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title: 醋酸甲羟孕酮（Provera）说明书
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weight: 1000
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description: 本文为美国辉瑞公司的醋酸甲羟孕酮（Provera）说明书翻译。
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keywords: [醋酸甲羟孕酮, MPA, Provera]
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aliases: /misc/provera
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**译者按：** 本文为美国辉瑞公司的醋酸甲羟孕酮（Provera）说明书翻译。说明书原文：<https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/011839s083lbl.pdf>
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修订日期：2024 年 2 月\
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**请仔细阅读说明书并在医师指导下使用**
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</section>
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# PROVERA® {#brand1}
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#### （醋酸甲羟孕酮片，USP） {#name1}
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## 警告：雌激素—孕激素联合治疗相关的心血管疾病风险、乳腺癌风险和疑似痴呆风险 {#boxed-warning}
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> **心血管疾病风险和疑似痴呆风险**
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雌激素—孕激素联合治疗不得用于预防心血管疾病或痴呆。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”、“[警告事项 - 心血管疾病]({{< ref "#cardiovascular-disorders" >}})”和“[疑似痴呆风险]({{< ref "#probable-dementia" >}})”
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“女性健康倡议”（WHI）雌激素、孕激素复方研究报告，绝经后妇女（50～79 岁）接受口服结合雌激素（CE，0.625 mg/天）、醋酸甲羟孕酮（MPA，2.5 mg/天）联合治疗 5.6 年后，其深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）、卒中与心肌梗塞（MI）患病风险较安慰剂组有所提高。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”和“[警告事项 - 心血管疾病]({{< ref "#cardiovascular-disorders" >}})”
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WHI 附属认知研究（WHIMS）的雌激素、孕激素复方子研究报告，绝经后妇女（65 岁或以上）接受 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg）联合治疗 4 年后，其出现疑似痴呆的风险较安慰剂组有所增长。尚不清楚该结果是否对较年轻的绝经后妇女适用。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”“[警告事项 - 疑似痴呆风险]({{< ref "#probable-dementia" >}})”和“[注意事项 - 老年用药]({{< ref "#geriatric-use" >}})”
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> **乳腺癌风险**
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WHI 雌激素合并孕激素研究表明，浸润性乳腺癌的患病风险也有所增长。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”和“[警告事项 - 恶性肿瘤 - 乳腺癌]({{< ref "#breast-cancer" >}})”。
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对于其他剂量下的 CE、MPA 和其它给药形式的雌激素与孕激素制剂，尽管缺乏可比数据支持，但应视为同样具有上述风险。
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将孕激素与雌激素合用时，应按每名患者的情况，在确保疗效、控制风险的前提下，以最小有效剂量、最短使用时长开出。
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## 简介 {#description}
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本品含有醋酸甲羟孕酮，一种孕酮衍生物。
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- 性状：白色至类白色微晶粉末，无臭，空气中性状稳定
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- 熔点：200～210°C
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- 可溶性：溶于氯仿，易溶于丙酮、二氧六环，稍溶于乙醇、甲醇，微溶于乙醚，不溶于水。
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- 化学名称：17-(乙酰氧基)-6-甲基-(6α)-孕甾-4-烯-3,20-二酮
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- 化学结构式：见下
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- *CAS：71-58-9*
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{{< figure src="https://structimg.guidechem.com/11/23/442.png" width="50%" >}}
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本品每片含醋酸甲羟孕酮 2.5 mg、5 mg 或 10 mg，供口服。
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### 非活性成分 {#inactive-ingredients}
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> 2.5 mg 片剂
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以下二者之一：
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- 硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、山梨酸、蔗糖、滑石、FD&C No.6 黄色色素
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- 硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、蔗糖、滑石、FD&C No.6 黄色色素
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> 5 mg 片剂
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以下二者之一：
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- 硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、山梨酸、蔗糖、滑石
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- 硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、蔗糖、滑石、FD&C No.2 靛蓝色素
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> 10 mg 片剂
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以下二者之一：
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- 硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、山梨酸、蔗糖、滑石
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- 硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、蔗糖、滑石
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## 药理毒理 {#clinical-pharmacology}
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在内源性雌激素充足的妇女中，经口服或非肠胃途径给予推荐剂量的醋酸甲羟孕酮（MPA），可将处于增生态的子宫内膜转化为分泌态。其被指出具有雄激素/促合成代谢作用，但可以确定缺乏明显的雌激素活性。非肠胃途径的 MPA 可抑制促性腺激素产生，从而阻止卵泡成熟和排卵；但现有资料指出，如将口服作为唯一途径，并以通常推荐剂量给予 MPA，则上述效果不会发生。
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### 药代动力学特性 {#pharmacokinetics}
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一项研究中，有 20 名绝经后妇女空腹单次给予本品 2.5 mg 八片，或本品 10 mg 两片，此后测定 MPA 的药代动力学。另一项研究中，有 30 名绝经后妇女每日空腹给予本品 10 mg 一片，持续七日，期间就 MPA 稳态药代动力学进行测定。两项研究均以经认证的气相色谱—质谱法（GC-MS）测定血清 MPA 含量。
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单次和多次给药时的 MPA 药代动力学计算值有较大个体差异，详见表一。
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**「表一」** 醋酸甲羟孕酮的药代动力学参数平均值（标准差）
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| | 剂量 | 血药浓度峰值<br>C<sub>max</sub> (ng/mL) | 血药达峰时间<br>T<sub>max</sub> (h) | 总暴露剂量<br>AUC<sub>0-∞</sub> (ng·h/mL) | 清除半衰期<br>t<sub>1/2</sub> (h) | 分布容积<br>Vd/f (L) | 清除率<br>CL/f (mL/min) |
