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雌二醇片（诺坤复）说明书 1000 本文为丹麦诺和诺德公司的 Estrofem 药品（2 mg）说明书翻译。
诺坤复
Estrofem
雌二醇片
/misc/estrofem

译者按： 本文为丹麦诺和诺德公司的 Estrofem 药品（2 mg）说明书翻译。 说明书原文：https://medicarcp.com/website/pdf/pils/2043%20-%20en.pdf (archive)

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

品名

Estrofem® 2 mg 包衣片

本品成分

每片含雌二醇 2 mg（以半水合雌二醇的形式）。
辅料成分：

  • 半水合乳糖
  • 玉米淀粉
  • 羟丙基纤维素
  • 滑石
  • 硬脂酸镁

包衣成分：

  • 羟丙甲纤维素
  • 滑石
  • 二氧化钛（E171）
  • 聚乙二醇 400
  • 酸性靛蓝（E132）

性状

本品为蓝色圆形包衣片，两面凸起，刻有“NOVO 280”字样。直径 6 mm。

生产企业

Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denmark

适应症

本品用于已绝经妇女的激素替代治疗（HRT），缓解雌激素缺乏相关症状。
本品用于对其它预防骨质疏松用药不耐受或有禁忌的已绝经妇女，预防骨质疏松。
本品尤其适用于已切除子宫、无需雌激素—孕激素联合治疗的妇女。

本品用于年龄超 65 岁的妇女时，疗效较有限。

用法用量

本品是一种仅含雌激素的产品，用于激素替代。本品每日口服一片，无需中断服药。
开始或恢复更年期症状的治疗时，应使用作用时间最短的最低有效剂量。（参见“[注意事项]({{< ref "#precautions" >}})”）
如三个月后疗效不佳，可加大本品剂量；或者，如耐受性不足，可减小本品剂量。
预防骨质流失通常仅需每日服用 1 - 2 mg 雌二醇；更高剂量并不常用于骨质疏松的长期预防。

无子宫的妇女可于任意日期开始服用本品。
有子宫但处于闭经状态、且正接受序贯 HRT 治疗的妇女，如改用本品治疗，可在月经出血第 5 天开始服用，且须在至少 12 - 14 天内与一种孕激素合用。
正接受连续 HRT 联合治疗的妇女，如改用本品治疗，可于任意日期开始服用；同时加用一种合成孕激素。
其中，孕激素的类型与剂量应确保可充分抑制由雌激素引起的子宫内膜增生。（参见“[注意事项]({{< ref "#precautions" >}})”）

如漏服本品，应尽早补服，且不应超过 12 小时；如超过 12 小时仍未服，则不应再行补服。有子宫的妇女漏服本品可能导致经间期出血和点状出血的可能性升高。

不建议已切除子宫的妇女加用孕激素（有子宫内膜异位症确诊史者除外）。

禁忌症

  • 现有或疑似乳腺癌，或有既往史
  • 现有或疑似恶性雌激素依赖性肿瘤（如子宫内膜癌），或有既往史
  • 未确诊的阴道出血
  • 未处理的子宫内膜增生
  • 静脉血栓栓塞（包括深静脉血栓形成、肺栓塞），或有既往史
  • 血栓形成性疾病（如蛋白 C、蛋白 S 或抗凝血酶缺陷）（见“[注意事项]({{< ref "#precautions" >}})”）
  • 活动性动脉血栓性疾病（如心绞痛、心肌梗塞），或有近期确诊史
  • 急性肝脏疾病，或有既往史（在肝功能指标恢复正常之前）
  • 对本品任意成分过敏
  • 卟啉症

注意事项

HRT 仅用于治疗严重影响生活质量的绝经后症状。
在所有病例中，至少每年应慎重考虑 1 次相对风险和收益。只有在收益大于风险时，才应继续进行 HRT 治疗。
关于过早绝经妇女（由卵巢衰竭或手术引起）使用 HRT 的经验有限，故其风险的可用数据有限。虽然在年轻女性患者中的相对风险较低，但相对于老年女性患者而言，年轻女性患者的收益-风险关系可能更有利。

