迄今罕有针对高剂量雌二醇下游离雌二醇的改变而进行的研究。相较于计算结果，直接测量的游离雌二醇水平则愈发印证了这点。无论如何，如要观察高雌二醇水平下的游离雌二醇情况，不妨从妊娠入手；而且，妊娠期间极高的雌二醇水平会使得游离雌二醇更便于测量。相应地，已有多项对妊娠期游离雌二醇进行测量的研究公开发表。
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**表 3**：测出的妊娠后期游离雌二醇百分比（平均值 ± 标准差）（ [Perry et al., 1987][77] ）：
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妊娠期间，尽管游离雌二醇比例确实降低了，但增加的雌二醇远比被 SHBG 中和的要多；因此，游离雌二醇的情况与游离睾酮大相径庭。以下是一篇摘录对此的叙述<sup>([Rubinow et al., 2002][R02])</sup>：
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| 研究 | 方式 | n | 游离 E2 (%) |
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| ------------------------------ | ------------ | --- | ----------- |
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| Perry et al. (1987) | 离心超滤 | 25 | 1.27 ± 0.23 |
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| [Hammond et al. (1980)][78] | 离心超滤 | 5 | 0.96 ± 0.12 |
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| Heidrich et al. (1994) | 离心超滤 | 26 | 1.08 |
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| [Tulchinsky et al. (1973)][79] | 平衡透析 | 5 | 0.67 ± 0.18 |
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| [Freymann et al. (1977a)][80] | 平衡透析 | 17 | 1.15 |
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| [Anderson et al. (1986)][81] | 稳态凝胶过滤 | 12 | 1.48 ± 0.55 |
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> 血浆中许多甾体与多肽激素之水平随妊娠而缓慢、但持续地增长，而分娩后的几日内则骤降。当妊娠进入后三个月时，血浆孕激素水平平均在 150 ng/mL 左右，而雌二醇水平则达 10-15 ng/mL；其分别相当于月经周期内最大值的 10 倍和 50 倍<sup>(Tulchinsky et al., 1972)</sup>。妊娠期间，尽管这些甾体激素只有一小部分未被结合，但“游离”（即具备生物活性）的孕激素与雌激素总量仍大幅增加<sup>(Heidrich et al., 1994)</sup>。
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||||
[77]: http://doi.org/10.1055/s-2007-1011848
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||||
[78]: https://www.jbc.org/content/255/11/5023.short
|
||||
[79]: https://doi.org/10.1210/jcem-37-6-873
|
||||
[80]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Freymann%20et%20al.%20(1977)%20-%20Plasma%20Levels%20of%20Apparent%20Free%20Estradiol%20During%20Pregnancy.pdf
|
||||
[81]: https://doi.org/10.1677/joe.0.1040007
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||||
该摘录引用了一项由 Heidrich 及其同行进行的研究，后者发现在分娩时，雌二醇总和水平达 21500 pg/mL，游离雌二醇水平则测得 232 pg/mL（占比约 1.08%）<sup>([Heidrich et al., 1994][H94])</sup>。相比之下，非孕期妇女的游离雌二醇比例为 1.5-2.1%［经免疫测定法（RIA）测定］；而其游离雌二醇水平则达 0.30-4.1 pg/mL（经 RIA 测定），或 0.40-5.9 pg/mL［经质谱测定法（MS）或液相色谱-质谱联用法（LC-MS）测定］<sup>([Jameson & De Groot, 2015][JG15])</sup>。因此，在此研究中的妊娠后期游离雌二醇水平，约为非孕期水平最大值的 50 倍。
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从表中可知，妊娠后期的游离雌二醇百分比大约在 0.7 到 1.5% 之间。使用计算出的妊娠后期游离雌二醇水平的研究得出的结果和测量出的相近，虽然相较而言，有时要低一点点（如 0.5% ）（ Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981; [Campino et al., 2001][82] ）。这些妊娠后期测出的游离雌二醇百分比可以慎重地与百分比为 1.5 到 2.1% 的非孕期妇女进行比较。使用这些范围的中间值，妊娠后期的游离雌二醇百分比大致为非孕期的 60% 。这一估计值与一项研究的发现（游离雌二醇的百分比降至非孕期的 55% ）相当接近（ Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b ）。
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||||
因检测方法不同，来自单一研究的发现可能不具备代表性；故于下表列出取自多个项目的、妊娠后期游离雌二醇比例的测量值。
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[82]: https://doi.org/10.1093/humrep/16.12.2540
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> 【表三】妊娠后期游离雌二醇比例的测量值（平均值 ± 标准差）<sup>([Perry et al., 1987][P87])</sup>：
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> | 研究项目 | 测量方法 | 采样次数 | 游离雌二醇 (%) |
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> | Perry et al. (1987) | 离心超滤法 | 25 | 1.27 ± 0.23 |
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> | [Hammond et al. (1980)][H80] | 离心超滤法 | 5 | 0.96 ± 0.12 |
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> | Heidrich et al. (1994) | 离心超滤法 | 26 | 1.08 |
