transfeminine-science/content/articles/genital-e2-application.md

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title: 关于女性倾向跨性别者以阴囊及新阴唇给予透皮雌二醇可极大增强吸收率的简论
linkTitle: 阴囊及新阴唇对透皮雌二醇的极高吸收率
description: 外生殖器皮肤（如阴囊、阴茎和阴唇皮肤）对雌二醇的吸收能力似乎要强于其它皮肤区域，而且此处用药并未额外增加癌症风险，相对安全。
author: Aly
published: 2019-03-29
updated: 2022-04-27
translated: 2022-11-14
translators:
  - 昭心
  - Bersella AI
tags:
  - 雌激素
  - 用药途径与剂量
trackHash: 43539e195ce7f91fa48a5c855392656dc179226d
keywords: [雌二醇凝胶, 雌二醇贴片, 阴囊, 生殖器]
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## 译者按 {#notice}

1. **<u>⚠ 免责声明：本文不构成任何医疗、处方建议。如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。</u>**
1. 因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。

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## 摘要 {#abstract}

> 外生殖器皮肤（如阴囊、阴茎和阴唇皮肤）的吸收能力似乎要强于其它皮肤区域。人们通常会将雌二醇、睾酮等透皮激素制剂应用于手臂、臀部和腹部等区域；不过对于外生殖器给药却鲜有研究。\
> 通常 100 μg/天剂量的雌二醇透皮贴片可引起平均约 100 pg/ml 的雌二醇水平。在阿根廷，有一项关于前列腺癌患者通过阴囊使用雌二醇贴片的临床研究发现，阴囊给药所提供的雌二醇水平比前臂给药高得多；在此 100 μg/天剂量的雌二醇透皮贴片能引起平均 500 pg/ml 的雌二醇水平。这与以下认知一致：阴囊给药的效率是常规皮肤部位的 5 倍。\
> 至于雌二醇透皮凝胶用于外生殖器的用法，至今尚未有文献评估；但有关睾酮凝胶与乳剂用于阴囊的研究已发现，相比于常规皮肤部位，阴囊给药引起的睾酮水平要高出 5-8 倍。由于雌二醇与睾酮的化学性质相似，且通过阴囊给予的雌二醇贴片同样可达到高雌二醇水平，故这项发现应该可推导至雌二醇凝胶。\
> 对于女性化激素治疗，外生殖器对雌二醇的高吸收率也许大有可为。如果女性倾向跨性别者通过透皮给药并不能达到理想的雌二醇水平，需要更高水平（例如在高剂量雌激素单药疗法当中）来抑制睾酮；那么可改为外生殖器给药。

## 前言 {#introduction}

雌二醇可通过多种[形式][wiki1]与[途径][wiki2]给药<sup>([维基百科][wiki3])</sup>。其中一种途径是[透皮给药][wiki4]，其形式包括[雌二醇贴片][wiki3-tp]、[凝胶][wiki3-tg]、[乳剂][wiki3-otf]与[喷雾剂][wiki3-otf]；不过，贴片与凝胶是迄今使用最多的。传统上，透皮雌二醇会被应用于手臂、腹部等皮肤部位。\
每块 100 μg/天的雌二醇贴片通常可引起 50-100 pg/mL 左右的雌二醇水平；而每 3 mg/天的雌二醇凝胶引起的水平通常约为 100 pg/mL<sup>([Aly, 2020][aw20-eed]; [维基百科][wiki3])</sup>。不过，雌二醇水平[在个体间差别][wiki4]显著<sup>([维基百科][wiki3-vip])</sup>；在透皮雌二醇的形式与剂量相同的情况下，某些人会有偏高或者偏低的雌二醇水平。对一部分人而言，其雌二醇水平可能低得不足以产生理想的疗效，对睾酮的抑制作用也不充分；如使用高剂量透皮雌二醇单药疗法，其也很难获得抑制睾酮所需的高雌二醇水平。

