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title: 有关比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者所需剂量的讨论
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linkTitle: 有关比卡鲁胺有效剂量的讨论
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description: 本文简要讨论何种剂量下的比卡鲁胺更适合女性倾向跨性别者使用，其中包括在常规 HRT 中阻断睾酮、和作为青春期阻断剂时的用量。
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author: Aly
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published: 2019-03-02
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updated: 2022-06-13
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translated: 2023-02-05
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translators:
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- Bersella AI
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tags:
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- 比卡鲁胺
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- 抗雄激素制剂
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- 用药安全
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trackHash: 4d216758025cbd15e98fa4433399df4ac902d492
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keywords: [比卡鲁胺, 抗雄, 青春期阻断, 用法用量]
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notice: 原文 [最初以 Reddit 帖子的形式发布]({{< ref "announcement" >}})，在迁移至本站之后，其尚未得到适当或全面的修订。<br>另请注意，本文为较早前所作，可能已过时。
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## 译者按 {#notice}
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1. **<u>⚠免责声明：本文不构成任何医疗、处方建议。如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。</u>**
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1. 为便于理解，译文对原文略有改动（*以斜体标记* ；“至少”“最低”除外，原文格式如此）。
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1. 因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。
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## 比卡鲁胺通常所用剂量 {#general-dosage-discussion}
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比卡鲁胺不具备降低雄激素水平的作用，而仅会拮抗雄激素受体；因此其效力和有效剂量基本上取决于血清雄激素水平。迄今鲜少有针对比卡鲁胺用于女性倾向跨性别者的临床研究进行过（准确来说，只有一项）；作为抗雄激素制剂用于女性倾向跨性别者的所需剂量也尚未明确。无论如何，目前有一些资料可为比卡鲁胺剂量的抉择提供指引：
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- [Gooren (2011)][doi-22ca09dc] 和 [Randolph (2018)][doi-877fa3f5] 对成年女性倾向跨性别者建议以 50 mg/天的比卡鲁胺结合其它抑制睾酮的手段（如雌激素）使用；而 [Fishman 等人 (2019)][doi-9e896e50] 所建议的比卡鲁胺剂量为 25 – 50 mg/天。[Neyman、Fuqua 和 Eugster (2019)][doi-8f6d8097] 将 50 mg/天的比卡鲁胺作为单方青春期阻断剂用于青年跨性别女孩。\
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然而，尽管以上剂量足以产生预期疗效（例如促进女性化、乳房发育，显著避免或减缓男性化等），但不足以达到 Neyman、Fuqua 和 Eugster (2019) 所预期的目标（见下节）。
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- 比卡鲁胺主要用于治疗男性的前列腺癌。雄激素阻断联合治疗（CAB）——即将比卡鲁胺与 GnRH 调节剂/睾丸切除术并用——当中所用比卡鲁胺剂量为 50 mg/天。然而，此等剂量不足以达到最大效力；临床研究表明，需要 150 – 200 mg/天方可使其效力最大化<sup>([维基百科][wiki-70b2baf4]，第二段至最后一段)</sup>。需要指出，尽管 GnRH 调节剂、睾丸切除术可将血清总睾酮水平降低 95%（平均约达 15 ng/dL），但其仅可将前列腺内的局部双氢睾酮（DHT）水平降低至基线的 40 – 50%——因为前列腺内还有血清肾上腺雄激素（如脱氢表雄酮，DHEA）转化为局部 DHT 的过程。（注：前列腺内有 90% 的睾酮都会转化为 DHT，而 DHT 的雄激素效力是睾酮的约 3 倍，故 DHT 在此影响颇深。）\
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比卡鲁胺用于前列腺癌单药治疗时，需要 150 mg/天的剂量，此时其效力和 GnRH 调节剂近似，但略弱于之。接受比卡鲁胺单药治疗的患者平均有 600 ng/dL 的总睾酮水平。GnRH 调节剂单药、比卡鲁胺 150 mg/天单药治疗对前列腺癌的疗效，均略微弱于 CAB（含 50 mg/天比卡鲁胺），且差距具备统计学意义；而含 50 mg/天比卡鲁胺的 CAB，要显著弱于含 160 mg/天恩杂鲁胺的 CAB（恩杂鲁胺的抗雄效力远强于比卡鲁胺）<sup>([维基百科][wiki-70b2baf4]，第二段至最后一段)</sup>。\
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尽管对于将比卡鲁胺在前列腺的抗雄效力归结于其全身抗雄效力的观点尚有很大*疑问*（caveats），但现有资料明确表明，需要非常高的比卡鲁胺剂量方可完全、或接近完全地阻止雄激素在体内（至少在前列腺）传递信号。