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| **单次** | **2 × 10 mg** | 1.01 (0.599) | 2.65 (1.41) | 6.95 (3.39) | 12.1 (3.49) | 78024 (47220) | 64110 (42662) |
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| **单次** | **8 × 2.5 mg** | 0.805 (0.413) | 2.22 (1.39) | 5.62 (2.79) | 11.6 (2.81) | 62748 (40146) | 74123 (35126) |
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| **多次** | **10 mg**<br>\* 用药 7 日后 | 0.71 (0.35) | 2.83 (1.83) | 6.01 (3.16) | 16.6 (15.0) | 40564 (38256) | 41963 (38402) |
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> **A. 吸收**
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尚未就人体中 MPA 的绝对生物利用度进行具体研究。口服后，MPA 自胃肠道被快速吸收，浓度于 2～4 小时后达到峰值。
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随餐服用本品可提高 MPA 的生物利用度。饭前或饭后立即服用本品 10 mg，导致 MPA C<sub>max</sub> 增加 50～70%、AUC 增加 18～33%。食物不改变 MPA 的半衰期。
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> **B. 分布**
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MPA 约有 90% 与蛋白结合，其中大多结合于白蛋白；MPA 不会与性激素结合球蛋白结合。
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> **C. 代谢**
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口服后 MPA 在肝脏内迅速代谢，代谢形式为羟化，此后继续参与结合并从尿液清除。
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> **D. 排泄**
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大多数 MPA 代谢物以葡萄糖醛酸结合物的形式从尿液排出；少部分以硫酸盐的形式排出。
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> **E. 特殊人群中的药代动力学**
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**肝功能不全：**\
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MPA 几乎经肝脏代谢被迅速清除。在 14 名重度肝脏疾病患者中，MPA 的清除特性有明显改变（清除率下降）。在脂肪肝患者中，给予 MPA 10 mg 或 100 mg 之后，24 小时经尿液排出的 MPA 原形占摄入量比值平均分别为 7.3% 和 6.4%。
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**肾功能不全：**\
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尚未就肾功能不全对本品药代动力学之影响进行研究。
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> **F. 药物相互作用**
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醋酸甲羟孕酮（MPA）的体外代谢主要由 CYP3A4 介导的羟化过程进行。尚未就 CYP3A4 诱导剂或抑制剂对 MPA 的临床作用，进行特异性药物相互作用研究。CYP3A4 诱导剂/抑制剂可能会影响 MPA 的代谢。
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## 临床研究结果 {#clinical-studies}
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### 本品对子宫内膜的影响 {#effects-on-endometrium}
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一项为期三年的双盲安慰剂对照研究中，年龄 45～64 岁、未切除子宫的 356 名绝经后妇女被随机分配到安慰剂组（119 人）、结合雌激素 0.625 mg 单药治疗组（*CE 单药治疗组*，119 人）或结合雌激素 0.625 mg 序贯合并本品 10 mg 治疗组（*联合治疗组*，118 人）；结果显示，联合治疗组的子宫内膜增生风险较 CE 单药治疗组有所降低。详见表二。
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**「表二」** 治疗三年后，子宫内膜活检结果较基线改变的人数（占比）\*
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| 组织学检查结果 | 安慰剂<br>(n=119) | CEE<br>(n=119) | PROVERA + CEE<br>(n=118) |
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| 正常/未增生（%） | 116 (97) | 45 (38) | 112 (95) |
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| 单调（囊性）增生 （%） | 1 (1) | 33 (28) | 4 (3) |
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| 复合（腺瘤样）增生 （%） | 1 (1) | 27 (22) | 2 (2) |
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| 异型改变 （%） | 0 | 14 (12) | 0 |
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| 腺癌形成 （%） | 1 (1) | 0 | 0 |
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\* 含极端异常结果\
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CEE = 结合马雌激素 0.625 mg/天\
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PROVERA = 醋酸甲羟孕酮片 10 mg/天，连续 12 日
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</section>
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另一项为期一年的研究中，832 名 45～65 岁绝经后妇女在 28 日内给予结合雌激素 0.625 mg/天，其中第 15～28 日不加用本品（CE 单药治疗组）、或序贯加用本品 5 mg 或 10 mg（联合治疗组）。相较 CE 单药治疗组，联合治疗组具有明显更低的增生比例。详见表三。
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**「表三」** 治疗一年后，受试妇女发生子宫内膜增生的人数（占比）
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| | CEE<br>(n=283) | MPA 5 mg + CEE<br>(n=277) | MPA 10 mg + CEE<br>(n=272) |
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| 囊性增生 （%） | 55 (19) | 3 (1) | 0 |
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| 无异型改变的腺瘤样增生 | 2 (1) | 0 | 0 |
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CEE：结合马雌激素 0.625 mg/天，以 28 日为一周期\
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MPA：醋酸甲羟孕酮，序贯用于周期第 15～28 日
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</section>
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### 美国“妇女健康倡议”研究结果 {#womens-health-initiative-studies}
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美国“妇女健康倡议”（WHI）研究招募约 27000 名绝经后妇女（大多健康）参与两项子研究，以评定口服 CE（0.625 mg/天）单药治疗或与 MPA（2.5 mg/天）联合治疗在对某些慢性疾病的作用上，相较安慰剂有何风险及收益。\
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治疗中的主要终点为冠心病（CHD，分为非致命性心梗、静息性心梗和心梗猝死）发生；治疗中的主要不良结局为浸润性乳腺癌。研究还记录初次发生 CHD、浸润性乳腺癌、卒中、PE、子宫内膜癌（仅限 CE 合并 MPA 的子研究）、结直肠癌、髋骨骨折或非上述原因导致的死亡的人数，作为“总发病率”（*global index*）。两项子研究均未评定 CE 单药或 CE、MPA 复方对围绝经期症状的作用。
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> **WHI 雌激素—孕激素复方研究**
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WHI 雌激素—孕激素复方研究被提前中止。平均治疗并跟踪 5.6 年后，观察到“总发病率”所列事件中的浸润性乳腺癌及心血管事件风险增加，以至大于预期收益，触发预设的中止条件。治疗组“总发病率”所列事件的绝对风险率每万人·年增加 19 例。
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对 CE、MPA 联合治疗组妇女平均跟踪 5.6 年后，在 WHI“总发病率”所列事件中，以下事件的绝对风险率有统计意义地明显变化：
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- CHD 事件：每万人·年增加 7 例
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- 卒中：每万人·年增加 8 例
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- PE：每万人·年增加 10 例
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- 浸润性乳腺癌：每万人·年增加 8 例
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+ 结直肠癌：每万人·年减少 6 例
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+ 髋骨骨折：每万人·年减少 5 例