1960 年代，一篇有关[氢化可的松][wiki6]用于人皮肤不同部位的透皮[吸收率][wiki7]的临床研究论文公开发表<sup>([Feldmann & Maibach, 1967][fm67]; [相关材料][fm67-suppl])</sup>。（需要指出，氢化可的松——也称[皮质醇][wiki6a]——作为一种[甾体激素][wiki8]，在结构上与[雌二醇][wiki9]、[睾酮][wiki10]等[性激素][wiki11]很相似。）此研究将氢化可的松[用放射性同位素标记][wiki12]，并将其溶液涂抹于男性的不同皮肤部位，然后对用药后排出的尿液中的放射性物质（氢化可的松及其代谢物）之含量进行测定<sup>(Feldmann & Maibach, 1967)</sup>。\
研究者发现，尿液的放射性在不同用药部位之间有很大分别；其中，[阴囊][wiki13]给药后所检出的放射性远远高于前臂及其它部位。不同部位用药后的尿液放射性系数分别为（以前臂为基准，由高到低）<sup>(Feldmann & Maibach, 1967)</sup>：

- 阴囊（42.0）
- 下颌角（13.0）
- 前额（6.0）
- 腋下（3.6）
- 头皮（3.5）
- 背部（1.7）
- **前臂（1.0）**
- 手掌（0.8）
- 脚踝（0.4）
- 足底（0.1）

这是第一项表明了外生殖器（如阴囊）皮肤的透皮吸收率可显著高于其它皮肤部位的研究。

从阴囊对氢化可的松及其它药物吸收更佳的发现，也衍生出了一个问题：雌二醇与睾酮用于外生殖器是否也具有更大的[生物利用度][wiki14]。其中睾酮已在 1980 年代被确认有此特性，此后睾酮的阴囊贴片（品牌 Testoderm）得以研发并于 1993 年在美国批准上市<sup>([Place et al., 1990][p90]; [Mazer et al., 1992][m92]; [Atkinson, Chang, & Snyder, 1998][acs98])</sup>。\
与此相反的是，透皮雌二醇似乎从未被研究用于阴囊；这也许是因为雌激素极少用于男性。不过，最近笔者偶然发现了这篇很晦涩的、关于患[前列腺癌][wiki15]的男性在[高剂量雌激素疗法][wiki16]当中通过阴囊使用[雌二醇透皮贴片][wiki17]的研究论文：

- Premoli, F., Re, I., Asenjo, G., Maximino, G., & Micheletti, L. (2005).
  Tratamiento del Cáncer de Próstata Avanzado con Estrógenos Transdérmicos Escrotales (ETE).
  \[阴囊给药的透皮雌激素贴片（TSEP）在晚期前列腺癌治疗当中的应用]
  _Revista Argentina de Urología, 70_(4), 231–241.
  \[[Google 学术][P05]] \[[网址][P05-ARCHIVE]] \[[PDF 文档][P05-PDF]] \[[英译文][P05-ENG]]

这应该是第一项、也是迄今唯一一项调研阴囊给药的透皮雌二醇的研究。其论文并非以英语撰写，因此早前的文献检索并未发现之。\
在讨论该研究的结果之前，下文将会介绍关于阴囊给药的[透皮雌二醇][wiki18]的一些背景和原理。
如读者对研究结果更感兴趣，可跳转到“[研究结果]({{< ref "#study-findings" >}})”一章。

## 背景 {#further-background}

高剂量的[雌激素][wiki19]有很强的[抗雄激素][wiki20]效力，因此常作为一种[雄激素匮乏疗法][wiki21]，用于男性前列腺癌的治疗。具体而言，雌激素可通过其[抗促性腺激素][wiki22]作用来抑制性腺[睾酮][wiki23]的产生；同时，还可增加[性激素结合球蛋白][wiki24] (SHBG) 的产生和血清水平，以降低游离（即具备生物活性）的[雄激素][wiki25]之比例。大剂量雌激素疗法的抗雄效力，与[性腺切除术][wiki26]和[促性腺激素释放激素][wiki27] (GnRH) [激动剂][wiki28]、[拮抗剂][wiki29]相当，不过其具有独特的优缺点。\
雌激素疗法的优点包括减少[潮热][wiki30]、保持[骨密度][wiki31]、保留部分[性欲][wiki32]、改善[生活质量][wiki33]、以及低得多的成本。其缺点包括[女性化][wiki34]、[男性乳房发育症][wiki35]（对顺性别男性来说乳房发育当然是不受欢迎的）、以及[心血管毒性][wiki36]。\
相比于[口服][wiki37]或非生物同质性雌激素（如[己烯雌酚][wiki38]、[炔雌醇][wiki39]和[结合雌激素][wiki40]），使用[非肠胃途径][wiki41]、具[生物同质性][wiki42]的雌二醇是更好的选择——例如[注射用雌二醇酯][wiki43]和透皮雌二醇。这是因为后者的心血管毒性倾向要低得多<sup>([Aly，2020][aw20-ecbc])</sup>。

