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| 关于女性倾向跨性别者舌下含服戊酸雌二醇片剂的简介 | 舌下含服戊酸雌二醇的可行性 | 戊酸雌二醇的舌下含服途径尽管鲜有研究，但其与含服雌二醇同样有效，也可作为口服途径的替代。 | Aly | 2019-01-05 | 2021-09-07 | 2022-02-18 |
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免责声明
本文不构成任何医疗、处方建议。 如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。 因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。
摘要
口服用雌二醇片可经舌下含服，此举相较口服可达到更高的生物利用度，以及雌二醇水平。因此，舌下含服雌二醇在女性倾向跨性别者当中被广泛采用。在世界部分地区也有口服用的戊酸雌二醇（EV）片，常有女性倾向跨性别者咨询其被舌下含服时是否也能高效利用。
这方面的研究很有限，尚无二者的直接对比；不过至少，已有一项在顺性别女性当中进行的研究表明，EV 片舌下含服时可引起较高的雌二醇水平，以及和雌二醇片类似的对睾酮之抑制。此外，已有至少一座性别肯定激素治疗（GAHT）诊所报告了女性倾向跨性别者使用舌下含服的 EV。因此，舌下含服 EV 似乎是跟舌下含服雌二醇相似的一种高效给药途径。
二者之间有一处不同：EV 的雌二醇含量更少，故所需摄入量也略多。此外，雌二醇片与 EV 片并非为舌下含服而准备与设计（尽管很有效），其剂型亦有不同。在临床特性上，*（不同剂型）*可能的影响尚未可知。不过显然，不同剂型的片剂舌下含服所需吸收时间会有明显差别。这些剂型的一些性状，例如微粉化、亲油性等，对其药代动力学的影响也会有异，而这尚未得到研究。
那么，选择舌下含服雌二醇，而非 EV，应是明智之举，因为有关前者的描述更丰富，不确定性更少。不过显然，经舌下含服的 EV 对于女性倾向跨性别者也会很有效。
介绍
雌二醇片［如诺坤复（Estrofem）、Estrace 等］口服后，通常会被吞服。然而，作为通常的吞服途径之替代，雌二醇片也被用于舌下含服，或含于面颊或嘴唇、牙龈处。舌下、面颊含服雌二醇片相较口服，可达到更高的生物利用度，以及雌二醇水平 (Sam, 2021)。
女性倾向跨性别者在激素治疗当中，常采用舌下含服雌二醇。在一些国家（例如在欧洲），口服用雌二醇会以戊酸雌二醇［EV，如补佳乐（Progynova）］片的形式提供。经常有女性倾向跨性别者咨询，EV 片是否也能像雌二醇片那样被舌下含服，以及二者是否会有差异。
本文旨在探讨并聚焦于这些问题。
EV 舌下含服之有效性
EV 是一种雌二醇酯，是雌二醇的前体。雌二醇酯本身在被转换成雌二醇前，并不具备药理活性。EV 及其它雌二醇酯，会被各种酯酶裂解为雌二醇。这些酯酶遍布全身；从雌二醇酯到雌二醇的代谢过程，除肝脏外，也见于血液和其它组织中 (维基百科)。因此，形如 EV 的雌二醇酯，可以不经过肝脏的首过效应（口服后转换为雌二醇时会发生）。综上，对于非口服方式（如舌下含服，以及肌注）的 EV，其之转换不会成为一种障碍。
关于舌下含服（而非口服）雌二醇片的研究很有限，而针对 EV 片的研究则严重缺失。至今尚无在舌下含服雌二醇片与 EV 片之间进行的直接比较。因此，关于舌下含服 EV 在药代动力学上（例如生物利用度、雌二醇水平、雌二醇浓度—时间曲线）相较雌二醇片表现如何，我们暂无可靠数据。
只有一项研究调查并描述了 EV 片的舌下含服。这项研究对一组每日以口服用 EV 片（“补佳乐”品牌）进行 3~4 次舌下含服的，绝经前的顺性别妇女进行了评估。研究发现在以下两篇论文被发表：
- Serhal, P., & Craft, I. (1989). Oocyte donation in 61 patients. The Lancet, 333(8648), 1185–1187. [DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(89)92762-1]
- Serhal, P. (1990). Oocyte donation and surrogacy. British Medical Bulletin, 46(3), 796–812. [DOI: https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.bmb.a072432]
以下是舌下含服 EV 时，激素水平的结果（上图表示参照组的一个月经周期；下图为含服 EV 组的一个周期）：
图 1：每日舌下含服 3~4 次 2mg EV 片（补佳乐，已微粉化）的绝经前妇女之激素水平（下图），包括雌二醇 (E2)、孕酮 (P4)、促黄体生成素 (LH) 与促卵泡激素 (FSH)。上图为参照组的正常月经周期。服药后在何时采血并未明确说明。
如上图所示，舌下含服 EV 组妇女的雌二醇水平，显著高于处于正常周期的参照组。此外，其它激素的水平也被抑制；这是高水平的雌二醇对下丘脑-垂体-性腺轴之负反馈，并对激素产生之抑制所致。该发现表明，舌下含服的 EV 被很好地吸收了，并可达到和含服雌二醇相似的高雌二醇水平。换句话说，尽管尚无直接对比，但显然，经舌下含服 EV 是一种和含服雌二醇类似的高效的给药方式。