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> | [Tulchinsky et al. (1973)][T73] | 平衡透析法 | 5 | 0.67 ± 0.18 |
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> | [Freymann et al. (1977a)][F77a] | 平衡透析法 | 17 | 1.15 |
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> | [Anderson et al. (1986)][A86] | 稳态凝胶过滤法 | 12 | 1.48 ± 0.55 |
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与雌二醇相反，雌酮和雌三醇的游离百分比在妊娠后期和非孕期并无区别（ Tulchinsky & Chopra, 1973; [Steingold et al., 1987][83] ）。这是由于雌酮和雌三醇对 SHBG 的亲和力远低于雌二醇的（ Kuhl, 2005 ）。
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如上表所示，妊娠后期游离雌二醇比例约在 0.7-1.5% 之间。而经计算（而非测量）得出的结果，与测量值相近，不过有的显得略低（如 0.5%）<sup>(Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981; [Campino et al., 2001][C01])</sup>。
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这些测量值可与非孕期妇女的 1.5-2.1% 做审慎比较。如分别取中位数，则妊娠后期的游离雌二醇比例应大致为非孕期的 60%。此估计值与一项研究测量的实际结果（相比非孕期降至 55%）相当接近<sup>(Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b)</sup>。
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[83]: https://doi.org/10.1016/S0002-9378(87)80260-0
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雌酮、雌三醇的情况与雌二醇相反：其游离比例在妊娠后期与非孕期时并无区别。
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一些研究也测定了妊娠早期游离雌二醇比例——理论上妊娠早期的情况应与后期有异。下表列出了一项研究中对整个妊娠期内游离雌二醇测定的结果。
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研究也评定了妊娠早期的游离雌二醇百分比—理论上与妊娠后期不同。一项测定了整个孕期的游离雌二醇的研究的结果已在下表中（ Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b ）。
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> 【表四】妊娠期间雌二醇（E2）总和水平及游离水平的变化（平均值 ± 标准差）<sup>(Freymann et al., 1977a/b)</sup>：
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> | 时间段 | 采样次数 | E2 (ng/mL) | 倍数 | 游离E2 (%) | 增幅 | 游离E2 (pg/mL) | 倍数 |
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> |-|-|-|-|-|-|-|-|
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> | 非孕期 | 35 | 0.16 ± 0.10 | 1.0× | 2.2 ± 0.4 | –0% | 3.5 ± 2.0 | 1.0× |
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> | 妊娠 6-20 周 | 9 | 2.0 ± 1.1 | 13× | 1.6 ± 0.4 | –27% | 32 ± 21 | 9.1× |
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> | 妊娠 12–20 周 | 10 | 5.5 ± 2.2 | 34× | 1.3 ± 0.3 | –41% | 72 ± 39 | 21× |
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> | 妊娠 20–30 周 | 12 | 10.8 ± 4.6 | 68× | 1.2 ± 0.3 | –45% | 130 ± 74 | 37× |
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> | 妊娠 30–38 周 | 17 | 16.0 ± 7.0 | 100× | 1.2 ± 0.2 | –45% | 184 ± 103 | 53× |
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**表 4**：妊娠时，总雌二醇和游离雌二醇（平均值 ± 标准差）（ Freymann et al., 1977a/b ）：
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由另一研究者群体进行的研究，也测定了妊娠早期（7-16 周）的游离雌二醇比例，结果发现其低于 Freymann 及其同行的测量值；第 10 周的测量值约为 0.9-1.0%，到第 12 周则测得约 0.7%<sup>([Bernstein et al., 1986][B86]; [Depue et al., 1987][D87]; [Bernstein et al., 1988][B88])</sup>。因此，与 Freymann 及其同行的结果相似，游离雌二醇比例随妊娠进行而降低。下图以可视化方式展示其发现。
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| Context | n | E2 (ng/mL) | Change | Free E2 (%) | Change | Free E2 (pg/mL) | Change |
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| ------------ | --- | ----------- | ------ | ----------- | ------ | --------------- | ------ |
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| Non-pregnant | 35 | 0.16 ± 0.10 | 1.0× | 2.2 ± 0.4 | –0% | 3.5 ± 2.0 | 1.0× |
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| Pregnancy | | | | | | | |
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| 6–20 weeks | 9 | 2.0 ± 1.1 | 13× | 1.6 ± 0.4 | –27% | 32 ± 21 | 9.1× |
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| 12–20 weeks | 10 | 5.5 ± 2.2 | 34× | 1.3 ± 0.3 | –41% | 72 ± 39 | 21× |
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| 20–30 weeks | 12 | 10.8 ± 4.6 | 68× | 1.2 ± 0.3 | –45% | 130 ± 74 | 37× |