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研究纳入 16608 名妇女（平均年龄 63 岁，范围 50～79 岁；白人占 83.9%，黑人占 6.8%，西班牙裔占 5.4%，其他人种占 3.9%），平均跟踪 5.6 年后集中评审所得结果如下。
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<section class="box">
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**「表四」平均跟踪 5.6 年后，WHI 雌激素—孕激素复方研究的相对和绝对风险率观测结果**<sup>(1)(2)</sup>
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| 不良反应事件 | CE/MPA 相较安慰剂的风险比率<br>（95% 粗置信区间<sup>(3)</sup>） | CE/MPA 治疗组 (n=8506)<br>每万人·年绝对风险率 | 安慰剂组 (n=8102)<br>每万人·年绝对风险率 |
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|-|-|-|-|
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| CHD 事件 | 1.23 (0.99-1.53) | 41 | 34 |
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| - *非致命性心梗* | 1.28 (1.00-1.63) | 31 | 25 |
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| - *CHD 猝死* | 1.10 (0.70-1.75) | 8 | 8 |
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| 卒中 | 1.31 (1.03-1.68) | 33 | 25 |
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| - *缺血性卒中* | 1.44 (1.09-1.90) | 26 | 18 |
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| 深静脉血栓<sup>(4)</sup> | 1.95 (1.43-2.67) | 26 | 13 |
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| 肺栓塞 | 2.13 (1.45-3.11) | 18 | 8 |
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| 浸润性乳腺癌<sup>(5)</sup> | 1.24 (1.01-1.54) | 41 | 33 |
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| 结直肠癌 | 0.61 (0.42-0.87) | 10 | 16 |
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||
| 子宫内膜癌<sup>(4)</sup> | 0.81 (0.48-1.36) | 6 | 7 |
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| 宫颈癌<sup>(4)</sup> | 1.44 (0.47-4.42) | 2 | 1 |
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| 髋骨骨折 | 0.67 (0.47-0.96) | 11 | 16 |
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| 腰椎骨折<sup>(4)</sup> | 0.65 (0.46-0.92) | 11 | 17 |
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||
| 下臂/腕骨折<sup>(4)</sup> | 0.71 (0.59-0.85) | 44 | 62 |
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||
| 所有骨折 | 0.76 (0.69-0.83) | 152 | 199 |
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| 总死亡率<sup>(6)</sup> | 1.00 (0.83-1.19) | 52 | 52 |
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| “总发病率”<sup>(7)</sup> | 1.13 (1.02-1.25) | 184 | 165 |
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(1) 汇总自 WHI 的多篇公开发表文章。文章可于此查阅：<https://www.nhlbi.nih.gov/whi>\
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(2) 结果基于集中评审的数据。\
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(3) “粗置信区间”即未按多重视图和多重比较进行修正的置信区间。\
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(4) 未纳入“总发病率”统计。\
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(5) 含转移性和非转移性乳腺癌，但乳腺原位癌除外。\
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(6) 除乳腺癌、结直肠癌、确诊或疑似 CHD、PE、脑血管疾病以外的任何原因导致的死亡。\
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(7) “总发病率”包括初次发生 CHD 事件、浸润性乳腺癌、卒中、肺栓塞、结直肠癌、髋骨骨折或非以上原因导致的死亡的人数。
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</section>
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雌激素—孕激素联合治疗开始相对于围绝经期开始的时间差，可能会影响总体风险—收益。WHI 雌激素—孕激素复方研究显示，在处于 50～59 岁年龄层的妇女中，总死亡率风险有下降趋势，但无统计意义（危险比率 0.69，95% 置信区间 0.44～1.07）。
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### 美国“妇女健康倡议”认知研究结果 {#womens-health-intiative-memory-study}
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“妇女健康倡议”附属认知研究（WHIMS）的雌激素—孕激素复方子研究，旨在对比 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）复方和安慰剂对疑似痴呆（主要治疗结局）的影响，其中招募了 4532 名绝经后妇女（大多健康；65～69 岁占比 47%，70～74 岁占比 35%，75 岁以上占 18%）。\
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平均跟踪 4 年后，CE、MPA 复方治疗组的疑似痴呆相对风险率为 2.05（95% 置信区间 1.21～3.48）；绝对风险率则为每万人·年 45 例（安慰剂组：33 例）。研究中将 AD、VaD 和混合症状（同时具备 AD 和 VaD 特征）均视作疑似痴呆。治疗组和安慰剂组最常见的疑似痴呆归类为 AD。该研究仅对 65～79 岁妇女进行，其结论是否适用于较年轻的绝经后妇女尚不清楚。——参见“[警告事项 - 疑似痴呆]({{< ref "#probable-dementia" >}})”和“[注意事项 - 老年用药]({{< ref "#geriatric-use" >}})”
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## 适应症 {#indications-and-usage}
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本品用于：
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- 无组织病理性改变（如子宫纤维瘤或子宫癌）的情况下，治疗因激素不平衡造成的继发性闭经和子宫异常出血。
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- 未切除子宫、且接受口服结合雌激素 0.625 mg 治疗的妇女中，预防子宫内膜增生。
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## 禁忌症 {#contraindications}
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有以下任意情况的妇女禁用本品：
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1. 未确诊的生殖器异常出血
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1. 现有、疑似乳腺癌，或有既往史
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1. 现有或疑似雌激素/孕酮依赖性肿瘤
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1. 现有 DVT、PE，或有既往史
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1. 现有动脉血栓性疾病（如卒中、心梗），或有既往史
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1. 本品引起的超敏反应或血管性水肿
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1. 现有肝功能不全或肝脏疾病
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1. 现有或疑似妊娠
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## 警告事项 {#warnings}
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**请参见“[文首警告说明]({{< ref "#boxed-warning" >}})”。**
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### 1. 心血管疾病 {#cardiovascular-disorders}
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已有雌激素—孕激素联合治疗引起 PE、DVT、卒中和心梗风险增加的报告。\
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如出现以上事件或有疑似征兆，应立即停止雌、孕激素联合治疗。
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有以下情况的患者应谨慎：
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- 动脉疾病风险因素，如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇水平和肥胖等