值得一提的是，在韩国，已有至少一座性别肯定激素治疗（GAHT）诊所报告了女性倾向跨性别者使用舌下含服的 EV。当地医师在近期一份论文里 (Lim et al., 2019) 简要描述了使用舌下含服 EV 的经验，以及未使用口服雌二醇而选择它的理论依据。尽管他们并未提供实际的药代动力学数据，但基于其经验，显然舌下含服是一种行之有效的服用 EV 之途径。
雌二醇片与 EV 片的剂型，及其舌下含服之障碍
口服用 EV 片的微粉化
微粉化是一种将固体颗粒变得更小的生产过程。微粉化可修改药物的吸收速率，从而改变其药代动力学特性。口服用的雌二醇片原先并未被微粉化，其雌激素效力相较今日也更低；但到了 1970 年代，微粉化的雌二醇片开始推出，并取代了早前的剂型。事实表明，将雌二醇晶体微粉化为特定大小之颗粒，使得雌二醇片的吸收率及生物利用度翻了几番 (维基百科)。现今市面上所有雌二醇片皆可视为已经过微粉化。
一些问题浮出了水面：诸如微粉化会给舌下含服（而非口服）像雌二醇、EV 之类的激素类药品带来什么影响，以及 EV 片是否也同样经过了微粉化等。关于微粉化在舌下含服时的吸收率、药代动力学特性的方面上对雌二醇（酯）以及孕酮、睾酮等激素的影响，迄今尚未有相关研究，因此其影响不明。不过，一篇文献摘录 (Sayeed & Ashraf, 2014) 提及时，认为微粉化也许提高了舌下含服的吸收速率与程度，类似于口服，因此其影响应该很重要：
经舌下含服的药物通常溶解度很低。因此，为提高溶解性，减小并控制（药物有效成分的）颗粒体积便至关重要。这项参数对所有溶解度低的药物皆乃关键。然而，为舌下含服的药物，需控制愈发小的颗粒体积，以维持药物在有限溶解与吸收窗口之内的可复现的质量及性能。
至于 EV 片是否经过了微粉化：一些剂型在其包装或厂家资料上明确标示已经过微粉化 (示例)，而其它剂型则未标示。在 Serhal 和 Craft (“补佳乐”) 的研究以及一些其它研究 (例如 Devroey & Pados, 1998) 当中，所用 EV 片皆明确标注已被微粉化。考虑到现今所有口服用 EV 片在相似用量下的明显类似的临床特性，可以认为，所有口服 EV 片之剂型均已被微粉化，只不过有些并未标明罢了。事实上，在 1960 年代末期推出的原始形态的 EV 片，就被指出已微粉化。有一种可能性不大的说法是，微粉化或许并不会影响口服 EV 之特性，就像其之于口服雌二醇那样。
加州大学旧金山分校 (UCSF) 的《跨性别护理指南》指出，只有经微粉化的雌二醇片可被用于舌下含服，暗示并非所有雌二醇片皆已微粉化 (Deutsch, 2016)。该观点可能也适用于 EV 片。然而，正如本文所述，目前这些观点尚缺乏依据。
雌二醇与 EV 的物化特性
作为含有脂肪酸（也即戊酸）的酯，EV 的脂溶性较雌二醇更高。脂溶性已知可改变药物舌下、面颊含服时的吸收率 (Smart, 2005; Batheja, Thakur, & Michniak, 2006)。关于雌二醇与 EV 在脂溶性之差异如何影响其舌下含服时的药代动力学，迄今尚未得到研究。因此，其带来的疗效如何也不清楚。不过，已知在口腔黏膜及唾液内，存在可以将 EV 之类的有机酸酯分解为结合前之形态的酯酶。这也许能够缩小通过舌下、面颊含服的雌二醇与 EV 在物化特性上的差异。
雌二醇与 EV 的另一项差别在于，作为一种酯，后者的摩尔质量更大，因此相同用量下后者提供的雌二醇更少。EV 的摩尔质量是雌二醇的 131%；这意味着，EV 内雌二醇约占其质量的 76%。这项差异在对口服雌二醇与 EV 的药代动力学研究上已有体现，在相同用量下，口服 EV 在雌二醇水平上要低 25%。这或许也适用于通过其它途径的给药，包括舌下含服。因此，为达到和服用雌二醇相同的雌二醇水平、与雌激素效力，使用 EV 可能需要稍微提高用量（例如 2mg 对应 1.5mg 雌二醇）。
EV 片的剂型与溶解
口服用雌二醇片与 EV 片被设计用于口服，而非舌下含服。其中一些片剂舌下含服的表现尚佳；不过在剂型上，例如包衣、成分与辅料，皆有所区别。一篇文献摘录 (Sayeed & Ashraf, 2014) 认为，这种差异有可能会影响剂型舌下含服时的特性：
通常，舌下含服的片剂在口腔内分裂并溶解的情况，是有别于口服片剂的。其它一些特制的口服片剂，诸如缓释片、肠溶片等，也可能会在胃中释放部分药剂。与此相反，舌下含服的片剂被设计为可在口腔、舌下完全分裂并溶解。
有一种特殊情况是：雌二醇、EV 的不同口服片剂，溶解速率或有明显差异。一项关于舌下含服口服用雌二醇片的研究，报告了其在 1~2 分钟内溶解了 (Burnier, 1981)。传闻在美国有一种仿制的糖包衣的雌二醇口服片 (照片)，情况与此类似，舌下含服时在数分钟内即溶解以至消失。不过，一些女性倾向跨性别者在 Reddit 等社交平台上披露，她们的片剂在舌下、或面颊内溶解用了更长时间。例如，有人报告其服用的 EV 片（“补佳乐”）用了约一小时的时间才完全溶解 (Reddit 来源一; 来源二)。尽管如此，她们仍报告了采用单服 EV（面颊含服）疗法时达到了高水平的雌二醇浓度，以及对睾酮的强力压制。总之，基于其剂型，雌二醇片与 EV 片的溶解速率会有差异；而且其中部分剂型相对会更适合舌下含服。如果 （某品牌） 片剂舌下含服时溶解得更慢，也许可以考虑换用其它品牌。
应该选择含服雌二醇片，还是 EV 片？
相较 EV 片而言，对于雌二醇片的舌下含服，相关调查与描述丰富得多。因此，选择含服不确定性更少的雌二醇片，而非 EV 片，不失为明智之举。不过，在某些市场上，并不一定会有雌二醇片，而 EV 片则会被作为处方开出；雌二醇片也可能出于其它原因而不大适合选用。就这点而言，基于已有文献，显然舌下含服 EV 片是一种和舌下含服雌二醇相似的、高效的雌二醇给药方式，有需要时不妨一用。