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| 30–38 weeks | 17 | 16.0 ± 7.0 | 100× | 1.2 ± 0.2 | –45% | 184 ± 103 | 53× |
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> 【图三】妊娠第 7-16 周，雌二醇总和与游离水平 (pg/mL)、游离雌二醇比例 (%) 以及 SHBG 结合能力 (μg/dL) 的变化<sup>(Bernstein et al., 1986)</sup>。
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在一项由另一群研究者开展的相似的研究中，游离雌二醇在妊娠早期测量（ 7–16 周），得出的数据比 Freymann 及其同事得出的低（ [Bernstein et al., 1986][84]; [Depue et al., 1987][85]; [Bernstein et al., 1988][86] ）。游离雌二醇百分比在 10 周时约为 0.9 或 1.0% ，在 12 周时约为 0.7% （ Bernstein et al., 1986; Depue et al., 1987; Bernstein et al., 1988 ）。由此，与 Freymann 及其同事的结果一样，游离雌二醇百分比随着妊娠的进展而降低。下图以可视化的形式展示了这一发现。
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妊娠期游离雌二醇亦可通过雌二醇总和水平及 SHBG 水平计算得出。笔者使用 O’Leary 等人 (1991) 发表的数据与 [Mazer (2009)][M09] 公开的电子表格计算器，粗略计算了妊娠期的游离雌二醇比例<sup>([Aly W., 2020][SUPPL])</sup>。结果见下。
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[84]: https://doi.org/10.1093/jnci/76.6.1035
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[85]: https://doi.org/10.1016/0002-9378(87)90126-8
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[86]: https://doi.org/10.1038/bjc.1988.223
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> 【图四】整个妊娠期当中的 SHBG 与雌二醇总和水平测量值，以及游离雌二醇比例计算值。
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> 本图的[另一个版本](https://transfemscience.org/assets/images/fdd36yplqia51.png)仅显示妊娠早期的变化（此时雌二醇水平通常不大于 2000 pg/mL）。
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| **图 3**：女性妊娠 7 到 16 周时，总雌二醇水平和游离雌二醇水平变化 (pg/mL)，游离雌二醇百分比变化 (%) 和 SHBG 总量的变化 (μg/dL) （ Bernstein et al., 1986 ） |
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图中的游离雌二醇比例仅为粗略估计，对此应有所保留。无论如何，其很接近于上文所讨论的研究项目对妊娠早期游离雌二醇的测量值——在数值上与 Bernstein 等人的相似，而在整个孕期的变化模式上则与 Bernstein 等人、Freymann 等人的相似。综上，此计算值所展现的模型不仅合理，也具有意义。
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妊娠期间，游离雌二醇可以用总雌二醇水平和 SHBG 水平计算。我粗略地算出了妊娠时游离雌二醇的百分比（使用了 O’Leary et al. (1991) 的数据和已出版的 [Mazer (2009)][87] 的电子表格计算器（ [Aly W., 2020][88] ）。结果见下。
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总的而言，妊娠期间雌二醇总和水平大幅上升，而 SHBG 水平也有较大提升（不过幅度相对较小）；相应地，游离雌二醇比例随妊娠进行而逐渐降低。现有的研究就游离雌二醇比例降至何种程度尚有所矛盾；但无论如何，到妊娠后期，该比例应该介于 0.5-1.5% 左右。该比例可与非孕期的游离雌二醇比例（1.5-2.1%）做比较，前者约为后者的 60%；极端情况下，该数字可达 25%。
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与妊娠后期相反，在雌二醇水平更低的妊娠早期，游离雌二醇比例会更高。
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[87]: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2009.01.008
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[88]: https://transfemscience.org/articles/shbg-suppl/
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妊娠期间，尽管游离雌二醇比例降低了，但游离雌二醇水平随着总和雌二醇的大幅增加也有不小增长。由此可见，雌二醇水平的升高明显突破了与之一同上升的 SHBG 水平对其的限制作用。故此，妊娠会让人处于一种雌激素效力极高的状态。
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| **图 4**：女性整个妊娠期测出的平均总雌二醇和总 SHBG 水平（ O’Leary et al., 1991 ）和计算出的游离雌二醇百分比（ Mazer, 2009 ）。这幅图还有另一个缩放到第一孕期的版本（雌二醇水平通常 ≤2,000 pg/mL ）（[图][89]） |
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妊娠期间，SHBG 对雌二醇的影响并不及对睾酮的那样，因为雌二醇水平的增长远大于 SHBG 的增长，而且雌二醇对 SHBG 的亲和力也不及睾酮。一般来说，与抑制睾酮的情况不同，要抑制随雌二醇水平大幅提高的雌二醇活性，则无疑需要极大提高 SHBG 的产量，而这是不可能的。
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[89]: https://transfemscience.org/assets/images/fdd36yplqia51.png
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图中的游离雌二醇百分比仅仅是粗略的估计值，因此，应当保守考虑。不管怎么说，它们近似于现有的关于妊娠早期测量的游离雌二醇，如在数量级（相较于 Bernstein et al. ）和整个孕期的变化方式（相较与 Bernstein et al. 和 Freymann et al. 两者）。由此，这些算出的值提供了一个可信的，重要的模型。
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总的来讲，妊娠期间，总雌二醇水平极大地增加，与之相称地，SHBG 的增长虽相对较低但仍巨大。由于大量增长的 SHBG 水平，游离雌二醇的百分比在整个孕期逐步降低。现有的研究就游离雌二醇的百分比降至何种程度有所矛盾。不管怎样，妊娠后期游离雌二醇的可能百分比的范围约是 0.5 到 1.5% 。这些数值可与非孕期的游离雌二醇百分比 1.5 至 2.1% 进行比较。这相当于妊娠后期的游离雌二醇百分比最多降低到非孕期的 60% 左右。极端情况下，可能只降到非孕期时的 25% 左右。相反地，妊娠早期时，游离雌二醇相对较低，游离雌二醇的百分比更高。