医学检查/跟踪

在开始或恢复激素补充治疗前，必须采集患者完整的个人病史和家族史。应根据这些医学史以及该药物的禁忌症和使用警告进行体检（包括盆腔和乳房）。
建议在治疗期间进行定期检查。
必须根据女性患者的风险状态确定检查频率和类型。
必须告知女性患者，出现哪些乳房改变时必须报告医师或护士（参见下文的“乳腺癌”)。应根据现行常规临床实践和个体患者临床需要进行乳腺 X 线等影像学检查。

需要进行监测的情況

如果目前存在或既往存在以下状况或疾病之一或在妊娠期间或既往激素治疗期问加重，则应对患者进行密切监测。
应当注意，在本品治疗期间，下列状况或疾病之一可能发生或加重：

  • 平滑肌瘤（子宫肌瘤）或子宫内膜异位症
  • 血栓栓塞危险因素（参见下文）
  • 雌二醇依赖性肿瘤的危险因素，例如一级亲属患有乳腺癌
  • 高血压
  • 肝脏疾病（例如肝腺瘤）
  • 糖尿病伴或不伴血管损害
  • 胆石症
  • 偏头痛或（严重）头痛
  • 系统性红斑狼疮（SLE）
  • 子宫内膜增生病史（参见下文）
  • 癫痫
  • 哮喘
  • 耳硬化

立即停止治疗的原因

如果患者有禁忌症或出现以下状况，应立即停止治疗：

  • 黄疸或肝功能恶化
  • 严重的血压升高
  • 新发的偏头痛型头痛
  • 妊娠。

子宫内膜增生和癌症

在具有完整子宫的女性患者中，当长期进行雌二醇单药治疗后，子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险增加。根据用药持续时问和雌二醇的剂量水平，使用雌二醇单药冶疗女性患者子宫内膜癌的增加风险是不接受 HRT 治疗女性患者的 2 至 12 倍（参见“[不良反应]({{< ref "#undesirable-effects" >}})”）。停止治疗后，至少在 10 年内风险仍然很高。
在子宫完整的女性患者中，每个周期至少 12 天接受额外孕激素周期性给药弥补了雌二醇单药治疗相关的子宫内膜病变的风险。

在治疗的前几个月，子宫完整的患者可出现突破性出血和点滴状出血。如果在治疗期间出现此类出血，或者在治疗结束后持续出血，应确定出血原因，包括进行子宫内膜组织活检以排除子宫内膜病变。

无对抗雌二醇刺激可导致癌前病变或子宫内膜异位症残留灶出现恶性转化。因此，在因子宫内膜异位症接受子宫切除术以及有残留子宫内膜异位症的患者中，建议在雌二醇补充疗法中添加孕激素。

乳腺癌

有研究结果表明，接受雌二醇—孕激素联合使用 HRT 或仅接受雌二醇制剂 HRT 的女性患者，其罹患乳腺癌的总体风险增加（风险取决于接受 HRT 的时长）。

妇女健康倡议研究（WHI 研究）表明已切除子宫的女性患者接受雌二醇单药治疗时，罹患乳腺癌的风险未增加。观察性研究通常发现，在接受雌二醇单药治疗的女性患者中，其诊断为乳腺癌的风险略微增加，但低于接受雌激素—孕激素联合治疗的风险（参见“[不良反应]({{< ref "#undesirable-effects" >}})”）。
当接受治疗约 3 年后，风险的额外增加值变得明显；但结束治疗后风险在数年内回落至基线（至多 5 年）。

HRT，尤其是雌二醇和孕激素联合治疗，导致乳房 X 线检查中乳腺密度增加，这可能会对乳腺癌影像学诊断产生不利影响。

卵巢癌

卵巢癌远比乳腺癌罕见。在长期使用雌激素制剂单药治疗（至少 5 - 10 年）后，风险有些微增长（参见“[不良反应]({{< ref "#undesirable-effects" >}})”）。
包括 WHI 研究在内的其他一些研究表明，当使用联合 HRT 时，同等风险相当或略低（参见“[不良反应]({{< ref "#undesirable-effects" >}})”）。