注射雌二醇酯可以有效对抗前列腺癌，但传统上用于治疗的长效雌二醇酯（如[聚磷酸雌二醇][wiki44]与[十一酸雌二醇][wiki45]）皆已停产。至于[戊酸雌二醇][wiki46]、[环戊丙酸雌二醇][wiki47]等短效雌二醇酯，尽管可作为替代，但其注射频率更频繁（例如每周注射一次），而且在全球多个地区的供应有限。此外，注射过程并不方便，且可能引起部分患者的痛苦和焦虑。\
透皮雌二醇贴片也较有效，但通常需要 3-4 个 100 μg/天的贴片才能完全抑制睾酮水平<sup>([Ockrim, Lalani, & Abel, 2006][ola06]; [Langley et al., 2008][l08]; [Langley et al., 2021][l21])</sup>。同时使用多个贴片不仅可能带来不适，而且开销会很大。\
[透皮雌二醇凝胶][wiki48]也曾被用于治疗前列腺癌，但其所需剂量很高（≥6 mg/天）；并且即使如此，也只能有限地提高雌二醇水平，对睾酮的抑制也不完全<sup>([Aly, 2019][aw19-hdte])</sup>。

[透皮][wiki4]药剂可经皮肤渗透吸收。不同皮肤部位的[吸收][wiki7]能力有异。早在数十年前，人们便已认识到，阴囊皮肤对药剂的吸收能力远高于其它绝大多数部位<sup>([Feldmann & Maibach, 1967][fm67] [[相关材料][FM67-SUPPL]]; [维基百科][wiki3-ta])</sup>。这里需要指出，最早用于医疗用途的[透皮睾酮贴片][wiki49]，是阴囊贴片；这是因为男性所需的睾酮不少。此后，非阴囊给药的睾酮贴片才得以推出，而且为提供基本等量的睾酮，其尺寸必须变得更大<sup>([Behre & Nieschlag, 2012][bn12]; [Khera, 2013][k13])</sup>。\
综上，考虑到雌二醇在结构上近似于睾酮，可以认为透皮雌二醇制剂用于阴囊时也有远高于常规部位的吸收率。

说回上文“[前言]({{< ref "#introduction" >}})”一章提及的 Premoli 等人 (2005) 的研究：其对在前列腺癌治疗中通过阴囊使用单个透皮雌二醇贴片的状况进行了评估。研究者均来自阿根廷；在这个贫困率很高的国家，大部分人口无力承担高昂的药费。因此，除了雌激素疗法相对于常规抗雄激素疗法的优势以外，经济方面的因素也成为他们研究的动机之一。\
他们的基本目标是：为了能够完全抑制睾酮水平、并治疗前列腺癌，通过非肠胃给药、毒性更小的途径来达到较高的雌二醇水平，同时维持较小的开销、和较好的便利性。除了治疗前列腺癌之外，这与许多女性倾向跨性别者的治疗目标非常相似。因此，这种疗法或许对女性化激素治疗也很有价值。

许多女性倾向跨性别者会为了达到更高的雌二醇水平并抑制睾酮，而选择将[口服雌二醇][wiki50]片剂用于[舌下含服][wiki51]。不过，舌下含服存在一些缺点，例如作用时间短、雌二醇水平波动大；同时还有一部分雌二醇会在肝脏内过度暴露，从而可能引起更高的健康风险（如血栓与心血管问题）<sup>([Sam，2021][ss21-set]；[维基百科][wiki3-sa])</sup>。\
因此，如果有一种替代选项能够引起更稳定、持久的雌二醇水平，其应该会很受欢迎。

## 研究结果 {#study-findings}

Premoli 等人 (2005) 首先对两名患前列腺癌的男性进行了交叉型概念验证预实验，以评估阴囊对透皮雌二醇的吸收是否优于非阴囊部位。其中一名患者先以前臂使用 50 μg/天的雌二醇贴片，然后再以阴囊给药；另一名患者同样先以前臂、再以阴囊给药，不过使用的是 100 μg/天的雌二醇贴片。\
研究者发现，阴囊给药后的最大雌二醇水平远高于前臂：