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尽管游离雌二醇百分比在孕期降低了，游离雌二醇水平和总雌二醇一样大量地增加了。这是因妊娠时增加的雌二醇水平明显地超出了一同升高的 SHBG 水平的限制作用。因这一原因，妊娠可以说是一种完全地超雌激素状态。
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在妊娠期间，SHBG 并不像影响睾酮那样影响雌二醇，因为与之相称的雌二醇水平增长远大于 SHBG 水平的增长，雌二醇对 SHBG 的亲和力又相对较弱。一般而言，由于缺少大量的 SHBG 来面对更高的雌二醇水平这一内在要求，SHBG 不可能像限制睾酮那样限制雌二醇的活性。
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#### 口服雌二醇
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当涉及到游离雌二醇时，口服雌二醇可能与非口服雌二醇不同。这是因为口服雌二醇要经历首过——这会使在肝脏中的雌二醇水平高于血液中的雌二醇水平。结果，口服雌二醇导致不相称的肝影响，使 SHBG 水平升至与其相称的比非口服雌二醇高的程度。因此，口服雌二醇带来的更高的 SHBG 水平可能会使游离雌二醇百分比比非口服的低。
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在游离雌二醇方面，口服雌二醇的表现或与非口服形式有所不同。这是因为，肝脏的首过效应会使其在肝脏中产生的雌二醇水平要高于血液中的水平，从而使得其对肝脏的效力与非口服形式不相称、SHBG 水平的增幅也更高。故此，口服雌二醇所引起的更高 SHBG 水平会导致游离雌二醇比例相较非口服形式更低。
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虽然很可能是这样的，但就游离雌二醇而言，更难确定口服与非口服雌二醇之间差别的精确值。不过有一些数据。更年期的顺性别女性低剂量口服雌二醇的临床研究称，SHBG 增加的限制作用对所算出的游离雌二醇影响不大（ [Nilsson, Holst, & von Schoultz, 1984][90]; [Nachtigall et al., 2000][91] ）。同样，与非口服雌二醇相比，口服雌二醇对更年期症状显示出相似的效果（ [Wiki][92]; 第二段）。至于更高剂量的口服雌二醇，很少有提供 SHBG 水平或游离雌二醇水平的数据的研究。不管怎样，一项这样的研究发现，在跨性别女性中，6 mg/day 口服戊酸雌二醇（相当于约 4.5 mg/day 口服雌二醇）使 SHBG 水平增加了约 3.0 倍（ Dittrich et al., 2005 ）。使用这项研究中的总雌二醇和 SHBG 水平，可以粗略地算出（ Mazer, 2009 ）游离雌二醇的百分比可能从约 2.1% 降至 1.2% （ 43% 降低）。类似地，一项使用口服结合雌激素（ CEEs; 倍美力）在使 SHBG 水平升高 2.3 倍的剂量下称，算出的游离雌二醇百分比相较于等剂量的透皮雌二醇（指总雌二醇水平）低 40% （ [Shifren et al., 2007][93] ）。这些发现表明，在女性倾向跨性别者的典型剂量的口服雌二醇下，游离雌二醇百分比会有个不容忽视的降低。所以，在同样的雌二醇水平下，口服雌二醇相较于非口服雌二醇可能在某种程度上没那么有效。
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如果要比较口服和非口服形式的雌二醇在游离雌二醇方面之差异，会发现测量其准确值愈发困难——不过这确实是可能的，迄今也有一些相关数据发表。一些有关更年期顺性别妇女使用低剂量口服雌二醇的临床研究称，SHBG 增加后对游离雌二醇（计算值）的限制作用较小<sup>([Nilsson, Holst, & von Schoultz, 1984][NHS84]; [Nachtigall et al., 2000][N00])</sup>。类似地，口服雌二醇对更年期症状显现的效果与非口服形式相近<sup>([维基百科][WIKI-2]; 见第二段)</sup>。
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迄今罕有研究项目提供关于更高剂量的口服雌二醇所引起的 SHBG 或游离雌二醇水平数据；不过有这么一项研究，其发现跨性别女性使用 6 mg/天剂量的口服戊酸雌二醇（大致相当于 4.5 mg/天口服雌二醇），可将 SHBG 水平升高约 3.0 倍<sup>(Dittrich et al., 2005)</sup>。依据该项目有关总和雌二醇与 SHBG 水平的数据，可以粗略计算<sup>(Mazer, 2009)</sup>，其游离雌二醇比例应该从 2.1% 左右降至 1.2%（降幅达 43%）。与此类似，有一项研究使用了口服结合雌激素（“倍美力”），将 SHBG 水平升高 2.3 倍；其也报告相较于同等剂量（即总和雌二醇水平相当）的透皮雌二醇，游离雌二醇比例（计算值）要低出 40%<sup>([Shifren et al., 2007][S07])</sup>。
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以上发现表明，在女性倾向跨性别者通常使用的剂量下，口服雌二醇会降低游离雌二醇比例，而这不容忽视。所以，即使总和雌二醇水平相当，口服雌二醇的效力可能也在某种程度上不及非口服形式。
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[90]: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1984.tb03683.x
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[91]: https://doi.org/10.1097/00042192-200007040-00006
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[92]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#First-pass_effect_and_differences_from_other_routes
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[93]: http://doi.org/10.1097/gme.0b013e31803867a
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不过需要明白，这一点尚未完全确定。在雌酮水平上，口服雌二醇要远高于非口服形式（约 5 倍）<sup>(Kuhl, 2005)</sup>，而雌酮尽管在效力上弱于雌二醇，但也有不小的、类似雌二醇的固有雌激素活性<sup>([Aly W., 2019][AW19])</sup>。目前尚不明确雌酮会在多大程度上增强雌二醇的雌激素活性（如果有的话）；不过，大幅增强的可能性很高<sup>([Pande et al., 2019][P19]; [表格][TABLE-1])</sup>。这样的话，额外的雌激素暴露量可能会弥补由口服雌二醇引起的高 SHBG 水平及较低游离雌二醇比例所造成的影响。然而，尚需更多研究来评估这一可能性。
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此外，还需要考虑到，除游离雌二醇之外，口服雌二醇引起的高 SHBG 水平应该还会降低游离睾酮比例（而且降幅会更大）。这一点尤为重要，因为对于女性倾向跨性别者，对睾酮的压制是雌二醇疗效的关键一环，也是保持较高雌二醇水平的首要正当理由。基于上述可能性，以及激素游离水平仅可代表其理论生物活性的事实，不应想当然地认为口服雌二醇不及非口服形式有效。这个问题只能让对口服和非口服雌二醇做进一步比较的临床研究来解释了。
