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title: 对有关使用螺内酯的顺性别男性和女性倾向跨性别者及其睾酮水平的一系列研究的评述
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linkTitle: 螺内酯的抗雄激素效力及其与睾酮水平的关系
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description: 螺内酯在多大剂量下有抗雄效果？螺内酯会让睾酮减少吗？本文将一一解读。
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author: Aly
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published: 2018-12-19
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updated: 2021-01-21
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translated: 2023-02-03
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translators:
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- Bersella AI
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tags:
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- 螺内酯
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- 抗雄激素制剂
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- 用药途径与剂量
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notice: 原文 [最初以 Reddit 帖子的形式发布]({{< ref "announcement" >}})，在迁移至本站之后，其尚未得到适当或全面的修订。
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trackHash: 4d216758025cbd15e98fa4433399df4ac902d492
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keywords: [螺内酯, 抗雄, 激素水平, 用法用量]
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## 摘要 {#abstract--tldr}
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> 螺内酯常作为抗雄激素制剂用于女性化激素治疗，在美国使用尤甚。通常认为，螺内酯可作为雄激素受体拮抗剂与雄激素合成抑制剂发挥作用——在女性倾向跨性别者当中，二者皆可阻断其体内睾酮作用，并降低睾酮水平。\
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> 本文检索了评估螺内酯对顺性别男性、女性倾向跨性别者之睾酮水平的影响的研究论文，并加以评述。检索到的研究结果虽五花八门，但其中绝大部分显示螺内酯对睾酮水平无明显影响。结果表明，螺内酯对受试者睾酮水平的作用不仅不稳定，且较有限。此外，观察以上资料和有关雌二醇单药治疗的研究资料可知，当以雌二醇与螺内酯联合用于女性倾向跨性别者的激素治疗时，使睾酮水平降低的主要成分是雌二醇。\
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> 除抑制睾酮之外，螺内酯还可作为雄激素受体的直接拮抗剂；其也在螺内酯的抗雄激素效力上助力匪浅。然而，一些有关顺性别妇女的研究表明，螺内酯作为雄激素受体拮抗剂的效力较弱，应更适合用于阻断较低水平的睾酮。\
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> 综上所述，螺内酯用于女性倾向跨性别者时，应仅有有限的抗雄激素效力。对于这类人群，可以考虑使用其它更强力的抗雄制剂；或者在合用螺内酯与雌二醇时睾酮水平仍未充分抑制的情况下，用以替代螺内酯。
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## 前言 {#introduction}
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[螺内酯][wiki-9e5b9ba7]（品牌 Aldactone）常作为[抗雄激素制剂][wiki-15f8bbe2]用于女性化激素治疗。其与雌激素联合用于女性倾向跨性别者，以制约其睾酮作用。在美国，螺内酯的使用尤其广泛，而另一种抗雄制剂：[醋酸环丙孕酮][wiki-5cafcc7a]（CPA；品牌 Androcur）并未上市；但在世界其它绝大部分地区，CPA 都是女性倾向跨性别者最常用的抗雄制剂。某些地区则主要以[促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂][wiki-3fb787cd]作为抗雄制剂使用；这些地区包括英国，以及近来加入的荷兰。如将 CPA 或 GnRH 激动剂与雌二醇联合用于女性倾向跨性别者，可稳定抑制睾酮水平至顺性别妇女的正常范围内。因此，CPA 与 GnRH 激动剂都是很高效的抗雄制剂。
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螺内酯可作为[雄激素受体拮抗剂][wiki-f640d3b1]，也可作为[雄激素合成抑制剂][wiki-12dee572]使用。在跨性别社区、跨性别健康社群和医学文献当中，有个传播甚广的说法：即螺内酯可降低睾酮水平，而这也是螺内酯主要的抗雄激素作用方式。不过事实上，支持该说法的证据有限，且现有研究资料众说纷纭。\
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本文旨在对现有的有关螺内酯与出生指派性别为男的人群（即顺性别男性、女性倾向跨性别者）的睾酮水平之关系的研究加以评述，并讨论螺内酯是否会降低睾酮水平、以及会降低多少。对于雄激素受体的阻断在螺内酯的抗雄激素效力当中起到何等作用，本文还将作简要评述。