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- 深静脉血栓（VTE）风险因素，如有既往史或家族史、肥胖、系统性红斑狼疮等
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#### 1a. 卒中风险 {#stroke}
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据 WHI 雌激素—孕激素复方研究报告，50～79 岁妇女给予 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）联合治疗，其卒中风险相较同年龄安慰剂组有统计意义的增长：治疗组每万人·年 33 例，安慰剂组 25 例。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”\
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风险增长在治疗第一年显现，此后增长持续。如出现卒中或有疑似征兆，应立即停止雌激素—孕激素联合治疗。
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#### 1b. 冠心病风险 {#coronary-heart-disease}
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据 WHI 雌激素—孕激素复方研究报告，妇女给予 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）联合治疗后，CHD 事件风险率相较安慰剂组有所增加，但无统计意义：治疗组每万人·年 41 例，安慰剂组 34 例。\
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相对风险率在治疗第一年可见增长，此后第 2～5 年有下降趋势。
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一项有关心血管疾病二线预防的临床对照试验中（“心脏与雌激素/孕激素替代治疗研究”；HERS），有心脏病史的绝经后妇女（2763 人，平均年龄 66.7 岁）给予 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）联合治疗；未见该疗法对心血管有任何收益。平均跟踪 4.1 年后，曾确诊冠心病的绝经后妇女使用该疗法，未降低 CHD 事件的总体发生率。治疗第一年，治疗组的 CHD 事件发生率高于安慰剂组；但此后发生率一致。\
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参与 HERS 的受试者中，有 2321 人同意参与 HERS 的一项非盲延伸试验，即 HERS II。该试验的平均跟踪期为 2.7 年，与 HERS 相加即为 6.8 年。治疗组和安慰剂组的 CHD 事件发生率，在 HERS、HERS II 以及综合二者来看均相当。
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#### 1c. 静脉血栓栓塞风险 {#venous-thromboembolism}
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据 WHI 雌激素—孕激素复方研究报告，妇女给予 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）联合治疗后，VTE 风险率相较安慰剂组增长一倍，且有统计意义；而 DVT、PE 风险同样有统计意义的增长：
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- VTE：治疗组每万人·年 35 例，安慰剂组 17 例
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- DVT：治疗组每万人·年 26 例，安慰剂组 13 例
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- PE：治疗组每万人·年 18 例，安慰剂组 8 例
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VTE 风险的增长在治疗第一年显现，此后增长持续。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”\
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如出现 VTE 或有疑似征兆，应立即停止雌、孕激素联合治疗。
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如果可能，在接受可能引起血栓栓塞风险增加的手术之前，应提前 4～6 周以上停用雌、孕激素联合治疗；需长期卧床不动时也应停用。
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### 2. 恶性肿瘤 {#malignant-neoplasms}
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#### 2a. 乳腺癌风险 {#breast-cancer}
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WHI 雌激素单药研究（CE 0.625 mg）提供了有关雌激素单药使用者中乳腺癌风险的信息。据研究报告，平均跟踪 7.1 年后，CE 单药治疗组的浸润性乳腺癌风险未见增长（相对风险率：0.80）。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”
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据 WHI 雌激素—孕激素复方研究报告，平均跟踪 5.6 年后，CE、MPA 联合治疗组相对安慰剂组有更高的浸润性乳腺癌风险。研究中有 26% 的妇女报告早前曾使用雌激素单药或雌、孕激素复方治疗。治疗组相对安慰剂组的风险比率为 1.24，绝对风险率为每万人·年 41 例（安慰剂组：33 例）。\
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在有激素治疗经历的妇女中，治疗组的浸润性乳腺癌相对风险率为 1.86，绝对风险率为每万人·年 46 例（安慰剂组：25 例）。\
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在从未接受激素治疗的妇女中，治疗组的浸润性乳腺癌相对风险率为 1.09，绝对风险率为每万人·年 40 例（安慰剂组：36 例）。\
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该研究中，相较安慰剂组，CE（0.625 mg）、MPA（2.5 mg）联合治疗组的浸润性乳腺癌病灶更大，检出淋巴结阳性的比例更高，癌症确诊时的阶段也更晚。罕有转移性癌症的报告；两组之间的报告率无明显差异。其它预后因素（如组织学亚型、分级和激素受体状态等）在两组之间未见有差异。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”
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与此类似，已有观察性研究报告，连续多年使用雌、孕激素联合治疗导致了乳腺癌风险增加，而雌激素单药引起了较小的风险增加。一项针对诸前瞻性群体研究的大型荟萃分析表明，风险的增加和用药时长相关，且该风险在停药后至少十年内仍然维持。WHI 试验的后续研究也表明，雌、孕激素复方治疗和乳腺癌风险增长有关。\
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观察性研究表明，相比于雌激素单药治疗，雌、孕激素复方治疗引起乳腺癌的风险更高，显性化更早。
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但是，上述研究并未发现不同配方或给药途径的雌、孕激素复方在乳腺癌风险上有任何明显差异。
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已有使用雌激素单药和雌、孕激素复方治疗导致乳腺 X 光异常结果（需进一步排查）增加的报告。
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所有妇女应每年由医师进行一次乳房检查，每月进行一次乳房自查。此外，依患者年龄、风险因素和早前乳腺 X 光结果，应安排进行乳腺 X 光扫描。
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#### 2b. 子宫内膜癌风险 {#endometrial-cancer}
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已有子宫完整的妇女使用高剂量雌激素治疗导致子宫内膜癌风险增加的报告。报告中，使用高剂量雌激素后，患者的子宫内膜癌风险增至未使用者的 2～12 倍；风险与治疗时长和雌激素剂量有关。\
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多数研究表明，雌激素使用不足一年时，不会使该风险明显增加。长期使用雌激素（5～10 年或以上）与更高的风险有关，且风险在停药后至少 8～15 年内仍会维持。
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有必要对所有服用雌激素单药或雌、孕激素复方的妇女进行临床监测。如绝经后妇女有未确诊的持续、或反复的阴道异常出血，应采取适当的诊疗手段（如酌情进行定向或随机子宫内膜取样），以排除恶性肿瘤。\
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无证据表明天然雌激素在与人工雌激素等效的剂量下，导致的子宫内膜癌风险与人工雌激素不同。\
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已证实在雌激素治疗中加用一种孕激素，可降低子宫内膜增生（可能是子宫内膜癌之前兆）的风险。
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#### 2c. 卵巢癌风险 {#ovarian-cancer}
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WHI 雌激素—孕激素复方研究中，卵巢癌风险有些微增加，但无统计意义。平均跟踪 5.6 年后，CE、MPA 治疗组相对安慰剂组的卵巢癌风险比率为 1.58（95% 置信区间 0.77～3.24），绝对风险率为每万人·年 4 例（安慰剂组：3 例）。\
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多项流行病学研究中，雌激素单药或雌、孕激素复方制剂的使用与卵巢癌风险增加有关——尤其是当使用时长达 5 年以上时。然而，并非所有流行病学研究均认为（*激素*）暴露的时长与风险增加有关，其中有的认为不存在联系。
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### 3. 疑似痴呆 {#probable-dementia}
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WHIMS 雌激素—孕激素复方研究中，有 4532 名已绝经的 65～79 岁妇女被随机分配到 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）联合治疗组或安慰剂组。\
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平均跟踪 4 年后，治疗组和安慰剂组分别有 40 名和 21 名妇女被确诊疑似痴呆。CE—MPA 联合治疗组的疑似痴呆相对风险率为 2.05（95% 置信区间：1.21～3.48），绝对风险率为每万人·年 45 例（安慰剂组：22 例）。尚不清楚该结果是否适用于较年轻的绝经后妇女。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”与“[注意事项 - 老年用药]({{< ref "#geriatric-use" >}})”