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不过，我们必须明白，这一点并不确定。口服雌二醇的雌酮水平远比非口服雌二醇的高（约 5 倍）（ Kuhl, 2005 ），而雌酮，虽不及雌二醇有效，也有类似于雌二醇的内在雌激素活性（ [Aly W., 2019][94] ）。我们不确定，雌酮会增加多少雌二醇的雌激素活性。不管怎样，雌酮很可能会显著地增加口服雌二醇的雌激素活性（ [Pande et al., 2019][95]; [Table][96] ）。这额外的雌激素暴露可能会潜在地起到弥补更高的 SHBG 水平带来的影响及口服雌二醇导致的降低的游离雌二醇百分比的作用。不过，需要进一步的研究来评估这一可能性。另一个考虑是，口服雌二醇带来的更高的 SHBG 水平除了降低游离雌二醇的百分比外，还能用来减少游离睾酮的百分比（甚至减少的比雌二醇还多）。这一点尤为重要，因为在女性倾向跨性别者中，抑制睾酮是雌二醇的一项关键的疗效，也是使用较高雌二醇水平的首要正当理由。由于类似于这些的可能性及性激素的游离水平仅表示其理论上的生物活性这一事实，我们不能想当然地认为口服雌二醇没有非口服雌二醇有效。只有进一步的临床研究，对比口服雌二醇和非口服雌二醇，才能阐明这一问题。
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## 对女性化激素疗法的意义
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[94]: https://transfemscience.org/articles/powers-fact-check/
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[95]: https://doi.org/10.1016/j.fct.2018.12.013
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[96]: https://imgur.com/a/VItjDNS
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有些女性倾向跨性别者担心，SHBG 会相当程度地限制雌二醇效力，从而对其女性化/乳房发育过程造成阻碍。还有人声称，较高的雌二醇水平会引起 SHBG 的升高，从而会让其效力低于较低雌二醇水平。然而，即使不考虑 SHBG 的情况，这些观点也很可能有误；这是因为，较低雌二醇水平（不足 50 pg/mL）已知足以在女性化、及乳房发育方面产生完全效力——这点在经历正常或诱发的青春期的顺性别女孩<sup>([Aly W., 2020][AW20-HLFP])</sup>以及患有完全性雄激素不敏感综合征（CAIS）的、第二性征发育良好的女性身上被证实<sup>([Aly W., 2020][AW20-CAIS]; [维基百科][WIKI-3])</sup>。目前尚无证据表明，需要较高雌二醇水平以更好地促进女性化或乳房发育<sup>([Nolan & Cheung, 2020][NC20])</sup>。事实上，现有研究认为，临床上通常水平下的雌二醇（如 50-200 pg/mL）与女性倾向跨性别者的乳房发育不存在关联性<sup>([de Blok et al., 2018][B18]; [Meyer et al., 2020][M20]; [de Blok et al., 2020][B20])</sup>。这与一项观点相契合：较低的雌二醇水平便已能够确保女性化及乳房发育效果最大化。因此，因为对雌激素暴露量不足、从而使女性化效果不完全的担忧，而使用高剂量雌二醇，是没有道理的；只当在需要压制睾酮的情况下才合乎情理。
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## 对女性化激素治疗的意义
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不过，即使要深入探究 SHBG，从现有研究表明的 SHBG 在限制游离雌二醇——很可能也在限制雌二醇的生物活性——方面的作用也只能说有那么一些。在非孕期雌二醇的生理水平下，由内源性及非口服形式的雌二醇引起的 SHBG 水平及游离雌二醇比例之变化相当微小。然而，当雌二醇水平相当高时，对 SHBG 之生成的影响才会更大。妊娠期内，随着大量增多的雌二醇而上升多达 5-10 倍的 SHBG 水平，会使游离雌二醇比例降低至非孕期的 60%；但同时游离雌二醇的实际水平也会大幅上扬。而且，妊娠早期 SHBG 水平的增幅、以及游离雌二醇比例的降幅都要小于妊娠后期。
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即使在非口服形式的雌二醇疗法所能达到的雌二醇水平最高位之下，由 SHBG 引起的游离雌二醇比例之降幅应该也很有限；仅需略为提高雌二醇剂量，便可覆盖其影响。
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一些女性倾向跨性别者担心 SHBG 可能会很大地限制雌二醇生效，从而妨碍女性化和/或乳房发育。一些人甚至声称，由于 SHBG 在较高的雌二醇水平时增加，高水平的雌二醇可能没有较低水平的有效。但是，这些观念很可能都是被误导的，都没有深入了解 SHBG 。这是因为就女性化和乳房发育而言，低雌二醇水平（ <50 pg/mL ）就足以完全起效—被顺性别女孩正常的和诱导的青春期（ [Aly W., 2020][97] ）及第二性征发育良好的患完全雄激素不敏症女性证实（ CAIS ）（ [Aly W., 2020][98]; [Wiki][99] ）。现时，没有证据表明较高的雌二醇水平对女性化或乳房发育有益或不可或缺（ [Nolan & Cheung, 2020][100] ）。事实上，现有的研究表明，女性倾向跨性别者在典型治疗水平的雌二醇下（ 如 50–200 pg/mL ），雌二醇水平与乳房发育没有关联（ [de Blok et al., 2018][101]; [Meyer et al., 2020][102]; [de Blok et al., 2020][103] ）。这与在较低雌二醇水平时就已确立雌二醇在女性化和乳房发育方面能起到的最大效果的概念相一致。因此，除了女性倾向跨性别者使用较高水平的雌二醇抑制睾酮外，对于缺乏雌激素暴露而致使不完全的女性化效果的担忧是站不住脚的。
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至于口服雌二醇，其情况则与上文不同：其对 SHBG 之生成的影响较非口服形式更大，SHBG 水平也更高，从而对游离雌二醇的限制作用更大。不过，目前有关这种游离雌二醇的降低会导致口服雌二醇的活性或效力减弱的说法仅存于理论可能。从疗效而言，口服雌二醇已经证明其自身非常有效；在低剂量下，游离雌二醇比例似乎降得并不多。此外，高剂量口服雌二醇对睾酮的压制作用，似乎与非口服形式相当——尽管尚无任何直接比较以佐证<sup>([维基百科][WIKI-4]; [图表][GRAPH-2])</sup>。除压制睾酮的效果外，现有研究并未发现口服与非口服形式雌二醇在女性化、乳房发育效果等方面有任何差异<sup>([Sam S., 2020][SS20])</sup>。
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综上，在 SHBG 水平及游离雌二醇比例方面，口服与非口服形式的雌二醇应该基本不存在值得关注的疗效差别。
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[97]: https://transfemscience.org/articles/hormone-levels-female-puberty/
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||||
[98]: https://transfemscience.org/articles/cais-breast-dev-p4/
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||||
[99]: https://en.wikipedia.org/wiki/Complete_androgen_insensitivity_syndrome#Signs_and_symptoms
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||||