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## 螺内酯与睾酮水平的关系 {#spironolactone-and-testosterone-levels}
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### 论文检索的结果 {#literature-review-results}
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本文对现有文献进行检索，筛选出评估了螺内酯对顺性别男性、女性倾向跨性别者之睾酮等性激素水平的影响的研究项目。筛选到的研究列于此[附件][google-ed53b93d]，目前尚未完成。\
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本文检索到了多项有关螺内酯对顺性别男性的性激素水平之影响的研究；其于 1970、1980 年代进行，其中大多规模较小、且质量较低，但值得一提<sup>(详见附件)</sup>。\
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此外，还检索到 [Jerilynn Prior 博士][wiki-4fa56ae0]及其同行于 1980 年代中后期进行的一项[回顾性][wiki-f3827a0a] [图表总结][wiki-fb8cba11]；这是第一项评估了螺内酯作为抗雄制剂用于女性倾向跨性别者治疗的研究，其描述了螺内酯对女性倾向跨性别者之睾酮水平的影响<sup>([Prior et al., 1986][pdf-39722444]; [Prior, Vigna, & Watson, 1989][doi-dc488914])</sup>。数十年后，又有新的研究评估了螺内酯与女性倾向跨性别者之睾酮水平的关系<sup>([Leinung, 2014][doi-39334b7b]; [Cheung et al., 2018][asnevents-34bc3aa4]; [Leinung et al., 2018][doi-836f57d9]; [Liang et al., 2018][doi-fa729730]; [Angus et al., 2019][doi-e22649b4]; [Jain, Kwan, & Forcier, 2019][doi-4550866f])</sup>。
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现有文献中检索到的研究项目总计 26 项。另有多项研究虽也筛选出来，但其研究对象是与螺内酯相关的药物：[坎利酮][wiki-1906686a]或[坎利酸钾][wiki-0704460e]，故被排除在外。\
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在这 26 项研究中，有关螺内酯对睾酮之影响的结果五花八门；其中 15 项（58%）未发现睾酮水平有变，6 项（23%）发现睾酮水平下降，1 项（4%）发现睾酮水平上升，还有 4 项（15%）无法给出结论（未报道、结果混乱或其它方法论问题等所致）。大多数研究规模较小，但近期针对女性倾向跨性别者的研究有一部分规模较大。
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在发现螺内酯对睾酮水平无影响的研究中，有相当一部分还发现长期使用高剂量螺内酯也不会使睾酮水平改变。例如，有一项研究对规模较小的年轻男性群体使用 400 mg/天的螺内酯，持续六个月；其发现促性腺激素、睾酮和雌二醇水平均未发生变化<sup>([Caminos-Torres, Ma, & Snyder, 1977][doi-e6a83ef4])</sup>。近年针对螺内酯与雌二醇联合用于女性倾向跨性别者的较大型研究中，有两项同样发现以上激素水平无变化<sup>([Leinung, 2014][doi-39334b7b]; [Leinung et al., 2018][doi-836f57d9] \[[图表][wikimedia-1026b763]])</sup>。\
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然而，其中另一项年份更近的研究发现，相比仅使用雌二醇，与螺内酯合用时睾酮水平会更低（两个治疗组的雌二醇剂量或水平据称无明显差别）；这与以上两项研究截然相反<sup>([Cheung et al., 2018][asnevents-34bc3aa4]; [Angus et al., 2019][doi-e22649b4])</sup>。尽管如此，据该研究发现，螺内酯合并雌二醇疗法对睾酮水平的抑制程度仍远弱于 CPA 合并雌二醇疗法<sup>([Angus et al., 2019][doi-e22649b4] \[[图表][wikimedia-a60ee68c]])</sup>。\
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至于其它近年的研究，有几项未设置不服用螺内酯的[对照组][wiki-fc9e5c1e]，因此无法评估螺内酯对睾酮水平的影响<sup>([Liang et al., 2018][doi-fa729730]; [Jain, Kwan, & Forcier, 2019][doi-4550866f])</sup>。无论如何，受试者的平均睾酮水平并未被抑制到顺性别妇女的正常范围内，故其发现仍有参考价值<sup>([Liang et al., 2018][doi-fa729730]; [Jain, Kwan, & Forcier, 2019][doi-4550866f])</sup>。\
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目前尚不清楚导致上述研究的结果相互矛盾的原因。
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从现有研究可知，睾酮水平在多数研究中不受螺内酯影响，但有的会下降，甚而会罕见地上升；这项事实表明，螺内酯作为睾酮合成抑制剂也许具备临床意义，但其表现很不稳定，对睾酮水平的影响也因人而异，因此其疗效较弱。有项发现也印证这点：雌二醇合并螺内酯疗法往往不会使女性倾向跨性别者的睾酮水平降至顺性别妇女正常范围内，而是高于之。\
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无论如何，出于以上关于螺内酯和睾酮水平之关系的发现相互矛盾的缘故，有必要为此展开更多设计精良的研究——尤其是[随机对照试验][wiki-ab56f907]。
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### 研究历史 {#a-bit-of-history}