<section class="box">

**表 1**： 在上述预实验中，前臂、阴囊给予雌二醇贴片之后的雌二醇水平：

```csv
患者,雌二醇贴片剂量,给药部位,最大雌二醇水平,差异
患者甲,50 μg/天,前臂,55 pg/mL,–
,,阴囊,200 pg/mL,3.6 倍
患者乙,100 μg/天,前臂,180 pg/mL,–
,,阴囊,500 pg/mL,2.8 倍
```

</section>

下图将这项微型初期预实验的全过程结果可视化（受试者 2 人，交叉对照）：

<section class="box">

![figure](https://transfemscience.org/assets/images/s7qio1uxkaw21.png)

**图 1**：
在交叉对照中，两名男性前列腺癌患者以阴囊给予透皮雌二醇贴片所引起的雌二醇水平<sup>(Premoli et al., 2005)</sup>。\
在本项初期预实验之后，研究者对 35 名男性前列腺癌患者以阴囊持续给予 100 μg/天的雌二醇透皮贴片，其观测到的平均雌二醇水平约为 500 pg/mL <sup>(Premoli et al., 2005)</sup>。

</section>

这项微型预实验结束之后，Premoli 等人展开了完整的研究，其中包括 35 名前列腺癌患者；每位患者每天经阴囊给予一个 100 μg/天的雌二醇透皮贴片。与预实验结果相似，所有受试者的平均雌二醇水平达 500 pg/ml 左右，范围则在 125 - 1,200 pg/mL 左右。范围幅度之大，恰与透皮途径的雌二醇在个体间可产生雌二醇水平的[巨大差异][wiki5]的认识相吻合<sup>([维基百科][wiki3-ta])</sup>。\
如通过常规皮肤部位给药，则单个 100 μg/天 的雌二醇贴片仅可产生平均约 100 pg/mL 的雌二醇水平<sup>([维基百科][wiki3-tp]；[图表][graph1])</sup>。\
此外，一项研究显示，在使用 2-6 剂雌二醇贴片的情况下，平均雌二醇水平也只能达到 200 - 400 pg/mL<sup>([图表][graph2]；[Ockrim, Lalani, & Abel, 2006][ola06])</sup>。\
综上，如将雌二醇透皮贴片用于阴囊，则其[生物利用度][wiki14]应该有非阴囊部位的至少约 5 倍之大。此幅度与将口服雌二醇片剂用于舌下含服对生物利用度之提升的幅度（约 2-5 倍）相近<sup>([维基百科][wiki3-sa])</sup>。

研究中观察到的雌二醇平均水平（即 500 pg/mL）已知足以强烈抑制性腺睾酮的产生、进而抑制血清睾酮水平；已知不小于 200 pg/mL 的雌二醇水平可将睾酮水平平均抑制 ≥90% <sup>([Aly, 2018][aw18-intro-gs]; [维基百科][wiki52-ae])</sup>。不过遗憾的是，Premoli 及其同行无法获得大多数受试者的睾酮抑制数据；因为几乎所有患者早已在研究开始前接受了常规的雄激素匮乏治疗（如性腺切除术和 GnRH 调节剂），其初始睾酮水平已很低（平均 28 ng/dL，范围 10-90 ng/dL）。\
无论如何，据研究者所述，仍有两名患者未事先接受常规的雄激素匮乏治疗，其初始睾酮水平仍在男性范围内；在其接受间歇性治疗期间，以阴囊给予雌二醇贴片时的睾酮水平为 10 - 30 ng/dL，停药时为 200 - 600 ng/dL。这与其它临床研究预期的高雌二醇水平对睾酮水平的强烈抑制是一致的。

## 对女性倾向跨性别者的意义 {#implications-for-transfeminine-people}

Premoli 等人 (2005) 的发现很重要，因为他们提供的宝贵信息为在女性化激素治疗中提升雌二醇效力的一种新方法作了有力支持。如女性倾向跨性别者尚未接受[阴道成形术][wiki53]，可考虑将雌二醇透皮贴片用于阴囊；对于术后人群，则可用于[新阴唇][wiki54]。如果通过常规皮肤部位仅可达到很低的雌二醇水平，那么这种方式应有助于提升雌二醇水平，从而降低贴片用量和成本；或者，用于高剂量雌二醇单药治疗等，以更高的雌二醇水平，起到抑制睾酮的作用。\
而且，如将雌二醇水平的稳定性（或许还有使用的便利性）纳入考虑，则这种方式应比[舌下含服][wiki51]和[直肠给药][wiki55]等其它方案更具优势。