静脉血栓栓塞

  • HRT 与静脉血栓栓塞（VTE）风险增加 1.3 至 3 倍相关，尤其是深静脉血栓形成和肺栓塞。相对于后续治疗而言，在接受 HRT 治疗的第一年内更可能发生 VTE（参见“[不良反应]({{< ref "#undesirable-effects" >}})”）。
  • 已知具有易栓症的患者罹患 VTE 的风险增加。HRT 可增加此类风险，因此 VTE 患者禁用（参见“[禁忌症]({{< ref "#contraindications" >}})”）。
  • VTE 的一般危险因素包括雌二醇的使用、年老、大手术、长期固定、严重超重（BMI > 30kg/m2）、妊娠/产后期间、系统性红斑狼疮（SLE）和癌症。尚未对静脉曲张在静脉血栓栓塞中可能的作用达成一致。
  • 与所有术后患者相似，必须考虑术后预防措施。如果选择性手术后建议延长制动时间，则建议在术前停用激素补充治疗 4 至 6 周。在女性患者完全恢复活动前，不应恢复治疗。
  • 考虑对无个人 VTE 病史但一级亲属在较低年龄出现 VTE 病史的女性患者进行易栓症筛查。应在筛查前告知患者该程序并不是确定性的（仅确定导致易栓症的部分缺陷）。如果检测到血栓形成性缺陷且在患者亲属中已知具有血栓形成，或者检测到重度缺陷（例如抗凝血酶、蛋白 S 或蛋白 C 缺陷或联合缺陷），则禁用 HRT。
  • 对于长期接受抗凝剂治疗的患者，应在使用 HRT 之前慎重考虑风险—收益关系。
  • 如果在启动激素补充治疗之后静脉血栓栓塞进展，则必须停药。如果患者出现血栓栓塞的可能症状（尤其是腿部痛性肿胀、突发性胸痛、呼吸急促），必须立即联系医生。

冠心病（CAD）

随机化对照研究无证据表明雌二醇—孕激素联合 HRT 或雌二醇单药 HRT 能防止女性患者出现心肌梗死，而与该类患者是否具有冠心病无关。

随机对照研究并未表明在已切除子宫的患者中，接受雌二醇单药治疗导致其冠心病风险增加。

缺血性卒中

雌二醇和孕激素联合治疗以及雌二醇单药治疗与缺血性卒中风险增加至 1.5 倍相关。
相对风险与绝经年龄和绝经时间无关。但是由于卒中基本风险的年龄依赖性高，因此接受 HRT 治疗女性患者的整体卒中风险随年龄增加（参见“[不良反应]({{< ref "#undesirable-effects" >}})”）。

其它疾病

雌激素可导致液体潴留；因此，心功能或肾功能不全患者必须接受密切监测。

已患有高甘油三酯血症的女性在接受雌二醇单药治疗或雌二醇—孕激素补充治疗期间必须接受密切监测，因为据报告在雌二醇治疗期间出现血浆甘油三酯显著升高导致胰腺炎的罕见病例。

雌二醇可增加甲状腺素结合球蛋白（TBG）的浓度，从而导致总循环甲状腺激素水平升高——根据蛋白结合碘（PBI）水平、T4 水平（使用柱分离法或放射免疫分析法）或 T3 水平（放射免疫分析法）进行测定。
T3 树脂摄取量下降，反映了 TBG 水平升高。游离 T3 和 T4 浓度未发生变化。
其它结合蛋白，例如肾上腺皮质激素结合球蛋白（CBG）和性激素结合球蛋白（SHBG）的血清水平可能升高，可导致循环皮质激素/性激素水平升高。游离或生物学活性激素浓度保持不变。
其他血浆蛋白水平可能升高（血管紧张素原/肾素底物、α1-抗胰蛋白酶、血浆铜蓝蛋白）。

HRT 无法改善认知能力。有证据表明在年龄超过 65 岁，持续接受联合治疗或雌二醇单药治疗 HRT 的女性患者中，可疑痴呆风险增加。

本品含有乳糖水合物。具有罕见遗传性半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖—半乳糖吸收障碍的患者不得服用本品。

药物及其它形式的相互作用

联合使用可代谢药物，尤其是细胞色素酶 P450 可增加雌二醇的代谢。这些药物成分包括抗惊厥药物（例如：巴比妥类药物、苯妥英、卡马西平）和抗生素（例如：利福平、利福布汀、奈韦拉平、依法韦仑）。
这类酶的强效抑制剂：利托那韦与奈非那韦等，与甾体激素合用时则表现出相反的效力。
含圣约翰草（贯叶连翘）的草本制品会增加雌激素的代谢。
在临床上，雌二醇代谢增加可导致激素活性减退以及子宫出血特征改变。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期间禁用本品。如在服用本品期间发生妊娠，应立即停止治疗。
至今为止大规模流行病学研究显示，妊娠期意外服用雌激素，未造成胎儿致畸作用或毒性。