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最早记载将螺内酯用于女性化激素治疗、且最早表明螺内酯可使女性倾向跨性别者的睾酮水平降低的，是由 [Jerilynn Prior 博士][wiki-4fa56ae0]及其同行于 1980 年代中后期发表的一系列著作<sup>([Prior et al., 1986][pdf-39722444]; [Prior, Vigna, & Watson, 1989][doi-dc488914])</sup>。在其研究中，尚未接受激素治疗、或正接受高剂量雌激素治疗（睾酮抑制不充分）的女性倾向跨性别者，被安排接受生理剂量的雌激素、合并 200 - 600 mg/天的螺内酯和 10 mg/天（序贯或连续口服）的[醋酸甲羟孕酮][wiki-7e81f5d4]治疗<sup>([Prior et al., 1986][pdf-39722444]; [Prior, Vigna, & Watson, 1989][doi-dc488914])</sup>。\
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据论文作者所述，在雌激素剂量减小的情况下，睾酮水平仍大幅降低；其中，已在接受激素治疗的组别从前值 169 ng/dL 降至 87 ng/dL（降幅 49%），而先前未接受激素治疗的组别则降至 49 ng/dL<sup>([Prior et al., 1986][pdf-39722444]; [Prior, Vigna, & Watson, 1989][doi-dc488914])</sup>。
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Prior 及其同行解释道，其结果表明螺内酯可使睾酮水平降低<sup>([Prior et al., 1986][pdf-39722444]; [Prior, Vigna, & Watson, 1989][doi-dc488914])</sup>。然而，这其中有一项很重大的[混淆因素][wiki-2f0d3aa7]，可能使此结论无效。该研究同时使用了一种孕激素：[醋酸甲羟孕酮][wiki-7e81f5d4]（MPA），而孕激素已知和雌激素皆为[抗促性腺激素制剂][wiki-c13a5df4]，其本身可使睾酮水平降低<sup>([Aly, 2018][tfsci-520ccf87]; [Aly, 2019][tfsci-d4fcdfff])</sup>。事实上，有关 MPA 的研究表明 MPA 可降低顺性别男性的睾酮水平（降幅依剂量而定）<sup>([维基百科][wiki-443813db])</sup>；而且，近期一项研究显示，使用与 Prior 及其同行相等的 MPA 剂量，可显著降低雌二醇合并螺内酯疗法下的睾酮水平<sup>([Jain, Kwan, & Forcier, 2019][doi-4550866f]; [Aly, 2019][tfsci-2a6056d7])</sup>；这项特性业已多为女性倾向跨性别者所利用。\
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也许在 Prior 的研究中使睾酮水平降低的不是螺内酯，而是 MPA；其他研究者由于无法复现 Prior 的结果——即螺内酯可降低女性倾向跨性别者的睾酮水平——也提出了这种可能<sup>([Leinung et al., 2018][doi-836f57d9])</sup>。有意思的是，Prior 及其同行在其论文里就已提到使用了 MPA 以帮助抑制睾酮水平；即使如此，其仍认为螺内酯可降低睾酮水平<sup>([Prior et al., 1986][pdf-39722444]; [Prior, Vigna, & Watson, 1989][doi-dc488914])</sup>。
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还需指出，Prior 的论文、研究方法和结果展现很不明晰，令人费解。这种混乱可能掩盖了 MPA 在睾酮水平下降当中的潜在作用，也掩盖了螺内酯可能与睾酮水平下降无关的事实。当然，Prior 及其同行的发现和其它在 1970、1980 年代进行的多项小型研究南辕北辙——后者均发现螺内酯对顺性别男性的睾酮水平无影响，但 Prior 及其同行忽视了这点。
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在 Prior 之后长达 25 年的时间里，未曾有任何研究评估过螺内酯对女性倾向跨性别者的睾酮水平的影响；这很令人讶异。直至 2010 年代中期，才有相关研究进行，但结果五花八门；其中，有两项发现螺内酯对睾酮水平无影响<sup>([Leinung, 2014][doi-39334b7b]; [Leinung et al., 2018][doi-836f57d9])</sup>；而另一项发现雌二醇合并螺内酯的疗法相比雌二醇单药的确有更低的睾酮水平，但即使如此，睾酮抑制仍不充分，抑制率远低于雌二醇合并 CPA 的疗法<sup>([Cheung et al., 2018][asnevents-34bc3aa4]; [Angus et al., 2019][doi-e22649b4])</sup>。
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### 和其它抗雄激素手段的比较 {#comparison-with-other-antiandrogenic-approaches}
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雌二醇等雌激素，以及 CPA、MPA 等孕激素，皆可抑制睾酮水平（依剂量而定），且剂量足够时几乎都能大幅抑制之<sup>([Aly, 2018][tfsci-520ccf87]; [维基百科][wiki-e2089aa4]; [多图表][archive-91d23213])</sup>。高剂量下的雌二醇足以完全抑制性腺的睾酮分泌，使睾酮水平降至顺性别妇女正常范围内<sup>([Aly, 2018][tfsci-520ccf87]; [维基百科][wiki-e2089aa4]; [多图表][archive-91d23213])</sup>。雌激素与孕激素这样的表现与螺内酯截然相反。\
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很多人并未意识到雌二醇抑制睾酮的能力，还有的会错误地认为抗雄制剂——多为螺内酯——才是在抑制女性倾向跨性别者的睾酮水平的过程当中贡献最大（或唯一有贡献）的成分，而非雌二醇。诚然，像 CPA 和 GnRH 激动剂等抗雄制剂确实在对睾酮的抑制当中出力良多；但是，如本文所证，此观点不一定适用于螺内酯。\