[100]: https://doi.org/10.1089/trgh.2020.0077
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[101]: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01927
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[102]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Meyer%20et%20al.%20(2020)%20-%20Safety%20and%20Rapid%20Efficacy%20of%20Guideline-Based%20Gender-Affirming%20Hormone%20Therapy_%20An%20Analysis%20of%20388%20Individuals%20Diagnosed%20with%20Gender%20Dysphoria.pdf
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[103]: https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa841
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SHBG 水平的升高除了会降低游离雌二醇比例之外，还会降低游离睾酮比例，降幅亦更大。这点对女性倾向跨性别者很有利。
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不过，如果我们要探究 SHBG ，研究表明，SHBG 对游离雌二醇的限制作用—这很可能是雌二醇的生物活性—相当的大。在雌二醇的非孕期生理水平内（如 <200 pg/mL ），内源的或非口服的雌二醇对 SHBG 水平和游离雌二醇百分比的影响微小。不过，非常高的雌二醇水平对 SHBG 生产的影响比正常生理水平的雌二醇要大。妊娠期间，随着雌二醇大量增加，SHBG 水平最高也增加了 5 到 10 倍，游离雌二醇百分比可能会降至非孕期的 60% 。但妊娠时，实际的游离雌二醇水平却大量地增加了。不仅如此，SHBG 水平的增加和游离雌二醇百分比的降低在妊娠早期时低于妊娠后期。即使是非口服雌二醇通常会遇到的最高值，由 SHBG 引起的游离雌二醇百分比降低通常不大。这一减少的效果很容易就被稍微大的雌二醇剂量盖过。
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总而言之，女性倾向跨性别者无需过分担心因 SHBG 升高引起的游离雌二醇比例降低的影响——无论使用口服还是非口服形式的雌二醇。
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前文只适用于非口服雌二醇，而口服雌二醇相较于非口服雌二醇而言，对 SHBG 生产的影响更大，因此口服雌二醇带来的较高的 SHBG 水平可能会造成比非口服雌二醇对游离雌二醇更明显的限制。认为这一游离雌二醇的减少相当与口服雌二醇的活性或效力的降低这种观念只是一种理论上的可能性而已。就疗效上讲，口服雌二醇已经证明其自身非常有效。低剂量的口服雌二醇下，游离雌二醇百分比降低得似乎不多。此外，虽然现时没有直接的比较，更高剂量的口服雌二醇似乎与非口服雌二醇一样，具有类似的抑制睾酮的效果。（ [Wiki][104]; [Graphs][105] ）。除了抑制睾酮外，现有的研究未曾发现口服与非口服雌二醇在效果（如乳房发育，女性化）上有任何差异（ [Sam S., 2020][106] ）。由此，口服与非口服雌二醇在 SHBG 水平和游离雌二醇百分比上的区别可能没有什么治疗意义。
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## 辅助阅读材料
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[104]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_estradiol#Effects_on_sex-hormone_levels
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[105]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Antigonadotropic_effects_of_estradiol
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[106]: https://transfemscience.org/articles/oral-vs-transdermal-e2/
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本文的辅助阅读材料[见此][SUPPL]，其中有便于估算游离雌二醇水平的电子表格及其它计算器<sup>(如 Mazer, 2009)</sup>。
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除了降低游离雌二醇百分比，增加的 SHBG 水平也降低游离睾酮百分比，甚至降得更多。这对女性倾向跨性别者有利。
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总之，女性倾向跨性别者不应该太担心因升高的 SHBG 水平而降低的游离雌二醇，不论非口服还是口服雌二醇。
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[SH]: https://zh.wikipedia.org/wiki/%E6%80%A7%E7%B1%BB%E5%9B%BA%E9%86%87
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||||
[PPB]: https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%A1%80%E6%B5%86%E8%9B%8B%E7%99%BD%E7%BB%93%E5%90%88
|
||||
[ALB]: https://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%99%BD%E8%9B%8B%E7%99%BD
|
||||
[SHBG]: https://zh.wikipedia.org/wiki/%E6%80%A7%E6%BF%80%E7%B4%A0%E7%BB%93%E5%90%88%E7%90%83%E8%9B%8B%E7%99%BD
|
||||
[H16]: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0070
|
||||
[MB88]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2469051/
|
||||
[P88]: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3072503/
|
||||
[A74]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1974.tb03298.x
|
||||
[OR78]: https://cancerres.aacrjournals.org/content/38/11_Part_2/4186.short
|
||||
[PDN81]: https://doi.org/10.1210/jcem-53-1-69
|
||||
[SF19]: https://books.google.com/books?id=67ZEDwAAQBAJ&pg=PA97
|
||||
[N08]: https://www.jle.com/10.1684/abc.2008.0259
|
||||
[DNR81]: https://doi.org/10.1210/jcem-53-1-58
|
||||