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- 有关比卡鲁胺单药用于男性前列腺癌治疗的剂量范围研究显示，男性乳房发育、乳房疼痛的发生率随剂量线性增长，至 100 mg/天时达约 80% 的最大值；此后不再上升。\
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据一项剂量范围研究的发现，男性乳房发育发生率与比卡鲁胺剂量的关系如下（见表一）。研究中使用比卡鲁胺的男性的总睾酮水平上升至约 400 – 600 ng/dL，平均约为 500 ng/dL；此水平与剂量大小基本无关。
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**表一**：男性乳房发育发生率与比卡鲁胺剂量的关系<sup>([表格][archive-bbc14dbf])</sup>
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比卡鲁胺剂量,男性乳房发育发生率
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10 mg/天,9%
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30 mg/天,26%
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50 mg/天,36%
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100 mg/天,79%
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150 mg/天,78%
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200 mg/天,79%
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```
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</section>
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- 比卡鲁胺用于治疗女性多毛症时，其剂量为 25 mg/天。其通常和含炔雌醇的避孕药并用；后者可明显抑制总睾酮水平，并带动性激素结合球蛋白（SHBG）水平上升，从而使游离睾酮水平下降 40 – 80%。\
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绝经前妇女的总睾酮水平为 5 – 45 ng/dL（平均值 30 ng/dL），而游离睾酮比例比男性小一半左右（因为 SHBG 水平是男性的 2 倍左右）。因此，绝经前妇女的总睾酮、游离睾酮水平平均分别比男性低 20 倍和 40 倍；于是对女性而言，即使剂量远低于男性，比卡鲁胺也有很强的抗雄效力。不仅是顺性别妇女，女性倾向跨性别者在其睾酮水平得到显著抑制（例如用雌激素抑制）之后，也一样适用。\
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近期一项有关比卡鲁胺用于女性高雄激素血症（由多囊卵巢综合征引起）的三期试验，使用了 50 mg/天的比卡鲁胺合并含炔雌醇的避孕药的疗法。
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- 已知分别将 125、250、375 mg/天的氟他胺合并含炔雌醇的避孕药用于治疗有多囊卵巢综合征的女性的多毛症时，其疗效无统计学意义的差异，也即基本一致。另外，氟他胺常以“非常低的” 62.5 mg/天剂量用于治疗女性多毛症，且具有疗效，不过尚无该剂量与其它剂量的直接比较。\
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用于前列腺癌 CAB 治疗所需的氟他胺剂量为 750 mg/天。此配方的疗效仅略微弱于含 50 mg/天比卡鲁胺的 CAB 配方（差距无统计学意义，也即非常小）<sup>([图表][imgur-c8060b4b]; [Kolvenbag & Nash, 1999][doi-d933d2e5])</sup>。\
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这表明，当与含炔雌醇的避孕药一并用于治疗有多囊卵巢综合征的女性的多毛症时，即使*很低剂量* 的比卡鲁胺也可能足以发挥最大效力（*经推算为 8 mg/天——氟他胺两种用途剂量的差别：750 ÷ 125 = 6 倍 → 从比卡鲁胺 CAB 剂量推算：50 mg/天 ÷ 6 = 8.33 mg/天*）。\
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这也表明，50 mg/天的比卡鲁胺用于女性多毛症的治疗可能会高度过量。
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- 比卡鲁胺用于治疗男孩的非促性腺激素相关性性早熟（睾丸中毒症）时，所需剂量为 50 mg/天，同时与一种芳香化酶抑制剂：阿那曲唑并用。不过应当指出，这些患者年龄非常小（3 岁左右），体重远小于青年、成年人；对于这类人群，比卡鲁胺的抗雄效力更强，故同等剂量下的效力可能不同于成年人。但是，在平均 50 mg/天的剂量下，这些男孩的血药水平出奇地和成年人相仿<sup>([维基百科][wiki-d69da9f3])</sup>。
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- 比卡鲁胺的吸收量随剂量线性上升，直至 150 – 200 mg/天；此后吸收量增幅逐渐放缓，至 300 mg/天以上时鲜少或不再上升<sup>([维基百科][wiki-558d2290]; [图表][wikimedia-69f7ed4f]; [图表][wikimedia-cdcc502a])</sup>。因此，比卡鲁胺有一定的实际剂量上限，即 200 – 300 mg/天左右。
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综上所述，笔者猜测如下：对于女性倾向跨性别者，如睾酮水平已被大幅抑制（小于 200 ng/dL），则比卡鲁胺在 6.25 – 50 mg/天的剂量下便已足够；如需进行比卡鲁胺单药治疗（阻断青春期之用），在睾酮水平未受雌激素或其它抗促性腺激素制剂抑制的情况下（例如 600 ng/dL 以上），可能需要较高的 150 – 300 mg/天剂量。\
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需要指出，在剂量足够高（即睾酮被充分阻断）的情况下，比卡鲁胺单药治疗会引起雌二醇水平上升，从而引发明显、或完全的女性化效果。因此，比卡鲁胺单药对女性倾向跨性别者而言其实缺乏*实用* 基础。最好的做法是，将比卡鲁胺与一定量的雌激素/孕激素并用，后者会抑制睾酮水平、并大幅减少对比卡鲁胺的需求（同时减少相关的开销）。
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## 比卡鲁胺单药治疗所用剂量 {#monotherapy-dosage-discussion}