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还需指出，某些抗雄制剂也不适用此观点——例如用作雄激素受体拮抗剂的[比卡鲁胺][wiki-bb37b2c5]。
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## 关于螺内酯的雄激素受体拮抗作用 {#spironolactone-and-androgen-receptor-antagonism}
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尽管如本文所述，螺内酯并不能降低睾酮水平多少；但螺内酯可以作为雄激素受体的竞争性拮抗剂（也可抑制雄激素合成，但效力较弱），故可直接阻止体内的雄激素发挥生物效力。这应该是螺内酯作为抗雄制剂的主要作用机理，也构成了其绝大部分（或全部）的抗雄效力。与此对应，研究中螺内酯被报道对顺性别妇女的雄激素敏感性症状（如痤疮、多毛症等）具有疗效——尽管其中多项研究均指出螺内酯未影响睾酮水平<sup>([Aly, 2020][tfsci-62e6b12f])</sup>。另外，螺内酯还被报道对男孩的[非促性腺激素相关性性早熟][wiki-08e1cbb0]具有疗效，尽管也未降低患者的睾酮水平<sup>([Holland, 1991][nih-9864f587])</sup>。\
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还有，螺内酯尽管并无对睾酮水平的明显剂量相关影响，但其雄激素受体拮抗作用与顺性别男性的乳房疼痛、乳房发育相关，且强度取决于剂量<sup>([维基百科][wiki-340b8d86])</sup>。此类副作用应为雄激素受体被阻断、使体内残留的雌二醇在乳房中的雌激素效力不再受抑制所致<sup>([维基百科][tfsci-c2adc18a])</sup>。
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尽管螺内酯作为雄激素受体拮抗剂是明确有效的，但在为顺性别妇女和女性倾向跨性别者所用的通常剂量下，其拮抗作用相对较弱<sup>([维基百科][wiki-01cccb97])</sup>：
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> 在低至 50 mg/天的剂量下，螺内酯对女性多毛症便已具有疗效。并且，其疗效在 200 mg/天的剂量下要大于 100 mg/天，且差距几乎具备统计学意义（毛干直径分别减小 19% ± 8% 和 30% ± 3%；*P* = 0.07）。游离睾酮水平无变化，提示螺内酯的抗雄激素效力仅源自其对雄激素受体（AR）的直接阻断作用。\
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> 此外，据其它研究发现，100 mg/天的螺内酯对痤疮及多毛症症状的改善程度要弱于 500 mg/天的氟他胺，且该差距具备或接近具备统计学意义。\
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> 一项研究将不同剂量的螺内酯（50、100、150 和 200 mg/天）与安慰剂用于治疗女性痤疮的情况进行对比；观察到应答率随剂量上升，直至 200 mg/天。\
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> 以上发现表明，在低于 200 mg/天的剂量下，螺内酯不具备最大抗雄激素效力；这与女性通常所用的剂量：50 - 200 mg/天相吻合。
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也就是说，通常剂量下的螺内酯应更适合用于抑制处于女性范围的睾酮水平，而非高于此范围的水平（多见于女性倾向跨性别者）。与此对应，据动物试验发现，CPA、氟他胺与比卡鲁胺对雄激素受体的拮抗效力均远远高于螺内酯<sup>([Bonne & Ranaud, 1974][doi-6910590d]; [Hecker, Hasan, & Neumann, 1980][doi-09e65418]; [Sivelle, Underwood, & Jelly, 1982][doi-3b84c73c]; [Snyder, Winneker, & Batzold, 1989][doi-1b664cf2] \[[表格][wiki-tpl-33a5b73e]]; [Yamasaki et al., 2004][doi-9a436b70] \[[图表][imgur-a37408d2]])</sup>。
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在为女性倾向跨性别者所用的一系列抗雄制剂当中，螺内酯不仅对雄激素受体的拮抗效力较弱，且对睾酮水平的抑制能力有限；诸如 CPA、其它孕激素（如非口服孕酮、MPA）、GnRH 激动剂/拮抗剂、比卡鲁胺和高剂量雌二醇单药疗法等其它选项，皆比螺内酯更高效。相比螺内酯，以上方案更值得女性倾向跨性别者选用；或者，如采用雌二醇、螺内酯联合治疗时，睾酮抑制仍不充分，则可考虑换用以上方案。
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[wiki-9e5b9ba7]: https://en.wikipedia.org/wiki/Spironolactone
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[wiki-15f8bbe2]: https://en.wikipedia.org/wiki/Antiandrogen
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[wiki-5cafcc7a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Cyproterone_acetate
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[wiki-3fb787cd]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gonadotropin-releasing_hormone_agonist
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[wiki-f640d3b1]: https://en.wikipedia.org/wiki/Androgen_receptor_antagonist