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### 4. 视力异常风险 {#visual-abnormalities}
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如出现急性部分或完全失明，或有急性眼前垂、复视或偏头痛发作，应停止雌激素—孕激素联合治疗并等待检查。如眼科检查提示视神经盘水肿或视网膜血管病变，应终身停用雌、孕激素联合治疗。
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## 注意事项 {#precautions}
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### A. 一般注意事项 {#general}
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> **A1. 关于未切除子宫的妇女需加用一种孕激素的事项**
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已有研究报告，在雌激素序贯疗程中连续 10 日或以上加用一种孕激素，或者在雌激素不间断疗程中每日加用孕激素，可使子宫内膜增生的发生率低于雌激素单药治疗。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌之前兆。
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但是，相较雌激素单药，加用孕激素可能会带来额外的风险；其中包括乳腺癌风险增加。
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> **A2. 关于非预期的阴道异常出血之事项**
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如出现非预期的阴道异常出血，应采取适当的诊察手段。
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> **A3. 关于高血压的事项**
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雌激素—孕激素联合治疗期间，应定期监测血压。
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> **A4. 关于高甘油三酯血症的事项**
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对于有高甘油三酯血症既往史的妇女，雌激素—孕激素联合治疗可能与血清甘油三酯（可诱发胰腺炎）的升高有关。如出现胰腺炎，考虑停止治疗。
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> **A5. 关于肝功能不全和/或有胆汁郁积性黄疸既往史的患者的事项**
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如患者的肝功能不全，雌激素、孕激素代谢可能较慢。如妇女有因雌激素使用或妊娠引起的胆汁郁积性黄疸既往史，应谨慎治疗，一旦症状复发则应停药。
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> **A6. 关于体液潴留的事项**
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孕激素可导致一定程度的体液潴留。如妇女存在可能影响体液潴留的状况（如心功能或肾功能不全），开具雌激素和孕激素时应密切观察。
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> **A7. 关于低钙血症的事项**
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对于患有甲状旁腺功能减退的妇女，雌激素可能会诱导低钙血症，故应慎用雌、孕激素联合治疗。
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> **A8. 关于其它症状加重的事项**
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雌激素—孕激素联合治疗可能导致以下症状加重：哮喘、糖尿病、癫痫、偏头痛、卟啉病、系统性红斑狼疮和肝脏血管瘤。如妇女有以上症状，应慎用。
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### B. 供患者使用的说明书 {#patient-information}
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建议医师开具本品处方时，与患者洽谈《[供患者使用的说明书]({{< ref "#patient-info" >}})》内容。
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妊娠妇女于妊娠初期暴露于孕激素，可能增加婴儿出现轻度出生缺陷的风险。对于男性婴儿，可能有尿道下裂风险：即尿道开口在阴茎下方，而非龟头；新生男婴的自然发生率约为每千人 5～8 例，而本品暴露可增加该风险。对于女性婴儿，可能出现阴蒂肥大、阴唇融合。但是，本品和尿道下裂、阴蒂肥大和阴唇融合之间尚未建立明确联系。
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告知患者，有必要在妊娠早期报告对本品的暴露。
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### C. 药物与实验室检测指标的相互作用 {#drug-laboratory-test-interactions}
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以下实验室检测结果可能受雌激素—孕激素联合治疗改变：
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1. 凝血酶原时间、凝血活酶时间、血小板凝聚时间加快；\
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血小板计数增加；\
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凝血因子 II、VII 抗原、VIII 抗原、VIII 促凝活性、IX、X、XII、VII-X 复合物和 II-VII-X 复合物增加；\
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β-血小板球蛋白增加；\
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凝血因子 Xa 抗体水平、抗凝血酶 III 水平及活性下降；\
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||
纤维蛋白原水平及活性升高；\
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||
纤溶酶原抗原及活性升高。
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1. 甲状腺素结合球蛋白（TBG）水平升高，从而总循环甲状腺素水平升高——通过对蛋白结合碘（PBI）、T<sub>4</sub>（色谱柱法或放射免疫法）、T<sub>3</sub>（放射免疫法）水平的测定而得；\
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||
T<sub>3</sub> 再摄取减少，反映出 TBG 水平的升高；\
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||
游离 T<sub>4</sub>、游离 T<sub>3</sub> 浓度不变。\
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||
如妇女正接受甲状腺素替代治疗，可能需增加甲状腺素剂量。
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||
1. 其它血清结合蛋白的增加，包括皮质类固醇结合球蛋白（CBG）和性激素结合球蛋白（SHBG）等，从而导致循环皮质类固醇和性激素等增加；\
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||
游离睾酮、雌二醇等激素浓度可能下降；\
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||
其它血浆蛋白可能增加（例如血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白等）。
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||
1. 血清高密度脂蛋白（HDL）和 HDL-2 胆固醇亚组分浓度均升高；\
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低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低；\
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甘油三酯水平升高。
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1. 糖耐量降低。
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### D. 致癌性、致突变性与不育作用 {#carcinogenesis}
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> **致癌性**
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小猎犬长期给予肌注醋酸甲羟孕酮，引起了乳腺肿瘤。无证据表明口服醋酸甲羟孕酮用于大鼠和小鼠时存在任何致癌作用。
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已知长期、连续使用雌激素—孕激素联合治疗，可增加乳腺癌和卵巢癌风险。——参见“[警告事项]({{< ref "#warnings" >}})”与“[注意事项]({{< ref "#precautions" >}})”
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> **致突变性**
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一系列体外和体内遗传毒性试验中，醋酸甲羟孕酮未表现任何致突变性。
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> **对生育力的影响**
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高剂量醋酸甲羟孕酮可作为避孕药；可以预期，高剂量将导致生育力受损，并持续到治疗终止。
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### E. 妊娠妇女用药 {#pregnancy}
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妊娠期间不得使用本品。——参见“[禁忌症]({{< ref "#contraindications" >}})”
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妊娠妇女在妊娠初期暴露于本品，可能增加婴儿出现尿道下裂、阴蒂肥大和阴唇融合的风险。但是，本品和尿道下裂、阴蒂肥大和阴唇融合之间尚未建立明确联系。
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### F. 哺乳妇女用药 {#nursing-mothers}
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哺乳期间不得使用本品。哺乳妇女服用孕激素制剂后，在其乳汁中检出了孕激素成分。