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有一项研究将 50 mg/天的比卡鲁胺单药作为青春期阻断剂用于青年跨性别女孩<sup>([Neyman, Fuqua, & Eugster, 2019][doi-8f6d8097])</sup>。笔者认为，如此剂量不足以完全达到预期效果；应将剂量调整至 150 – 200 mg/天，甚至 300 mg/天。不过，如引入雌激素或孕激素，使睾酮水平显著下降、并减少比卡鲁胺的需求，则不失为更好的选项。这点尤其与雌激素有关，因为比卡鲁胺本身便可引起雌二醇水平升高，从而引发明显女性化、乳房发育效果——甚至无需摄入雌激素。\
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换句话说，比卡鲁胺并不会真正地“阻断青春期”；它只是将正常男性的青春期“转化”为正常女性的青春期而已。\
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而比卡鲁胺合并适量孕激素的情况与此相反；其疗效更接近于青春期阻断剂。
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从 Neyman、Fuqua 和 Eugster (2019) 的论文引申，笔者写了一段有关比卡鲁胺单药用于青春期阻断的书信。从笔者关于比卡鲁胺单药治疗的看法出发，以下摘选出书信内的部分要点：
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- 对于男性前列腺癌患者，仅需 100 mg/天的比卡鲁胺单药便足以最大可能地引发乳房疼痛和乳房发育（约 80% 的发生率）；治疗后睾酮水平在 600 ng/dL 左右。
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- 据荟萃分析的结果，相比于 GnRH 激动剂单药，150 mg/天的比卡鲁胺单药用于治疗前列腺癌时，有微弱、但具统计学意义的疗效劣势。比卡鲁胺治疗后，患者的睾酮水平普遍在 600 ng/dL 左右；相比之下，GnRH 激动剂使其睾酮水平降至 20 ng/dL 以下。
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- 男性睾酮水平的正常范围是 250 – 1,100 ng/dL 左右，而年轻男性的睾酮水平要高于前列腺癌患者（通常已步入老年）——前者是后者的两倍之高。
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- 比卡鲁胺单药可将男性前列腺癌患者的睾酮水平升高 1.5 – 2 倍，甚至可能达到年轻男性的睾酮水平正常范围之上限。
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- 青年男性在 15 岁时的睾酮水平接近于成年（约 550 ng/dL）。
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综上所述，15 岁、正处于青春期的跨性别女孩的平均睾酮水平应该在 550 ng/dL 左右。比卡鲁胺会使其睾酮水平升高，最高可达 1,100 ng/dL。考虑到需要*至少* 100 或 150 mg/天的比卡鲁胺方可完全、或接近完全地阻断处于 600 ng/dL 的睾酮，当睾酮水平达到 1,100 ng/dL 时，恐怕要让剂量翻倍方可完全、或接近完全阻断之——也即，*至少* 需要 200 – 300 mg/天的比卡鲁胺。（事实上，比卡鲁胺的生物利用度在剂量超过 150 mg/天之后便会降低，使情况愈发复杂。）\
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假设青春期跨性别女孩以比卡鲁胺治疗后仅有 600 ng/dL 的睾酮水平，那么*最低* 100 或 150 mg/天的剂量也足够了。不过，为确保疗效，笔者更倾向于 150 mg/天。\
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采取适当的比卡鲁胺剂量很重要，因为即使少量未受阻断的睾酮也可引起不可逆的男性化效果，例如使嗓音变得低沉。因此，必须确保剂量足够，避免发生男性化。
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如 Neyman、Fuqua 和 Eugster (2019) 所述，50 mg/天的比卡鲁胺会阻止男性化过程，并使雌二醇水平升高，从而促进女性化和乳房发育。但这并不意味着，如此剂量足可完全避免男性化。
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## 来自剂量范围研究的资料 {#data-from-dose-ranging-studies}
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剂量范围研究中，比卡鲁胺对男性前列腺癌患者的抗雄效力如下：
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**表二**：剂量范围研究中，比卡鲁胺对男性前列腺癌患者的抗雄作用<sup>([Tyrrell et al., 1998][doi-a9e78776])</sup>
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| 影响类型 | 10 mg | 30 mg | 50 mg | 100 mg | 150 mg | 200 mg |
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| 促黄体激素（LH）水平 | + 40–64% | + 34–41% | + 52–69% | + 71–88% | + 83–97% | + 79–105% |
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| 睾酮水平 | + 21–29% | + 55–73% | + 46–62% | + 45–55% | + 60–70% | + 64–73% |
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| 雌二醇水平 | + 17–36% | + 20–32% | + 47–65% | + 54–84% | + 48–61% | + 52–63% |
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| 前列腺特异性抗原（PSA）降幅 | 57% | 73% | 90% | 93% | 92% | 95% |
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| 前列腺癌改善率<sup>(1)</sup> | 63% | 79% | 85% | 96% | 98% | 100% |
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| 男性乳房发育 | 9% | 26% | 36% | 79% | 78% | 79% |
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| 乳房疼痛 | 11% | 42% | 48% | 86% | 89% | 79% |
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(1) 指症状部分消退或趋于稳定的患者比例，而非症状发展者比例。
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**表三**：高剂量比卡鲁胺的效力<sup>([Tyrrell et al., 2006][doi-647e3a42])</sup>