除贴片之外，凝胶等其它雌二醇透皮制剂用于阴囊时也可大幅提升雌二醇水平。还需要指出，雌二醇凝胶应该无需大面积涂抹；因为根据一项研究的发现，雌二醇凝胶的涂抹面积越小，雌二醇水平就越高<sup>([Järvinen et al., 1997][j97]; [图表][graph3])</sup>。不过，雌二醇凝胶用于阴囊或新阴唇是否更高效尚有待测试和证实；无论如何，如果属实，其将具有相较于贴片的一项显著优势——其仅需每日涂抹一次，而无需时刻往身上贴贴片。\
需要指出，有的 100 μg/天雌二醇贴片尺寸很大<sup>([表格][table1])</sup>。阴囊睾酮贴片曾因尺寸过大、刺激性过强而被停用，因此雌二醇贴片的情况便显而易见了。不过，低剂量雌二醇贴片（如 50 或 75 μg/天）的尺寸更小<sup>([表格][table1])</sup>，其用于阴囊时，不仅仍有可能引起高雌二醇水平，而且在实用性与耐受性上应优于高剂量贴片。

此外，还有个想法很有意思，即[透皮孕酮][wiki56]也有潜在的医疗用途。使用孕酮透皮乳膏之后，可以观察到非常低但仍然显著的血清孕酮水平（~ 0.75 ng/mL）<sup>([维基百科][wiki3-ta])</sup>。目前尚无任何透皮孕酮制剂被批准用于医学用途，因为其引起的孕酮水平很低，其临床效果也不明确。\
与雌二醇和睾酮类似，如将透皮孕酮用于阴囊，其可能也会更高效。不过，即使如此，其引起的血清孕酮水平仍将会过低；因此，虽然尚不清楚这是否会让透皮孕酮具备实质疗效，但这也许不大可能。\
还有一个问题是：外生殖器皮肤富含 [5α-还原酶][wiki57]——即孕酮的主要[代谢酶][wiki58]。\
无论如何，透皮孕酮用于阴囊的途径仍然非常值得探索。

总而言之，Premoli 等人 (2005) 的研究表明，透皮雌二醇用于阴囊时引起的雌二醇水平，远高于其它皮肤部位。睾酮在这方面已被证实，但对于雌二醇并无任何公开发表的数据佐证——直至此研究发表。

## 关于经外生殖器给予雌二醇的附加讨论 {#additional-topics-on-genital-application-of-estradiol}

### 贴片的大小和选择 {#patch-sizes-and-selection}

透皮雌二醇贴片的品牌众多（例如 Climara、Vivelle、Vivelle-Dot 等），其尺寸、剂量（14 - 100 μg/天）和作用时间（每周一用或两用）也各有不同<sup>([表格][table1])</sup>。\
其中，尺寸范围从小于十美分硬币（1.65 cm<sup>2</sup>）到几乎接近于通常的咖啡杯底座（44 cm<sup>2</sup>）不等。差距竟有 25 倍之多！尺寸依剂量也有不同：50 μg/天的贴片有 3.3 - 22 cm<sup>2</sup>不等的尺寸，而 100 μg/天的贴剂尺寸为 6.6 - 44 cm<sup>2</sup> 不等。在阴囊上使用非常大的透皮雌二醇贴片显然很困难，而且不舒适。\
前文所载表格链接，可帮助确定适合个人情况的最佳品牌和剂量。当然，贴片本身也可切分。

### 贴片的切分和粘贴 {#cutting-and-adhesing-patches}

一部分（但并非所有）的雌二醇透皮贴片可以切成更小的尺寸。有的雌二醇贴片非常大，因此如用于外生殖器，切分贴片可能会很有用。详情见以下文献摘录<sup>([Matthews et al., 2017][m17]; [Klein et al., 2018][k18]; [Norjavaara, Ankarberg-Lindgren, & Kriström, 2016][nak16]; [Rosenfield, Kiess, & Keizer-Schramad, 2006][rkk06])</sup>：