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### G. 儿童用药 {#pediatric-use}
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本品不适用于儿童。尚未就本品用于儿童群体进行临床研究。
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### H. 老年用药 {#geriatric-use}
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目前参与 Provera 单药临床研究的老年妇女尚不充分，不足以判断 65 岁以上人群对 Provera 单药的反应是否和较年轻受试者存在差别。
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> **“妇女健康倡议”研究结果**
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WHI 雌激素—孕激素复方研究显示，65 岁以上妇女以 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）治疗后，发生非致命性卒中和浸润性乳腺癌的相对风险更高。——参见“[临床研究结果]({{< ref "#clinical-studies" >}})”
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> **“妇女健康倡议”认知研究结果**
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WHIMS 研究显示，65～79 岁绝经后妇女以雌激素单药或雌、孕激素联合治疗后，发生疑似痴呆的风险较安慰剂组更高。\
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该研究仅对 65～79 岁妇女进行，其结论是否适用于较年轻的绝经后妇女尚不清楚。——参见“[警告事项 - 疑似痴呆风险]({{< ref "#probable-dementia" >}})”
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## 不良反应 {#adverse-reactions}
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请参见“[文首的警告说明]({{< ref "#boxed-warning" >}})”“[警告事项]({{< ref "#warnings" >}})”和“[注意事项]({{< ref "#precautions" >}})”。
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||
因各临床试验的条件不同，无法将一种药物在临床试验中的不良反应发生率，与另一种药物的不良反应发生率进行直接比较；其也并非反映实际发生率。
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服用本品单药、未合并雌激素治疗的妇女中报告的不良反应列举如下。
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- **泌尿与生殖系统疾病**：子宫异常出血（不规律出血、出血增加或减少）、月经量改变、突破性出血、点状出血、闭经、宫颈糜烂和宫颈分泌物改变。
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- **乳房疾病**：已报告乳房紧张感、乳腺痛或乳溢。
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||
- **心血管疾病**：已报告血栓性静脉炎、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。
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||
- **胃肠道疾病**：恶心、胆汁淤积性黄疸。
|
||
- **皮肤疾病**：发生了荨麻疹、瘙痒、水肿和全身性皮疹等过敏反应。已报告痤疮、脱发和多毛症。
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||
- **视觉疾病**：视神经病变，例如视网膜血栓形成、视神经炎。
|
||
- **中枢神经系统疾病**：抑郁情绪、失眠、嗜睡、眩晕、头痛、焦躁。
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||
- **其它疾病**：超敏反应（如过敏性或类过敏性反应、血管性水肿），伴或不伴瘙痒的过敏性皮疹，体重改变（增加或减少），发热，水肿/体液潴留，疲乏，糖耐量降低。
|
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||
在雌激素—孕激素联合治疗中报告的不良反应列举如下。
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- **泌尿与生殖系统疾病**：子宫异常出血、点状出血、月经量改变；间歇性出血；点状出血；痛经/骨盆痛；子宫平滑肌瘤增大；阴道炎，包括阴道念珠菌感染；宫颈外翻改变；宫颈分泌物改变；卵巢癌；子宫内膜增生；子宫内膜癌。
|
||
- **乳房疾病**：乳房紧张感、乳房肥大、乳房疼痛、乳头溢液、溢乳；乳腺纤维囊性病变；乳腺癌。
|
||
- **心血管疾病**：深静脉、浅表静脉血栓；肺栓塞；血栓性静脉炎；心肌梗塞；卒中；血压升高。
|
||
- **胃肠道疾病**：恶心、呕吐；腹绞痛、腹胀；胆汁淤积性黄疸；胆囊疾病发生率增加；胰腺炎；肝脏血管瘤增大。
|
||
- **皮肤疾病**：黄褐斑/黑斑，停药后可能维持；多形性红斑；结节性红斑；出血性皮疹；头皮脱发；多毛症；瘙痒、皮疹。
|
||
- **视觉疾病**：视网膜静脉血栓、隐形眼镜不耐受。
|
||
- **中枢神经系统疾病**：头痛；偏头痛；眩晕；抑郁情绪；舞蹈症；焦躁；情绪不稳；易怒；癫痫和痴呆加重。
|
||
- **其它疾病**：体重增加或减少；糖耐量降低；卟啉病加重；水肿；*关节痛* \*；腿绞痛；性欲改变；荨麻疹、血管性水肿、过敏性/类过敏性反应；低钙血症；哮喘加重；甘油三酯升高。
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|
||
\* 译者注：原文为“arthalgias”，或为笔误，应作“arthralgias”。
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## 药物过量 {#overdosage}
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||
雌激素和孕激素摄入过量可能会引起恶心、呕吐、乳房紧张感、眩晕、腹痛和困倦/疲乏；妇女可能出现撤退性出血。过量管理措施有停止 CE/MPA 联合治疗、对症治疗等。
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## 用法用量 {#dosage-and-administration}
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> **继发性闭经**
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可每日服用本品 5 mg 或 10 mg，持续 5～10 日。连续 10 日服用本品 10 mg，可最大程度地促成经内源性或外源性雌激素充分刺激的子宫内膜转化为分泌态。对于继发性闭经，可于任意时机开始治疗。\
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||
停用本品后 3～7 日内，常见孕激素撤退性出血。
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> **无组织病变的情况下，因激素不平衡造成的子宫异常出血**
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可自预估月经周期的第 16～21 日开始，每日服用本品 5 mg 或 10 mg，持续 5～10 日。建议自周期第 16 日起连续 10 日服用本品 10 mg，以最大程度地促成经内源性或外源性雌激素充分刺激的子宫内膜转化为分泌态。停用本品后 3～7 日内，常见孕激素撤退性出血。\
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||
本品介导的月经周期调节可能对有反复发作子宫异常出血之既往史的患者有益。
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||
|
||
> **在服用结合雌激素 0.625 mg 的绝经后妇女中，子宫内膜增生发生率的降低**
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|
||
对于子宫完整的绝经后妇女，应在其雌激素治疗开始时加用一种孕激素，以降低子宫内膜癌风险。无子宫的妇女无需加用。雌激素以及加用的孕激素应以最低有效剂量使用，在满足治疗目标和风险所需的情况下，用药时长应尽量短。应视临床情况定期（如每 3～6 个月）对患者进行重新评估，以确定是否仍有必要进行治疗。——参见“[警告事项]({{< ref "#warnings" >}})”\
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||
如子宫完整的绝经后妇女出现未确诊的持续、或反复的阴道异常出血，应采取适当的诊察手段（如子宫内膜取样），以排除恶性肿瘤。
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对于正服用结合雌激素 0.625 mg 的绝经后妇女，每月可自周期第 1 日或第 16 日起，连续 12～14 日服用本品 5 或 10 mg。
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应从最低剂量起开始治疗。
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本品的最低有效剂量尚不明确。
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## 包装规格 {#how-supplied}
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本品采用以下规格和包装：
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**2.5 mg 规格：橙色圆形片，有凹痕，刻有“PROVERA 2.5”字样**
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- 每瓶 100 片：NDC 0009-0064-04
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- 每瓶 100 片：NDC 0009-0065-01
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**5 mg 规格：**
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- 白色六边形片，有凹痕，刻有“PROVERA 5”字样，每瓶 100 片：NDC 0009-0286-03
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- 蓝色圆形片，有凹痕，刻有“PROVERA 5”字样，每瓶 100 片：NDC 0009-0287-01
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**10 mg 规格：白色圆形片，有凹痕，刻有“PROVERA 10”字样**
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- 每瓶 100 片：NDC 0009-0050-02
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- 每瓶 100 片：NDC 0009-0051-01