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[wiki-12dee572]: https://en.wikipedia.org/wiki/Androgen_synthesis_inhibitor
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[google-ed53b93d]: https://docs.google.com/document/d/1fphyAZ5-zWNseiLv9r2W3VVubygp102cQ8--TtcWgr0/view
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[wiki-f3827a0a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Retrospective_study
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[wiki-fb8cba11]: https://en.wikipedia.org/wiki/Retrospective_chart_review
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[wiki-4fa56ae0]: https://en.wikipedia.org/wiki/Jerilynn_Prior
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[pdf-39722444]: https://files.transfemscience.org/pdfs/Prior%20et%20al.%20\(1986\)%20-%20Spironolactone%20in%20the%20Presurgical%20Therapy%20of%20Male%20to%20Female%20Transsexuals_%20Philosophy%20and%20Experience%20of%20the%20Vancouver%20Gender%20Dysphoria%20Clinic.pdf#page=2
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[doi-dc488914]: https://doi.org/10.1007/BF01579291
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[doi-39334b7b]: https://web.archive.org/web/20180304204640/http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/endo-meetings.2014.RE.2.OR42-1
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[asnevents-34bc3aa4]: http://esa-srb-2017.p.asnevents.com.au/days/2017-08-28/abstract/45224
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[doi-836f57d9]: https://doi.org/10.1089/trgh.2017.0035
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[doi-fa729730]: https://doi.org/10.4158/EP-2017-0116
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[doi-e22649b4]: https://doi.org/10.1530/EC-19-0272
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[doi-4550866f]: https://doi.org/10.1210/jc.2018-02253
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[wiki-1906686a]: https://en.wikipedia.org/wiki/Canrenone
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[wiki-0704460e]: https://en.wikipedia.org/wiki/Potassium_canrenoate
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[doi-e6a83ef4]: https://doi.org/10.1210/jcem-45-2-255
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[wikimedia-1026b763]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Testosterone_levels_as_a_function_of_estradiol_levels_during_oral_estradiol_therapy_in_transgender_women.png
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[wikimedia-a60ee68c]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Testosterone_levels_with_estradiol_alone,_estradiol_plus_spironolactone,_and_estradiol_plus_cyproterone_acetate_in_transfeminine_people.png
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[wiki-fc9e5c1e]: https://en.wikipedia.org/wiki/Control_group
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[wiki-ab56f907]: https://en.wikipedia.org/wiki/Randomized_controlled_trial
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[wiki-7e81f5d4]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medroxyprogesterone_acetate