> 矩阵状的贴片可自粘，每 24 小时释放约 25 µg 的 17β-雌二醇。由于雌二醇均匀分布于整个贴片，故可切分贴片以提供所需的剂量。在实际使用时，贴片大多被切成两份或四份——其它更复杂的切割方式可能不够精确，且不切实际。未使用的部分贴片可放回原包装，并置于冰箱内至多一周。贴剂（或贴剂切片）应放置于清洁干燥的臀部皮肤，如有必要，应使用 Opsite®（透明粘合膜）以确保良好的附着力。[…]\
> 贴片切分后可能更难使用，因为它们可能会脱落，从而需要胶带支撑。

> 目前，市售雌二醇贴片当中最低剂量规格为 14 μg/天，而使用最多的低剂量贴片规格为 25 μg/天。有一种方法可减少贴片剂量，就是将其切为小片。矩阵状的贴片易于切分，但具有储层技术的贴片不应切分。切分贴片的缺点是：切片尺寸较小，可能很难使用，而且亦不为产品说明书所推荐。\
> 不过，迄今已有切分贴片的临床案例，尤其是在斯堪的纳维亚——有一个小组在夜间使用贴剂切片（25 微克贴剂四等分后，约等于 6.2 微克甚至更少）来模拟正常的清晨血浆雌二醇峰值；然后撕去贴片，几小时内即回落到基线。

> 可使用凝胶和贴片进行透皮给药；滴定雌二醇血浆水平显示，贴片切分后给药更为可靠，并且如要模仿自发性青春期早期的生理节律，只需在早晨将贴剂取下即可停止给药。 […]\
> 我们目前的建议是，尽可能使用矩阵状的雌二醇贴片。这种贴剂不仅稳定，而且雌二醇分布均匀，可按个人需求切分。然而，即使剂量相同，不同品牌的矩阵状贴剂的尺寸也各有别。贴片面积越大，按目标剂量切分越容易。
>
> 相比之下，储层式的贴剂则具有单独的药物层，这一层是包含药物溶液或悬浮液的隔室，由粘合层隔开。切开后，隔室将被破坏并导致药液泄漏。

> 目前尚不清楚如何将雌二醇剂量控制在低于 14 μg/天。欧洲生产的矩阵状贴片可轻松切为四片以便夜间提供雌激素；但美国的制造商建议不要这样做——以我们有限的经验来看，其会导致血浆雌二醇水平不稳定，这表明这些贴片内的雌二醇并未均匀浸透。

目前几乎所有市售雌二醇贴片，皆为矩阵状。唯一的例外是 Estraderm——一种储层状贴片；其已停止在美国上市，但在英国尚可一用。

Tegaderm 是一种透明薄膜敷料，可帮助固定贴片<sup>([Reddit 帖子][reddit1])</sup>。

### 阴茎给药的情况 {#penile-skin-application}

阴茎皮肤的吸收特性似乎与阴囊皮肤相似，也可提高透皮给药的吸收率。因此，它可以作为阴囊给予透皮雌二醇的补充或替代方式。有关阴茎给药的详情，见以下文献摘录<sup>([Hairston, Becher, & McVary, 2006][hbm06])</sup>：

> […] 必须考虑到局部阴茎治疗所特有的解剖学和生理学问题。在阴茎皮肤和海绵体之间，有几个解剖/筋膜层；其中，白膜有厚厚的胶原层，故被认为难以穿透。因此，局部治疗试验主要以龟头给药，因为其与海绵体有直接的静脉连通。\
> 阴茎皮肤本身具有角质层，故相对不透水。角质层的角质细胞与非常紧密的细胞间矩阵状脂质双层结合，这使得药物渗透很有难度。为克服这一障碍，研究者使用渗透促进剂渗透该层并到达皮下。可喜的是，在所有试验过的解剖部位当中，阴茎和阴囊最为独特：其角质层的可渗透性最强。有的测试药物用于这些局部区域时的吸收率几乎可达 100%（依其分子结构而定）；龟头的角质层则更易于药物“突破”。而其它皮肤部位（例如背部和手掌）尤其不透水。\
> 另一个可能扰乱药物输送效果的因素是：真皮深层丰富的毛细血管，可能会将药物“偷到”体循环中。