[R15]: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.08.005
|
||||
[G17]: https://doi.org/10.1210/er.2017-00025
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||||
[H17]: https://doi.org/10.1210/er.2017-00171
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||||
[KA19]: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.04.008
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## 附加素材
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[AS]: https://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%90%8C%E5%8C%96%E9%A1%9E%E5%9B%BA%E9%86%87
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[K04]: https://doi.org/10.1055/s-2004-817969
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||||
[R85]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(85)90257-2
|
||||
[K05]: https://doi.org/10.1080/13697130500148875
|
||||
[H87]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(87)91680-3
|
||||
[L90]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(90)90118-C
|
||||
[LL90]: https://doi.org/10.1016/0022-4731(90)90119-D
|
||||
[O02]: https://doi.org/10.1034/j.1600-0412.2002.810603.x
|
||||
[S89]: https://doi.org/10.1002/pros.2990140410
|
||||
[F77b]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Freymann%20et%20al.%20(1977)%20-%20Eine%20Spezifische,%20Radioimmunologisehe%20Bestimmung%20des%20Plasma%C3%B6stradiols%20ohne%20Chromatographie%20im%20Zyklus%20und%20in%20der%20Schwangersehaft%20und%20die%20Bestimmung%20des%20Freien,%20[...].pdf
|
||||
[P85]: https://doi.org/10.1210/jcem-61-5-993
|
||||
[S93]: https://doi.org/10.1530/acta.0.1290130
|
||||
[B11]: https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2011.02380.x
|
||||
[R11]: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2010.10.010
|
||||
[F13]: https://doi.org/10.1210/jc.2013-1381
|
||||
[R17]: https://doi.org/10.1080/00365513.2017.1286685
|
||||
[B00]: https://doi.org/10.1210/jcem.85.8.6740
|
||||
[G04]: https://doi.org/10.1080/13697130400012163
|
||||
[K98]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Kuhl%20(1998)%20-%20Adverse%20Effects%20of%20Estrogen%20Treatment_%20Natural%20versus%20Synthetic%20Estrogens.pdf
|
||||
[FL82]: https://doi.org/10.1530/acta.0.1010592
|
||||
[G05]: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0173
|
||||
[R05]: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0352
|
||||
[D05]: http://doi.org/10.1055/s-2005-865900
|
||||
[S08]: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2193
|
||||
[S19]: https://doi.org/10.1016/j.clgc.2019.09.019
|
||||
[B05]: https://doi.org/10.1002/cncr.20857
|
||||
[D81]: https://scholar.google.com/scholar?cluster=13814186946311677814
|
||||
[S88]: http://doi.org/10.1097/00000421-198801102-00024
|
||||
[K97]: https://doi.org/10.1007/PL00003042
|
||||
[WIKI-1]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol
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||||
[AW20-E2]: https://transfemscience.org/articles/e2-equivalent-doses/
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||||
[GRAPH-1]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Hormone_levels_during_pregnancy_in_human_females
|
||||
[T03]: https://cebp.aacrjournals.org/content/12/5/452
|
||||
[A18]: https://doi.org/10.33549/physiolres.934019
|
||||
[HAM17]: https://doi.org/10.1007/978-3-319-53298-1_15
|
||||
[MPM77]: https://doi.org/10.1016/0009-8981(77)90276-5
|
||||
[O91]: https://doi.org/10.1093/clinchem/37.5.667
|
||||
[K94]: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1994.tb02478.x
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||||
[K99]: https://doi.org/10.1007/978-3-642-60107-1_18
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||||
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||||