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[wiki-2f0d3aa7]: https://en.wikipedia.org/wiki/Confounding_variable
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[wiki-c13a5df4]: https://en.wikipedia.org/wiki/Antigonadotropin
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[tfsci-520ccf87]: https://transfemscience.org/articles/transfem-intro/#gonadal-suppression
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[tfsci-d4fcdfff]: https://transfemscience.org/articles/cpa-dosage/
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[wiki-443813db]: https://en.wikipedia.org/wiki/Medroxyprogesterone_acetate#Antigonadotropic_and_anticorticotropic_effects
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[tfsci-2a6056d7]: https://transfemscience.org/articles/sublingual-e2-mpa-jain-2019/
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[wiki-e2089aa4]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_estradiol#Antigonadotropic_effects
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[archive-91d23213]: https://web.archive.org/web/20201112030301/https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Antigonadotropic_effects_of_estradiol
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[wiki-bb37b2c5]: https://en.wikipedia.org/wiki/Bicalutamide
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[tfsci-62e6b12f]: https://transfemscience.org/articles/spiro-hormone-levels-women/
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[wiki-08e1cbb0]: https://en.wikipedia.org/wiki/Gonadotropin-independent_precocious_puberty
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[nih-9864f587]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1903104
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[wiki-340b8d86]: https://en.wikipedia.org/wiki/Spironolactone#Breast_changes
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[tfsci-c2adc18a]: https://transfemscience.org/
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[wiki-01cccb97]: https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacodynamics_of_spironolactone#Antiandrogenic_activity
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[doi-6910590d]: https://doi.org/10.1016/0303-7207\(74\)90012-4
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[doi-09e65418]: https://doi.org/10.1530/acta.0.0950540
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[doi-3b84c73c]: https://doi.org/10.1016/0006-2952\(82\)90449-x
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[doi-1b664cf2]: https://doi.org/10.1016/0022-4731\(89\)90419-6
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[wiki-tpl-33a5b73e]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Relative_potencies_of_selected_antiandrogens
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[doi-9a436b70]: https://doi.org/10.1016/j.tox.2003.09.012
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[imgur-a37408d2]: https://imgur.com/a/rM7AbzM |