因此，如需要通过更大的皮肤面积使用雌二醇凝胶或贴片，则阴茎皮肤可能是一个很好的选择。需要指出，大多数已接受阴道成形术（阴茎翻转法）的女性倾向跨性别者的阴道给药情况应也与此有关，因为其新阴道的内壁是阴茎皮瓣再造的。然而，尚未有研究表明经新阴道给药的有效性。

### 雌二醇凝胶和乳膏用于外生殖器的情况 {#genital-application-of-estradiol-gel-and-cream}

迄今已有两项关于男性经阴囊使用睾酮凝胶和乳膏的临床研究发表：

- Iyer, R., Mok, S. F., Savkovic, S., Turner, L., Fraser, G., Desai, R., Jayadev, V., Conway, A. J., & Handelsman, D. J. (2017). Pharmacokinetics of testosterone cream applied to scrotal skin. [睾酮乳剂用于阴囊皮肤时的药代动力学] _Andrology, 5_(4), 725–731. [DOI:[10.1111/andr.12357][i17]]
- Kuhnert, B., Byrne, M., Simoni, M., Kopcke, W., Gerss, J., Lemmnitz, G., & Nieschlag, E. (2005). Testosterone substitution with a new transdermal, hydroalcoholic gel applied to scrotal or non-scrotal skin: a multicentre trial. [多中心试验：一种新的透皮水醇凝胶作为睾酮替代品用于阴囊、非阴囊皮肤] _European Journal of Endocrinology, 153_(2), 317–326. [DOI:[10.1530/eje.1.01964][k05]]

第一篇论文的相关摘录如下（其中也简要描述了第二篇论文的发现）：

> 阴囊皮肤薄、且甾体渗透性高，但关于睾酮用于阴囊皮肤途径的药代动力学尚未得到细致研究。本研究旨在阐明睾酮（乳膏）用于阴囊皮肤时的药代动力学。本研究是一项单中心、三阶段、交叉对照的药代动力学研究；具体为对性腺完好（eugonadal）的健康志愿者先施用癸酸诺龙抑制内源性睾酮，再以随机顺序提供三种不同剂量（12.5、25、50 mg）的睾酮乳膏，每次用药至少间隔 2 天。
>
> 睾酮用于阴囊皮肤时，其生物利用度显著高于腹部皮肤。本研究使用同种睾酮乳膏，并以液相色谱-质谱联用法（LC-MS）对甾体激素进行测定；发现经阴囊给药时只需最低剂量（12.5 mg）即可提供高达 4.6 ng/mL（16.0 nmol/L）的血药峰值浓度，而经腹部皮肤给药时需要 100mg 的睾酮乳膏方可使血药峰值浓度达到 4.7 ng/mL（16.3 nmol/L）。这表明睾酮用于阴囊时的生物利用度，比用于腹部皮肤高出约 8 倍。
>
> 一项早前的研究显示，用于阴囊时，睾酮凝胶的药代动力学与睾酮贴片相似；也与用于非阴囊部位、5 倍剂量的睾酮凝胶相似——这与透皮睾酮在阴囊的生物利用度高 5 倍相一致<sup>(Kuhnert et al., 2005)</sup>。\
> 其它一些评估了非阴囊给药的透皮睾酮的药代动力学的研究，则观测到峰值浓度时间 (T<sub>max</sub>）为 6-16 小时不等<sup>(Marbury et al., 2003; Miller et al., 2011; Olsson et al., 2014)</sup>，但峰值浓度（C<sub>max</sub>）与经阴囊给药时相似<sup>(Rolf et al., 2002; Bouloux, 2005; Olsson et al., 2014)</sup>。
>
> 我们总结认为，相比于非阴囊部位，将睾酮乳膏用于阴囊可提高其生物利用度，提高血清睾酮浓度峰值（依剂量而定），而且剂量的大幅减少也提高了其耐受性。

从上述发现可知，睾酮凝胶或乳膏用于阴囊时的睾酮浓度峰值，相当于非阴囊部位的约 5 - 8 倍。此幅度与睾酮贴片用于阴囊后的水平比非阴囊部位高 5 倍的认识相吻合。

雌二醇在化学结构和性质（例如亲脂性，可能也包括吸收特性）等方面与睾酮非常相似。因此，尽管目前尚无关于经阴囊/新阴唇使用雌二醇凝胶或乳膏、或者清楚表明其引起的雌二醇水平要高于常规透皮部位的研究；但是，我们可以从睾酮的现象来推断，雌二醇也会有类似性质——在当阴囊给药的透皮雌二醇贴片，被确认可引起远高于非阴囊部位的雌二醇水平之后，我们愈发确信这点。