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| 影响类型 | 300 mg | 450 mg | 600 mg | 去势 |
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| 促黄体激素（LH）水平 | + 61–100% | + 81–136% | + 78–112% | – |
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| 睾酮水平 | + 47–126% | + 57–73% | + 52–77% | – 95–96% |
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| 雌二醇水平 | + 88–223% | + 10–29% | + 23–50% | – 33–44% |
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| 前列腺特异性抗原（PSA）降幅 | 93% | 95% | 96% | 95% |
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| 前列腺癌改善率<sup>(1)</sup> | 79% | 77% | 81% | – |
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(1) 指症状部分消退或趋于稳定的患者比例，而非症状发展者比例。
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注：引入比卡鲁胺前，前列腺癌患者的睾酮水平通常在 400 ng/dL 左右；治疗后睾酮水平通常在 600 ng/dL 左右<sup>([维基百科][wiki-33b4efac])</sup>。
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## 译文修订记录 {#revision}
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日期,详情
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2023 年 2 月 5 日,初次翻译。
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[doi-22ca09dc]: https://doi.org/10.1056/NEJMcp1008161
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[doi-877fa3f5]: https://doi.org/10.1097/GRF.0000000000000396
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[doi-9e896e50]: https://doi.org/10.1007/978-3-030-05683-4_8
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[doi-8f6d8097]: https://doi.org/10.1016/j.jadohealth.2018.10.296
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[wiki-70b2baf4]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacology_of_bicalutamide#Drug_levels,_androgen_levels,_and_efficacy
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[archive-bbc14dbf]: https://web.archive.org/web/20220225004901/https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Bicalutamide_monotherapy_and_breast_side_effects_in_dose-ranging_studies_in_men
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[imgur-c8060b4b]: https://imgur.com/a/vV9QDO3
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[doi-d933d2e5]: https://doi.org/10.1002/\(SICI\)1097-0045\(19990401\)39:1%3C47::AID-PROS8%3E3.0.CO;2-X
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[wiki-d69da9f3]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medical_uses_of_bicalutamide#Male_early_puberty
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[wiki-558d2290]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacology_of_bicalutamide#Absorption
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||
[wikimedia-69f7ed4f]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Bicalutamide_levels_as_a_function_of_dosage_in_men.png
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||
[wikimedia-cdcc502a]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mean_plasma_bicalutamide_levels_with_10_to_600_mg_per_day_bicalutamide_in_men.png
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||
[doi-a9e78776]: https://doi.org/10.1159/000019526
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||
[doi-647e3a42]: https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2006.06275.x
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||
[wiki-33b4efac]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacology_of_bicalutamide#Influences_on_hormone_levels |