这篇文章的附加素材，见[此处][107]，包含一份电子表格和其他能估计游离激素的计算器（如 Mazer, 2009 ）。
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||||
[G07]: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2006.12.011
|
||||
[Z14]: https://doi.org/10.1093/humupd/dmt038
|
||||
[M07]: https://books.google.com/books?id=Ch-BsGAOtucC&pg=PA108
|
||||
[BLM93]: https://doi.org/10.1093/clinchem/39.6.936
|
||||
[S19]: https://doi.org/10.1530/EC-19-0110
|
||||
[H02]: https://doi.org/10.1172/JCI14060
|
||||
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||||
[107]: https://transfemscience.org/articles/shbg-suppl/
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||||
[R02]: https://books.google.com/books?id=6GgHpQdk8vYC&pg=PA54
|
||||
[H94]: https://doi.org/10.1016/0165-0327(94)90036-1
|
||||
[JG15]: https://books.google.com/books?id=xmLeBgAAQBAJ&pg=PA2663
|
||||
[P87]: http://doi.org/10.1055/s-2007-1011848
|
||||
[H80]: https://www.jbc.org/content/255/11/5023.short
|
||||
[T73]: https://doi.org/10.1210/jcem-37-6-873
|
||||
[F77a]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Freymann%20et%20al.%20(1977)%20-%20Plasma%20Levels%20of%20Apparent%20Free%20Estradiol%20During%20Pregnancy.pdf
|
||||
[A86]: https://doi.org/10.1677/joe.0.1040007
|
||||
[C01]: https://doi.org/10.1093/humrep/16.12.2540
|
||||
[B86]: https://doi.org/10.1093/jnci/76.6.1035
|
||||
[D87]: https://doi.org/10.1016/0002-9378(87)90126-8
|
||||
[B88]: https://doi.org/10.1038/bjc.1988.223
|
||||
[M09]: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2009.01.008
|
||||
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||||
[NHS84]: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1984.tb03683.x
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||||
[N00]: https://doi.org/10.1097/00042192-200007040-00006
|
||||
[WIKI-2]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics_of_estradiol#First-pass_effect_and_differences_from_other_routes
|
||||
[S07]: http://doi.org/10.1097/gme.0b013e31803867a
|
||||
[AW19]: https://transfemscience.org/articles/powers-fact-check/
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||||
[P19]: https://doi.org/10.1016/j.fct.2018.12.013
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||||
[TABLE-1]: https://imgur.com/a/VItjDNS
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||||
[AW20-HLFP]: https://transfemscience.org/articles/hormone-levels-female-puberty/
|
||||
[AW20-CAIS]: https://transfemscience.org/articles/cais-breast-dev-p4/
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||||
[WIKI-3]: https://en.wikipedia.org/wiki/Complete_androgen_insensitivity_syndrome#Signs_and_symptoms
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||||
[NC20]: https://doi.org/10.1089/trgh.2020.0077
|
||||
[B18]: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01927
|
||||
[M20]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Meyer%20et%20al.%20(2020)%20-%20Safety%20and%20Rapid%20Efficacy%20of%20Guideline-Based%20Gender-Affirming%20Hormone%20Therapy_%20An%20Analysis%20of%20388%20Individuals%20Diagnosed%20with%20Gender%20Dysphoria.pdf
|
||||
[B20]: https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa841
|
||||
[WIKI-4]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_estradiol#Effects_on_sex-hormone_levels
|
||||
[GRAPH-2]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Antigonadotropic_effects_of_estradiol
|
||||
[SS20]: https://transfemscience.org/articles/oral-vs-transdermal-e2/
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||||
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||||
[SUPPL]: https://transfemscience.org/articles/shbg-suppl/
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