因此，与雌二醇贴片类似，经阴囊/新阴唇使用雌二醇凝胶很可能成为一种可提供高雌二醇水平的强力选项。使用雌二醇透皮制剂时，与常规皮肤部位相比，如改为经阴囊/新阴唇给药，则应有更高的效力和明显更低的成本。\
此外，凝胶和乳膏每日只需给药一次，干燥得也非常迅速；如果换作贴片，其必须一直贴在身上，此时贴在阴囊/新阴唇就不及贴在常规部位来得舒适和便利了。而且，贴片需要先对阴囊/新阴唇进行脱毛方可使用，还会留下难以去除的粘合剂残留物、并引起局部皮肤反应；而凝胶和软膏则不会有这种问题。
综上，雌二醇凝胶或软膏应是更适合用于阴囊/新阴唇的透皮制剂。

阴囊/新阴唇给药时可能需要注意：透皮雌二醇凝胶由水醇凝胶制成（内含酒精），因而涂抹于外生殖器时，可能会刺激皮肤、引起刺痛或灼伤。为此，可以改用仅含少量或不含酒精的透皮药物——例如乳膏（如复合非处方产品）和乳液（如 Estrasorb），而非水醇凝胶。此外，透皮雌二醇喷雾剂（品牌 Evamist）亦可作为替代方案。

总之，经阴囊给药的透皮睾酮凝胶或乳膏，相比于常规部位不仅吸收更好，而且睾酮水平高出约 5 - 8 倍。考虑到雌二醇的结构与睾酮相似，且阴囊给药的雌二醇贴片已被证明比常规部位明显吸收得更好，可以认为，透皮雌二醇凝胶和乳膏也有类似的效果。

### 雌二醇用于外生殖器的安全性 {#safety-of-genital-application-of-estradiol}

已有人表达了对雌二醇用于外生殖器之安全性的关注。例如，有人询问，雌二醇用于阴囊时是否会因其引起的局部雌二醇水平较高，而提高[睾丸癌][wiki59]或[前列腺癌][wiki15]的风险。\
现有的对正接受标准激素治疗的女性倾向跨性别者进行的大型观察性研究，并未发现睾丸癌<sup>([Bensley et al., 2021][b21]; [de Nie et al., 2021][n21])</sup>或前列腺癌<sup>([de Nie et al., 2020][n20])</sup>的风险升高。事实上，这些女性倾向跨性别者的前列腺癌风险反而大幅降低了<sup>(de Nie et al., 2020)</sup>。\
此外，对于顺性别男性，雄激素匮乏可降低前列腺癌的风险或发展；而高剂量雌激素疗法在很长时间内都用于治疗前列腺癌，且卓有成效<sup>([Ockrim, Lalani, & Abel, 2006][ola06]; [Norman et al., 2008][n08]; [Langley et al., 2021][l21])</sup>。\
因此，对于睾丸或前列腺内的局部超高雌二醇浓度是否会提高患癌风险这个问题，尽管我们尚无相关数据可供回答，但现有的间接临床证据并不予以支持，故大可放心。

## 参考文献 {#references}

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## 译文修订历史 {#revise-history}

```csv
时间,备注
2021 年 10 月 23 日,首次翻译。
2022 年 11 月 14 日,第一次修订，梳理全文叙述，增补“用药安全性”一节，整理外链。
2023 年 3 月 30 日,更新“参考文献”和部分链接。
```

<!-- 图表外链 -->

[graph1]: https://en.wikipedia.org/wiki/Template:Hormone_levels_with_transdermal_estradiol_patches
[graph2]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_and_testosterone_levels_with_high-dose_estradiol_patches_in_men.png
[graph3]: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Estradiol_levels_with_1_mg_per_day_transdermal_estradiol_gel_applied_to_different_amounts_of_area_in_postmenopausal_women.png

<!-- Reddit 外链 -->

[reddit1]: https://reddit.com/r/TransDIY/comments/b7a0m6

<!-- 表格外链 -->

[table1]: https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Template:Transdermal_estradiol_patches_marketed_in_the_United_States&oldid=962671786

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