哺乳期间禁用本品。

对驾驶和机械操作能力的影响

未发现本品对驾驶和机械操作能力有何影响。

不良反应

临床试验中，有不足 10% 的患者报告有药物不良反应。其中最常见的有：乳房紧张/乳房疼痛、腹痛、水肿与头痛。
另外，还有一些不良反应由上市后的使用者自发报告，并被判定可能与本品有关。这些自发报告的不良反应发生率极低（< 1/10,000，或“不详”——即无法依据现有数据估计）。上市后报告常被低估，尤其是有关公认的、却轻微的药物不良反应的报告。应对此类不良反应的发生率进行解释。
以下列出来自临床试验和上市后报告的各不良反应，频率分为：

  • 常见（≥ 1/100，< 1/10）
  • 不常见（≥ 1/1,000，< 1/100）
  • 频率不详（上市后报告）
系统器官分类,常见,不常见,频率不详
免疫系统疾病,,,过敏反应
精神病类,抑郁症,,
神经系统疾病,头痛,,偏头痛加重\n卒中\n眩晕\n抑郁
眼部疾病,,视觉障碍,
血管疾病,,静脉血栓,
胃肠道疾病,腹痛、恶心,消化不良\n呕吐\n气胀,腹泻
肝胆疾病,,胆石症,
皮肤和皮下组织疾病,,皮疹\n荨麻疹,脱发
肌肉骨骼和结缔组织疾病,腿部痉挛,,
生殖系统和乳房疾病,乳房发紧感和疼痛\n乳房增大,,阴道不规律出血<sup>(1)</sup>
全身疾病和给药部位症状,水肿,,
调查资料,体重增加,,高血压

以下为其它雌激素治疗引起的不良反应报告：

  • 心绞痛、冠心病
  • 静脉血栓形成（深腿部或盆腔静脉血栓、肺栓塞）
  • 胆囊疾病
  • 皮肤和皮下组织疾病：黄褐斑、多形性红斑、结节性红斑、血管性紫癜、瘙痒
  • 阴道念珠菌感染
  • 良性与恶性雌激素依赖性肿瘤，如子宫内膜癌（参见“[注意事项]({{< ref "#precautions" >}})”）、子宫内膜增生、子宫纤维瘤增大(1)
  • 失眠
  • 癫痫
  • 未特指的性欲障碍
  • 哮喘加重
  • 疑似痴呆（参见“[注意事项]({{< ref "#precautions" >}})”）

注：(1) 对于未切除子宫的妇女。

乳腺癌风险

使用雌二醇单药治疗患者乳腺癌的风险增加低于雌二醇—孕激素联合治疗患者。
风险水平取决于治疗持续时间（参见“[注意事项]({{< ref "#precautions" >}})”）。
大型随机安慰剂对照研究（WHI 研究）的结果和大型前瞻性流行病学研究的荟萃分析，列出了绝对风险的估计值。

百万女性研究：HRT 治疗 5 年后乳腺癌额外风险

  • 年龄范围
    • 50 - 65 岁
  • 每 1,000 例从未接受过 HRT 治疗的女性观察 5 年的乳腺癌发生例数(1)
    • 13.3 例
  • 相对风险(2)
    • 雌激素单药治疗：1.2
    • 雌激素—孕激素联合治疗：1.6
  • 每 1,000 例接受 HRT 治疗的女性用药 5 年相比未用药人群乳腺癌发生例数的额外增加数（95% 可信区间）
    • 雌激素单药治疗：1 - 2（0 - 3）
    • 雌激素—孕激素联合治疗：6（5 - 7）

(1) 取自发达国家的基线发生率。
(2) 总和风险率。该风险率并非恒定，随用药时长增加。
请注意：由于不同欧盟国家的乳腺癌基线发生率不同，乳腺癌额外增加的例数也成比例变化。