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- 每瓶 500 片：NDC 0009-0050-11
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- 每瓶 500 片：NDC 0009-0051-02
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室内 20～25°C（68～77°F）恒温保存。见《美国药典》。\
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*“远离孩童保存”*
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**仅限处方使用**
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分销商：Pharmacia & Upjohn Co（辉瑞全资子公司，NY，NY 10017）\
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LAB-0144-8.2a\
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2024 年二月修订
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# 供患者使用的说明书 {#patient-info}
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## PROVERA® {#brand2}
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#### （醋酸甲羟孕酮片，USP） {#name2}
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在您开始使用 Provera 之前，请先阅读本**患者用说明书**，并在每次复诊开药时再次阅读所有内容。可能会有新增的内容。本说明书不能取代您的医师——您仍需向医师洽谈您的治疗状况或过程。
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<section class="box">
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### 有哪些有关 Provera（孕激素）的重要信息是需要我了解的？ {#most-important-info}
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- 请勿将雌激素、孕激素复方用于预防心脏病、卒中或痴呆。
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- 雌激素、孕激素联合治疗可增加您罹患心脏病、卒中、乳腺癌或血栓的风险。
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- 据一项针对 65 岁以上妇女的研究结果，雌激素、孕激素联合治疗可增加您罹患痴呆的几率。
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- 您应定期与医师洽谈是否仍有必要使用本品治疗。
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</section>
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### 什么是 Provera？ {#what-is-provera}
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本品是一种含有孕激素：醋酸甲羟孕酮的药物。
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### Provera 的用途有哪些？ {#what-is-provera-used-for}
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本品用于：
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- 治疗停经或子宫异常出血。在有子宫但未妊娠、或停止了有规律月经周期、或有不规律的月经周期的妇女中，孕酮水平可能下降。请就您是否适用本品，与医师进行洽谈。
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- 降低您的子宫发生癌症的几率。对于未切除子宫、且接受雌激素治疗的绝经后妇女，加用一种孕激素将降低您的子宫发生癌症的几率。
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### 哪些人不能使用 Provera？ {#who-should-not-use}
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如您有以下情况，请勿开始使用本品：
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- **异常的阴道出血**
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- **现有特定的肿瘤，或有既往史**\
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雌激素、孕激素复方可增加乳房、子宫等发生特定癌症的几率。如您现有癌症或有既往史，请与医师洽谈是否应以本品治疗。
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- **卒中或心脏病既往史**
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- **血栓，或有既往史**
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- **肝脏疾病，或有既往史**
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- **对本品及任一成分过敏**\
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||
本品成分详见[文末]({{< ref "#ingredients" >}})。
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||
- **有怀孕可能**\
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本品不适用于孕妇。如您怀疑自己已怀孕，应进行孕检；如孕检结果为阳性，不得使用本品，并告知您的医师。如在怀孕期间前 4 个月服用本品，则可能增加婴儿出现轻度出生缺陷的风险。
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#### 在我开始服用 Provera 之前，应该向医师告知哪些事项？ {#what-should-i-tell}
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**开始服用本品前，请将以下情形告知医师：**
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- **您在其它方面的一切身体不适**：
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如您患有哮喘、癫痫、糖尿病、偏头痛、子宫内膜异位（重度骨盆痛）、狼疮，或者心脏、肝脏、甲状腺、肾脏疾病，或血钙水平高等特定情况，应由医师进行细致检查。
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- **即将接受手术或长期卧床**：
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这种情况下，医师可能会让您停用本品。
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- **正在哺乳**：
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本品所含激素可分泌到母乳中。
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**请将您正服用的一切药物告知医师**，包括处方药和非处方药、维生素和草本营养品等。有的药物可能会影响本品的作用；本品也可能会影响其它药物的作用。
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### 我该如何服用 Provera？ {#how-to-use}
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从最低剂量开始使用，并与医师洽谈当前剂量对您有何作用。本品的最低有效剂量尚不明确。您应定期（如每 3～6 个月）与医师洽谈当前剂量，并决定是否仍有必要以本品治疗。
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1. **无月经：** 可每日服用本品 5～10 mg，持续 5～10 日。
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1. **子宫异常出血：** 可每日服用本品 5～10 mg，持续 5～10 日。
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1. **子宫内膜增生过度：** 本品和口服结合雌激素联合用于有子宫的绝经后妇女时，每月可连续 12～14 日服用本品 5～10 mg。
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### Provera 可能的副作用有哪些？ {#possible-side-effects}
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**服用本品单药期间报告的不良反应有：**
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- 乳房紧张感
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- 泌乳
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- 间歇性出血
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- 点状出血（阴道轻微出血）
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- 月经周期不规律
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- 停经
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- 阴道分泌物
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- 头痛
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- 眩晕
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- 抑郁情绪
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- 失眠、嗜睡、疲乏
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- 类经前症状
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- 血栓性静脉炎
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- 血栓
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- 瘙痒、荨麻疹、皮疹