参考文献
- Batheja, P., Thakur, R., & Michniak, B. (2006). Basic Biopharmaceutics of Buccal and Sublingual Absorption. In Touitou, E., & Barry, B. W. (Eds.). Enhancement in Drug Delivery (pp. 175–202). Boca Raton/London/New York: CRC Press. [Google Scholar] [Google Books] [DOI:https://doi.org/10.1201/9781420004816-17] [PDF]
- Burnier, A. M., Martin, P. L., Yen, S. S., & Brooks, P. (1981). Sublingual absorption of micronized 17β-estradiol. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 140(2), 146–150. [DOI:https://doi.org/10.1016/0002-9378(81)90101-0]
- Deutsch, M. B. (2016). Overview of feminizing hormone therapy. In Deutsch, M. B. (Ed.). Guidelines for the Primary and Gender-Affirming Care of Transgender and Gender Nonbinary People, 2nd Edition (pp. 26–48). San Francisco: University of California, San Francisco/UCSF Transgender Care. [Google Scholar] [URL] [PDF]
- Devroey, P., & Pados, G. (1998). Preparation of endometrium for egg donation. Human Reproduction Update, 4(6), 856–861. [DOI:https://doi.org/10.1093/humupd/4.6.856]
- Lim, H. H., Jang, Y. H., Choi, G. Y., Lee, J. J., & Lee, E. S. (2019). Gender affirmative care of transgender people: a single center’s experience in Korea. Obstetrics & Gynecology Science, 62(1), 46–55. [DOI:https://doi.org/10.5468/ogs.2019.62.1.46]
- Rathbone, M. J., Drummond, B. K., & Tucker, I. G. (1994). The oral cavity as a site for systemic drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews, 13(1–2), 1–22. [DOI:https://doi.org/10.1016/0169-409X(94)90024-8]
- Sayeed, V. A., & Ashraf, M. (2014). Considerations in Developing Sublingual Tablets—An Overview. Pharmaceutical Technology, 38(11), 34–72. [Google Scholar] [URL] [PDF]
- Serhal, P., & Craft, I. (1989). Oocyte donation in 61 patients. The Lancet, 333(8648), 1185–1187. [DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(89)92762-1]
- Serhal, P. (1990). Oocyte donation and surrogacy. British Medical Bulletin, 46(3), 796–812. [DOI:https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.bmb.a072432]
- Smart, J. D. (2005). Buccal drug delivery. Expert Opinion on Drug Delivery, 2(3), 507–517. [DOI:https://doi.org/10.1517/17425247.2.3.507]
- Yamahara, H., & Lee, V. H. (1993). Drug metabolism in the oral cavity. Advanced Drug Delivery Reviews, 12(1–2), 25–39. [DOI:https://doi.org/10.1016/0169-409X(93)90039-7]