美国 WHI 研究：HRT 治疗 5 年后乳腺癌额外风险

  • 年龄范围：50 - 79 岁
  • 使用安慰剂治疗 5 年 1,000 例女性的乳腺癌发生例数
    • 雌激素单药治疗（CEE）：21 例
    • 雌激素-孕激素联合治疗（CEE + MPA）#：17 例
  • 相对风险（95% 可信区间）
    • 雌激素单药治疗（CEE）：0.8 (0.7 - 1.0)
    • 雌激素-孕激素联合治疗（CEE + MPA）#：1.2 (1.0 + 1.5)
  • 使用 HRT 冶疗 5 年每 1,000 例女性相比安慰剂人群乳腺癌发生例数的额外增加数（95% CI）
    • 雌激素单药治疗（CEE）：-4 (-6 - 0) *
    • 雌激素-孕激素联合治疗（CEE + MPA）#：+4 (0 - 9) *

* WHI 在子宫切除女性患者中进行，该研究表明乳腺癌风险并未增加。
# 当分析仅限于研究开始前未使用 HRT 的女性患者时，治疗 5 年内风险似乎并未增加。5 年后，风险高于未经治疗女性。

子宫内膜癌风险

在未使用 HRT 具有完整子宫的女性患者中，每 1000 例中有 5 例被诊断为子宫内膜癌。
在未进行子宫切除的女性患者中，不建议接受雌激素单药治疗，因为雌激素可增加子宫内膜癌风险（参见“[注意事项]({{< ref "#precautions" >}})”）。
根据雌激素单药治疗持续时间和雌激素剂量，流行病学研究中年龄介于 50 岁至 65 岁的患者，每 1000 例中有 5 至 55 例额外子宫内膜癌病例。
每个周期至少 12 天将孕激素加入到雌激素单药治疗中可预防风险增加。在百万女性研究中，使用联合（序列或连续）HRT 治疗 5 年并未增加子宫内膜癌风险（相对风险率为 1.0，95% 可信区间：0.8 - 1.2）。

卵巢癌风险

长期使用雌激素单药治疗或雌激素联合孕激素补充治疗与卵巢癌诊断风险的轻微增加相关。百万女性研究中，HRT 治疗 5 年后每 2,500 人有一例额外的卵巢癌病例。

静脉血栓栓塞风险

HRT 与静脉血栓栓塞（VTE）风险增加 1.3 - 3 倍相关，例如：在接受 HRT 治疗的患者中，腿部或骨盆深静脉血栓形成或肺栓塞增加。
与随后几年相比，在治疗的第一年更可能发生此类事件（参见“[注意事项]({{< ref "#precautions" >}})”）。
WHI 研究关于静脉血栓栓塞的研究结果如下：

WHI 研究：HRT 治疗 5 年后 VTE 额外风险

疗法,年龄范围,5 年内安慰剂组每 1000 例\n女性患者中的发生率,相对风险（95%可信区间）,接受 HRT 治疗 5 年后\n1000 例患者中的额外病例
口服雌激素单药治疗*,50-59,7,1.2 (0.6-2.4),1 (-3 - 10)
雌激素—孕激素口服联合治疗,50-59,4,2.3 (1.2-4.3),5 (1 - 13)

* 在进行子宫切除的女性患者中进行研究

冠心病风险

在年龄超过 60 岁接受雌激素-孕激素联合治疗 的患者中，冠心病的风险略微增加（参见“[注意事项]({{< ref "#precautions" >}})”）。

缺血性卒中风险

在接受雌二醇单药治疗或雌二醇—孕激素联合治疗的患者中，缺血性卒中风险增加至多 1.5 倍。
接受 HRT 治疗患者的出血性卒中风险并未增加。
该相对风险与年龄和使用持续时间相关。
由于基线风险具有较高的年龄依赖性，使用 HRT 女性患者的总体风险随年龄增加（参见“[注意事项]({{< ref "#precautions" >}})”）。

WHI 联合研究：HRT 治疗 5 年后缺血性卒中额外风险 *

  • 年龄范围：50 - 59 岁
  • 5 年内安慰剂组每 1,000 例女性患者中的发生率：8
  • 相对风险（95% CI）：1.3 (1.1 - 1.6)
  • 接受 HRT 治疗 5 年后 1,000 例患者中的额外病例：3 (1 - 5)