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- 痤疮
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- 脱发、体毛生长
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- 腹部不适
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- 恶心
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- 腹胀
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- 发热
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- 体重增加
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- 水肿
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- 视力改变、隐形眼镜不耐受
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**如出现荨麻疹、呼吸问题、面部/嘴唇/舌头或颈部肿胀，请立即联系医师。**
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**服用本品和一种雌激素期间报告的不良反应如下，按严重程度和发生频率进行划分。其中，严重、但不常见的不良反应包括：**
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- 心脏病
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- 卒中
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- 血栓
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- 痴呆
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- 乳腺癌
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- 子宫内膜癌
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- 卵巢癌
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- 高血压
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- 高血糖
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- 胆囊疾病
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- 肝脏疾病
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- 甲状腺素水平改变
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- 子宫良性肌瘤的增大
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**如您发现以下任何征兆，或任何其它异常症状，请即联系医师：**
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- 新发的乳腺肿块
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- 异常的阴道出血
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- 视力或声音改变
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- 新发的严重急性头痛
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- 严重胸痛、腿痛，可能伴有呼吸急促、虚弱和疲乏
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- 记忆丧失或混乱
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**症状较轻、但较常见的不良反应包括：**
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- 头痛
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- 乳房疼痛
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- 阴道不规律出血或点状出血
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- 胃/腹绞痛，腹胀
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- 恶心、呕吐
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- 脱发
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- 体液潴留
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- 阴道菌群感染
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本品可能的不良反应不止于此。有关不良反应详情及建议，请咨询医师或药师。可向辉瑞公司致电：1-800-438-1985，或致电 FDA：1-800-FDA-1088，以报告不良反应。
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#### 如何降低使用 Provera 出现严重副作用的几率？ {#lower-chances-serious-side-effect}
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- 定期与医师洽谈，决定是否应继续以本品治疗。一般推荐有子宫的妇女加用孕激素，以降低罹患子宫癌症的几率。
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- 如使用本品期间出现任何阴道出血，请即联系医师处置。
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- 除医嘱另有指示之外，每年接受一次骨盆检查、乳房检查和乳腺 X 光扫描。如家族成员有乳腺癌既往史，或您曾出现乳房肿块或乳腺 X 光结果异常，可能需加大检查频次。
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- 如您患有高血压、高胆固醇（高血脂）、糖尿病，或肥胖，或正在吸烟，您罹患心脏病的几率可能更高。请向医师咨询如何降低心脏病出现的几率。
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### 如何安全、有效使用 Provera 的一般说明 {#safe-effective-use}
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- 药物有时按说明书外用途开出。
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- 请勿将本品超处方范围使用。
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- 请勿将本品给予他人，即使有相同的症状；本品可能对他人有害。
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**请将本品置于幼儿不可触及之处。**
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本说明书总结了有关本品最重要的信息。如需更多信息，请与医师或药师洽谈。您可向其索要[供专家使用的说明书]({{< ref "#full-info" >}})。此外，还可拨打以下电话免费咨询：1-888-438-1985。
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### Provera 的成分有哪些？ {#ingredients}
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本品每片含醋酸甲羟孕酮 2.5 mg、5 mg 或 10 mg，供口服。\
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本品的非活性成分有：
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> 2.5 mg 片剂
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以下二者之一：
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- 硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、山梨酸、蔗糖、滑石、FD&C No.6 黄色色素
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- 硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、蔗糖、滑石、FD&C No.6 黄色色素
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> 5 mg 片剂
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以下二者之一：
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- 硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、山梨酸、蔗糖、滑石
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- 硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、蔗糖、滑石、FD&C No.2 靛蓝色素
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> 10 mg 片剂
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以下二者之一：
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- 硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、山梨酸、蔗糖、滑石
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- 硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、蔗糖、滑石
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本产品说明书可能已有新的版本。请访问 <https://www.pfizer.com> 获取最新处方说明书。
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**仅限处方使用**
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分销商：Pharmacia & Upjohn Co（辉瑞全资子公司，NY，NY 10017）\
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LAB-0365-8.0\
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2018 年一月修订 |