* 未对缺血性和出血性卒中进行区分。

药物过量

用药过量可能导致一些患者出现恶心和呕吐症状。不存在特效抗毒剂，应对症治疗。

药理毒理

药效学特性

药物治疗组：天然和半合成雌激素，单方制剂
ATC 代码：GO3CA03

本品活性成分：人工合成的 17β-雌二醇，与人体内源性分泌的雌二醇具有相同的生化特性。其可弥补更年期妇女的雌激素分泌减少，减轻更年期症状。
治疗数周后，更年期症状得到缓解。
雌激素可避免因绝经或切除卵巢导致的骨质流失。更年期雌激素缺乏与骨吸收的增加、骨质的流失相关。雌激素对骨密度的保护作用与剂量相关。如持续进行 HRT，保护作用会一直维持。当 HRT 中止时，骨量降低的速度与未治疗的绝经妇女相仿。WHI 试验与荟萃分析试验的证据显示，妇女（多为健康）使用雌激素单药 HRT 或雌激素—孕激素联合 HRT，可降低骨盆、脊椎及其它骨质疏松性骨折的风险。HRT 可能也对低骨密度和/或确诊骨质疏松的妇女有保护作用，但证据有限。

一项两年期随机双盲安慰剂对照试验评价了本品对骨密度的保护作用（受试者 166 人，其中 41 人服用 1 mg 本品，42 人服用 2 mg 本品）。与安慰剂组相比，本品 1 mg 及 2 mg 片剂显著减少了腰椎和骨盆的骨质流失。本品 1 mg 与 2 mg 与安慰剂组相比，在骨密度变化率上的差异如下：

  • 腰椎
    • 1 mg：4.3%
    • 2 mg：5.3%
  • 股骨颈
    • 1 mg：4.0%
    • 2 mg：3.9%
  • 治疗 2 年后的转子
    • 1 mg：3.3%
    • 2 mg：3.2%

服用 1 mg 及 2 mg 本品的妇女，腰椎部位维持或增加骨密度的比例分别为 61% 和 68%。

药代动力学特性

微粉化的 17β-雌二醇口服后吸收迅速。
服用 2 mg 本品后，在经肠道吸收和首次通过肝脏的过程中被强烈代谢；6 小时内，血药浓度达到最高，约为 44 pg/mL（范围 30-53 pg/mL）。17β-雌二醇的半衰期约为 18 小时。
在血液中，雌二醇与白蛋白和性激素结合球蛋白（SHBG）结合，结合比例分别为 61% 和 37%；未结合的比例仅有约 1-2%。

17β-雌二醇主要在肝脏及肠道代谢，但也在靶器宫代谢。这些过程包括雌酮、儿茶酚雌激素及数种雌激素硫酸盐、葡萄糖醛酸化物轭合物的形成，这些物质的雌激素活性明显降低，或甚至无雌激素活性。

一定量的雌二醇可以分泌到胆汁中，进入所谓的肝肠循环，而被重新羟化并吸收。
其主要以无生物活性的代谢物形式从尿液中排出。

临床前安全性资料

雌二醇的毒理特征已为人所熟知。除了已经包含在其它部分的资料外，目前不再有可提供给处方医师的临床前资料。

配方禁忌

尚不明确。

贮藏事项

30°C 以下贮存。请勿冷冻。

包装

每盒一板或三板，每板 28 片，有日期标识。
药板由以下三部分构成：

  • 基板：不透明染色聚丙烯；
  • 圆形顶盖：透明聚苯乙烯；
  • 中央拨钮：不透明染色聚苯乙烯。

并非所有包装形式均可上市。

废物处置事项

应遵照当地要求处置任何未使用产品或废品。

使用指引：如何使用日期型包装

  1. 设置日期： 转动内盘，将本日日期指向取药口。
  2. 取出首日用药： 揭开取药口的塑料片，倒出第一份药片。
  3. 每日转动外盘： 第二天，按箭头顺序将透明转盘转动一格，倒出下一份药片。记住每日仅服用一片。 只有在位于取药口的药片取出过后，方可转动转盘。

Estrofem® 为瑞士 Novo Nordisk FemCare AG 的注册商标。
© 2013
Novo Nordisk A/S